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Rev Clin Esp. 2015;215(5):276---284

Revista Clnica
Espaola
www.elsevier.es/rce

ACTUALIZACIN CLNICA

Anemia perniciosa. Del pasado al presente

E. Rodrguez de Santiago , C. Ferre Aracil, A. Garca Garca de Paredes
y V.F. Moreira Vicente

Servicio de Gastroenterologa, Hospital Universitario Ramn y Cajal, Madrid, Espana

Recibido el 6 de octubre de 2014; aceptado el 29 de diciembre de 2014

Disponible en Internet el 11 de febrero de 2015

PALABRAS CLAVE Resumen Actualmente, la anemia perniciosa es la causa ms frecuente de dficit de vitamina
Anemia perniciosa; B12 en los pases occidentales. La lesin histolgica sobre la que se sustenta es la gastritis
Vitamina B12; crnica atrfica autoinmune. La destruccin de las clulas parietales provoca un dficit de factor
Factor intrnseco; intrnseco, protena fundamental para que la vitamina B12 se absorba en el leon terminal. Los
Helicobacter pylori; avances que se han producido en las dos ltimas dcadas han reabierto el debate sobre una
Anticuerpos enfermedad que pareca olvidada por su aparente simplicidad. El nuevo papel del H. pylori,
anticlula parietal; el valor de los anticuerpos anticlula parietal y antifactor intrnseco, la verdadera utilidad de
Anticuerpos los niveles sricos de vitamina B12, el riesgo de adenocarcinoma y carcinoides gstricos o el
antifactor intrnseco; tratamiento con vitamina B12 oral, son algunos de los temas de actualidad que se analizan en
Homocistena; profundidad en esta revisin.
cido metilmalnico; 2015 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los
Riesgo derechos reservados.
adenocarcinoma
gstrico;
B12 oral

KEYWORDS Pernicious anemia. From past to present

Pernicious anemia;
Vitamin B12; Abstract Pernicious anemia is currently the most common cause of vitamin B12 deficiency
Intrinsic factor; in Western countries. The histological lesion upon which this condition is based is autoimmune
Helicobacter pylori; chronic atrophic gastritis. The destruction of parietal cells causes a deficiency in intrinsic factor,
Parietal cell an essential protein for vitamin B12 absorption in the terminal ileum. Advances in the last
antibodies; two decades have reopened the debate on a disease that seemed to have been forgotten due

Autor para correspondencia.

Correo electrnico: e rodriguez de santiago@hotmail.com (E. Rodrguez de Santiago).

http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.12.013
0014-2565/ 2015 Elsevier Espana, S.L.U. y Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.
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Anemia perniciosa. Del pasado al presente 277

Intrinsic factor to its apparent simplicity. The new role of H. pylori, the value of parietal cell antibodies and
antibodies; intrinsic factor antibodies, the true usefulness of serum vitamin B12 levels, the risk of adeno-
Homocysteine; carcinoma and gastric carcinoids and oral vitamin B12 treatment are just some of the current
Methylmalonic acid; issues analyzed in depth in this review.
Gastric 2015 Elsevier Espana, S.L.U. and Sociedad Espanola de Medicina Interna (SEMI). All rights
adenocarcinoma risk; reserved.
Oral vitamin B12

Caso clnico
Se trata de un varn de 29 anos, con antecedentes de asma
y rinoconjuntivitis alrgica, que acudi a nuestras consul-
tas por un cuadro de dos meses de evolucin de astenia,
mareo inespecfico y epigastralgia intermitente de inten-
sidad moderada. A la exploracin destacaba una marcada
palidez de piel y mucosas. En la analtica llamaba la atencin
hemoglobina 6 g/dl (13-18 g/dl); volumen corpuscular medio
120 fl (80-100 fl), leucocitos 5.400/ml (4.000---10.500/ml),
plaquetas 275.000/mm3 (150.000-400.000/mm3 ), bilirru-
bina total 1,29 mg/dl (0,3-1,2 mg/dl); bilirrubina indirecta
0,79 mg/dl, aspartato aminotransferasa (AST) 135 UI/L (4-50
UI/L); alanina aminotransferasa (ALT) 401 UI/L (5-47 UI/L);
lactato deshidrogenasa (LDH) 4256 UI/L (140-240 UI/L). Ante
estos hallazgos se solicit un frotis sanguneo que mostraba
anisocitosis de tendencia macroctica, hipersegmentacin
de neutrfilos y algunos dacriocitos. El estudio del hierro
y los niveles de cido flico eran normales, con unos niveles
de vitamina B12 srica de 57 pg/ml (180-880 pg/ml) y homo-
cistena de 24 mol/l (4-15 mol/l). Los niveles de gastrina
se encontraban claramente elevados: 551 pg/ml (normal
<100 pg/ml). Cmo debe ser el abordaje diagnstico y tera-
putico de este paciente?
Introduccin
La vigesimosegunda edicin del diccionario de la Real Aca-
demia de la Lengua Espanola da la siguiente definicin del
adjetivo pernicioso: del latn perniciosus, dcese de aque-
llo gravemente danino o perjudicial. La historia de esta
enfermedad comienza en el ano 1855, ano en el que el
mdico norteamericano Thomas Addison describe el caso de
un paciente de aspecto plido, apariencia enfermiza, decai-
miento generalizado e intolerancia progresiva al esfuerzo1 .
A lo largo de la segunda mitad del siglo XIX, el adjetivo de
pernicioso se populariza entre la comunidad cientfica para
caracterizar a los pacientes que padecan esta devastadora
enfermedad, tambin conocida en el pasado como enfer-
medad de Biermer. Gracias a figuras como la del entusiasta
William Castle y su caracterizacin del factor intrnseco, a
los ganadores del premio Nobel Minot, Whipple y Murphy por
descubrir que la ingesta de hgado crudo mejoraba drsti-
camente la supervivencia, o a los grupos de la Universidad
de Cambridge y Harvard por sus trabajos sobre la vitamina
B12, se ha producido un giro copernicano en la realidad de un
cuadro que conduca de forma irrefrenable al fallecimiento
del enfermo.
No obstante, y a pesar de que el clnico de hoy en da
tiende a banalizar y simplificar el diagnstico y el manejo
con un: tiene usted una vitamina baja, pngase una inyec-
cin al mes y no se preocupe; son muchos los puntos de
controversia y los matices que hacen oportuna una revisin
y reflexin sobre el tema: Cul es exactamente la etiologa?
Ha sido correcto el proceso diagnstico? Qu significa real-
mente un nivel bajo de vitamina B12 srica? Es pertinente
el seguimiento? Existe realmente riesgo de adenocarcinoma
y carcinoide gstrico? Vitamina B12, cmo y cada cunto?
Epidemiologa
Clsicamente se ha considerado una enfermedad que afecta
a mujeres mayores de 60 anos nacidas en el norte de Europa.
Sin embargo, extensas series de casos publicadas en los
ltimos 30 anos confirman que la anemia perniciosa puede
presentarse en personas de cualquier raza, sexo, edad y
continente2---4 .
Si bien es cierto que es ms frecuente en sujetos de edad
avanzada, hasta el 50% de los casos aparecen por debajo
de los 60 anos5 . A diferencia de lo que se postulaba en la
segunda mitad del siglo XX, no existe una clara diferencia
de su frecuencia entre sexos5 . El paciente presentado es un
claro ejemplo de esta nueva realidad epidemiolgica.
No existen en la actualidad estudios epidemiolgicos que
aporten cifras concretas sobre la situacin en nuestro pas,
estimndose que la prevalencia en los pases europeos se
sita en torno al 4% de la poblacin6 . Debido a que gran
parte de su historia natural cursa de forma silente o pau-
cisintomtica, su incidencia y prevalencia se encuentran
infraestimadas.
Por qu se origina?
Puede aplicarse la mxima extensible a gran parte de
la patologa del ser humano: sobre una base gentica
parcialmente conocida inciden unos factores exgenos o
ambientales no completamente esclarecidos que desenca-
denan un proceso fisiopatolgico de naturaleza autoinmune.
Dos son los hechos clave que confirman la existencia de
una base gentica. Por un lado, la anemia perniciosa tiene
agrupacin familiar, hasta un 19% de los pacientes tienen
algn familiar afecto7 . Por otro, recientemente se ha des-
crito su asociacin con dos haplotipos del complejo mayor
de histocompatibilidad tipo II: HLA-DRB1*03 y HLA-DRB*045 .
En cuanto a los factores exgenos, merece especial
atencin el papel de H. pylori. Histricamente, la gastritis
asociada al H.pylori o tipo B de la clasificacin de Sydney y
la tipo A o gastritis autoinmune han sido concebidas como
dos conceptos separados e incluso opuestos. Aunque an
son muchas las preguntas y pocas las respuestas, trabajos
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pioneros como el de Fong et al.8 y posteriormente los
hallazgos de otros investigadores5,9,10 , hacen que esta
separacin tan ntida de los tipos de gastritis sea cuando
menos algo simplista y artificial. La hiptesis que defienden
estos grupos de trabajo plantea que en los estadios iniciales
de la enfermedad la primoinfeccin por H. pylori sera el
trigger o gatillo del proceso autoinmune. Aqu entra en
juego el concepto de mimetismo molecular, es decir, se
produce una reaccin inmune cruzada entre antgenos de
la bacteria y protenas o pptidos propios de la mucosa
gstrica debido a la similitud bioqumica y estructural entre
ambas. De hecho, se ha descrito la existencia de linfocitos T
CD4 autorreactivos en la mucosa gstrica de estos pacientes
que reconocen tanto antgenos del H. pylori como de la
bomba H + -K+ ATPasa de la clula parietal11 .
El afirmar que tiene una naturaleza autoinmune se sus-
tenta en cuatro pilares:
Se asocia a enfermedades de reconocido mecanismo auto-
inmune como el vitligo (2-8%), diabetes mellitus tipo
I (3-4%), tiroiditis autoinmune (3-32%)5 , enfermedad de
Addison y enfermedad de Graves, entre otras12 .
Es frecuente la aparicin de autoanticuerpos como los
anticlula parietal (ACP) y antifactor intrnseco (AFI).
Presencia de linfocitos T autorreactivos13 .
Existen casos descritos de mejora clnica y analtica con
tratamiento con corticoterapia e inmunosupresores14,15 .
Cmo se produce? Un vistazo rpido a la
vitamina B12
La vitamina B12 o cobalamina es un compuesto hidrosoluble
que acta como cofactor enzimtico fundamental en la mie-
lopoyesis y en la sntesis de la mielina del sistema nervioso
central y perifrico6 . Se ingiere unida a los alimentos, prin-
cipalmente de origen animal. En la cavidad gstrica, y una
vez que se ha separado de otros componentes, se une a una
protena que ha recibido diversos nombres en la literatura:
factor-R, R-binder, transcobalamina I o haptocorrina. En el
duodeno se produce la hidrlisis del complejo vitamina B12-
haptocorrina gracias a las enzimas pancreticas. Es aqu, y
no en la cavidad gstrica, donde tiene lugar la unin con
el factor intrnseco (FI) sintetizado en las clulas gstricas
parietales. Este complejo FI-vitamina B12 llega inalterado
hasta el leon terminal, lugar donde se une a un receptor pro-
teico denominado cubilina que se localiza en la membrana
apical del enterocito. La vitamina B12 pasa al interior de la
clula, alcanza la membrana basolateral y de ah al torrente
sanguneo. Se transporta unida a la transcobalamina I, II o
III para finalmente ser almacenada en el hepatocito16 . Su
eliminacin tiene lugar por va renal16 (fig. 1).
En la gastritis crnica atrfica autoinmune, que es el
sustento histolgico sobre el que se origina la anemia perni-
ciosa, se produce una destruccin de las clulas parietales
cuyo director de orquesta son los linfocitos T CD4 autorreac-
tivos de perfil secretor Th1. Esto conducir a un dficit de FI
y consecuentemente a un estado de malabsorcin de la vita-
mina B12 que llevar a la aparicin de los signos y sntomas
caractersticos de esta enfermedad.
E. Rodrguez de Santiago et al
De qu se quejan los pacientes?
En muchas ocasiones estn asintomticos. Puede cursar de
forma silenciosa durante meses e incluso anos y ser diagnos-
ticada a travs de los hallazgos analticos. Es fundamental
recordar que el dficit de B12 no solo afecta a la serie roja
como ocurre en nuestro caso, es posible que segn avanza
la enfermedad aparezca sintomatologa relacionada con el
desarrollo de trombocitopenia y leucopenia.
Solo un tercio de los pacientes refieren sntomas diges-
tivos. La aparente paradoja de que una enfermedad cuyo
sustrato asienta a nivel gstrico no suela dar clnica diges-
tiva, probablemente se deba a que el resultado final es un
estado de hipoclorhidria. De aparecer, lo ms frecuente son
las molestias o dolor en hemiabdomen superior, hinchazn,
nuseas y sensacin de ardor epigstrico3 .
En la esfera neurolgica son muy diversas las manifesta-
ciones que se derivan de un mismo proceso fisiopatolgico:
la alteracin del metabolismo de la mielina. A nivel central
pueden aparecer defectos en la memoria, el aprendizaje, el
comportamiento, el gusto y el olfato, as como depresin,
mana e irritabilidad emocional6 . El dano en los cordones
posterolaterales de la mdula espinal se puede presentar
en forma de ataxia motora, marcha inestable, dficits en
la propiocepcin, sntomas disautonmicos y la aparicin de
los signos de Romberg y Lhermitte en la exploracin fsica.
La gravedad del cuadro neurolgico parece correlacionarse
con los niveles de vitamina B12. La presencia del signo de
Romberg o signo de Babinsky al diagnstico se ha asociado a
una menor probabilidad de resolucin del cuadro de degene-
racin combinada subaguda de la mdula tras el tratamiento
sustitutivo17 . Por ltimo, el dano a nivel de la envoltura
mielnica del nervio perifrico puede provocar una prdida
de la sensibilidad cutnea, parestesias, alteraciones moto-
ras y en los reflejos osteotendinosos6 . A diferencia de las
alteraciones hematolgicas, algunos de estos sntomas neu-
rolgicos pueden volverse irreversibles si se demora mucho
el tratamiento con vitamina B12. Adems, son frecuentes
los sntomas secundarios a otras enfermedades autoinmunes
asociadas.
Diagnstico analtico
El reto de saber si realmente existe dficit de B12
La determinacin de B12 srica, el mtodo bioqumico ms
extendido en los centros sanitarios espanoles, adolece de
un nmero no desdenable de limitaciones que merman su
valor como herramienta diagnstica. Adems de los proble-
mas y sesgos inherentes a las diferentes tcnicas bioqumicas
que existen para su cuantificacin, existe una alta variabi-
lidad intraindividual en los niveles de B12 que disminuyen
el valor de una determinacin aislada18,19 . La sensibilidad
para valores de < 200 pg/ml se sita entre el 65-95%, con una
especificidad estimada del 50%6 . Otros autores dan cifras de
sensibilidad del 95-97% para valores < 148 pmol/l, con una
especificidad ligeramente inferior al 80%18 . En nuestro caso
y en aquellos con valores claramente por debajo del lmite
inferior de la normalidad, este test tendra una validez
aceptable y podra ser suficiente para hacer un ensayo tera-
putico con vitamina B12 en casos de anemia macroctica.
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Anemia perniciosa. Del pasado al presente
B12
Pncreas y duodeno
- EL complejo B12 + HC es liberado por
accin de las proteasas pancreticas.
Posteriormente se forma el complejo
B12 + FI.
- Dficit en: Insuficiencia pancretica
exocrian.
B12 + HC
B12+
FI
FI
Cubilina
ILEON
B12 + TC
B12 + HC
Otras causas de dficit de B12
- Frmacos: Inhibidores de la bomba de protones, anti-H2, metformina, xido nitroso
inhalado, colchicina, neomicina, colestiramina, azatioprina, metotrexate...
-Aumento de los requerimientos: hipertiroidismo y embarazo.
Figura 1 Fisiopatologa de la absorcin y dficit de la vitamina B12.
Sin embargo, en muchas ocasiones el mdico se enfrentar
a cifras de vitamina B12 entre 150-350 pg/ml. En tal esce-
nario esta prueba no puede considerarse como vlida para
conocer los depsitos reales de cianocobalamina. Se estima
que de forma global la tasa de falsos negativos y positivos
ronda el 50%6 , o lo que es lo mismo, tirar una moneda al aire
tendra un porcentaje de acierto similar cuando los valores
no se sitan en el extremo ms bajo de la distribucin.
Qu pruebas alternativas tenemos a la B12 srica? En
prctica clnica ya se encuentra disponible la medicin
de cido metilmalnico (AMM) y homocistena (HM). Los
niveles de holotranscobolamina II estn disponibles en muy
pocos centros y su uso no ha sido plenamente validado20 .
El AMM y la HM son sustratos de las reacciones enzimti-
cas en las que la cianocobalamina acta como catalizador.
Por lo tanto, en el dficit de vitamina B12 ambas sustan-
cias tienden a elevarse. A pesar de que es necesario hacer
algunas puntualizaciones (tabla 1), existe consenso en la
literatura que posiciona al AMM como el mejor marcador
bioqumico disponible. Siempre que exista sospecha clnica
o analtica es recomendable ampliar el estudio con ambos
marcadores5,6,18 .
A pesar de que la anemia perniciosa es la causa ms fre-
cuente de dficit de vitamina B12 en la poblacin general6 ,
no se deben olvidar otras causas alternativas con las que
hay que hacer el diagnstico diferencial, la gran mayora de
mecanismo malabsortivo (fig. 1).
Mencin aparte merece la relacin entre la toma
crnica de frmacos supresores de la secrecin cida
279
Ingesta
- Dficit en: Dietas bajas en vitamina B12 (vegetarianos estrictos, lactancia
materna prolongada), malnutricin o alcoholismo crnico.
Estmago
- La B12 es liberada por accin del cido gstrico y la pepsina. Posteriormente
se una a la HC. Por otro lado, las clulas parietales de la mucosa gstrica
secretan el factor intrinseco.
- Dficit en: gastritis atrfica autoinmune (anemia preniciosa), gastrectoma
parcial o total, bypass gstrico, deficti congnito de FI, gastritis crnica
atrfica, infeccin por H. Pylor, Frmacos que bloquean secrecin cida.
Intestino delgado
- Ei complejo B12 + FI circula hasta el leon terminal en donde es endocitado
gracias al receptor cubilina de la membrana enterocitaria. Posteriormente pasa
a la sangre donde es transportada unida a la TC o HC. La vitamina B12 se
acumula principalmente en el hgado.
- Dficit en: Sobrecrecimiento bacteriano, enf. celiaca, espre tropical, parsitos
(Diphyllobothrium latum, Ancylostoma duodenale), enf. de crohn,sndroma de
asa ciega, enf.de lmerslund-Grasbeck, dficit de cobalamina F,
reseccin ileal, dficit congnito de transcobalamina II...
(fundamentalmente IBP) durante periodos prolongados y la
malabsorcin de vitamina B12. El estudio ms representa-
tivo a este respecto fue el publicado a finales de 2013 en el
JAMA por Lam et al.21 . En l, llevaron a cabo un anlisis de
casos y controles entre ms de 200.000 pacientes a partir de
los registros de prescripcin de frmacos. Hallaron que el
uso durante ms de dos anos de inhibidores de la secrecin
cida (tanto IBP como antagonistas H2) se asociaba de
forma significativa al dficit de B12 con una relacin dosis-
dependiente, con una odds ratio de 1,65 (IC 95%, 1,58-1,73)
para los IBP. Posteriormente este estudio fue criticado en
varios aspectos22,23 (como su diseno, la definicin de dficit
de B12 o la forma en la que se midi el consumo de los fr-
macos) pero, por lo pronto, alert sobre una relacin que ya
haban apuntado estudios previos de menor tamano mues-
tral que obliga a ser ms cuidadosos si cabe con la indicacin
del IBP. Otro frmaco que merece especial atencin es la
metformina. Desde que en el ano 1969 se publicara el primer
caso sobre su asociacin con la malabsorcin de vitamina
B12, numerosos estudios observacionales y de intervencin
han arrojado datos dispares sobre esta relacin24,25 . Entre el
6-30% de los que toman esta frmaco sufren un descenso en
los niveles sricos de B12, especialmente aquellos con edad
avanzada, dosis altas y tratamientos prolongados24 . Aunque
muchos de los casos etiquetados como dficit de B12 cursan
de forma asintomtica con niveles de AMM y HM normales25 ,
existe la posibilidad de que el dficit tenga repercusio-
nes clnicas significativas24 . No hay consenso sobre la
necesidad de cribado ni la mejor forma de tratamiento;
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280
Tabla 1 Marcadores analticos de dficit de vitamina B12
Mtodo Sensibilidad
Homocistena>21 mol/l 96%
cido metilmalnico 98%>400 nmol/l
Holotranscob alamina II ? ?
Tabla elaborada a partir de datos procedentes de: Lahner et al.5 ,Stabler6 , Jain et al.17 , Carmel et al.19 .
hasta la aparicin de recomendaciones formales, conviene
estar especialmente alerta en diabticos tratados con
metformina con los factores predisponentes mencionados.
Autoanticuerpos
En el ano 1988 Karlsson et al. descubrieron que la bomba
H+/K+ ATPasa era el antgeno contra el que se dirigen los
anticuerpos ACP26 . Existen isotipos tanto de la clase IgG,
IgM e IgA12 . Este tipo de autoanticuerpos se detecta en
un 80-90% de los pacientes, especialmente en las fases
ms tempranas de la enfermedad12 . La tasa de positividad
decae progresivamente con el paso del tiempo, probable-
mente debido a la destruccin del nmero total de clulas
parietales y la correspondiente disminucin de la masa
antignica. Trabajos recientes senalan que en fases avan-
zadas solo se detectan en un 55% de los enfermos27,28 . Las
nuevas tcnicas de ELISA parecen mejorar la precisin diag-
nstica de la prueba frente al mtodo convencional por
inmunofluorescencia5,29 . A pesar de las mejoras metodol-
gicas en su determinacin y haber sido validados como una
herramienta sensible, su mayor inconveniente sigue siendo
la falta de especificidad. Pueden encontrarse en el con-
texto de otras enfermedades autoinmunes como la diabetes
mellitus tipo 1, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad
de Graves e incluso en la poblacin anciana sin atrofia
gstrica12 . El significado de esta positividad sigue siendo
incierto: es solo un hallazgo o quizs estos sujetos desarro-
llarn una gastritis autoinmune durante su seguimiento? El
estudio metodolgicamente ms riguroso en este sentido es
el realizado por Tozzoli et al. en pacientes con enfermedad
tiroidea autoinmune. Seleccionaron a individuos que al inicio
del estudio tenan ACP positivos en suero sin ninguna alte-
racin histolgica de la mucosa gstrica. Tras un periodo de
seguimiento de 5 anos, el 24% de estos sujetos desarrollaron
una gastritis de tipo autoinmune28 .
Los otros protagonistas son los autoanticuerpos AFI.
Desde su descripcin en el ano 1958, existen decenas de
estudios encaminados a esclarecer su valor diagnstico30 .
Se han descrito dos subtipos distintos dirigidos frente a
dos eptopos diferentes del factor intrnseco, a da de
hoy la relevancia clnica de esta diferenciacin no ha sido
E. Rodrguez de Santiago et al
Especificidad Comentario
77-92% Se eleva en el dficit de cido flico
y en la insuficiencia renal
Factor de riesgo cardiovascular
97%>1000 nmol/l Marcador de eleccin
til para valorar respuesta
teraputica
Antibioterapia puede disminuir sus
niveles plasmticos
En insuficiencia renal: 300---700
nmol/l
Resultados prometedores
No extendido en prctica clnica
esclarecida. Tienen una sensibilidad limitada con cifras que
oscilan entre el 40-80%12 . El principal baluarte de los AFI
es su capacidad para confirmar el diagnstico ya que su
especificidad es del 100%31 . En general, suele hacerse la
determinacin de ambos autoanticuerpos de forma simult-
nea. La estrategia diagnstica ms apropiada y eficiente es
controvertida. El grupo italiano de Lahner y Anibale, lder
en el estudio de esta patologa, aboga por la determina-
cin conjunta y simultnea de ambos autoanticuerpos5,31 .
Un reciente estudio con 847 muestras serolgicas cuestiona
esta aproximacin. Sus resultados senalan que la determi-
nacin de AFI solo es rentable en aquellos pacientes con
anticuerpos ACP, ya que los AFI casi nunca aparecen en
ausencia de los ACP32 . Se trata de un nico estudio de
naturaleza retrospectiva, por lo que hasta la existencia de
nuevos trabajos, probablemente sea oportuno mantener la
prctica generalizada de determinar ambos en una nica
visita.
Otros hallazgos analticos
Lo ms frecuente es que la anemia sea macroctica y mega-
loblstica como ocurre en el caso presentado, no obstante,
el dficit de hierro concomitante determina que en torno
al 10% de estos pacientes tengan hemates con un volu-
men corpuscular medio normal3 . La hipoclorhidria dificulta
la disociacin del hierro del grupo heme y otras protenas33 ;
paso clave en la absorcin del hierro y que constituye
base fisiopatolgica de la ferropenia acompanante. Tambin
origina una hipergastrinemia reactiva cuyos niveles suelen
oscilar entre 300-4.765 pg/ml3 .
La eritropoyesis ineficaz que provoca el dficit de B12
explica algunos de los hallazgos analticos presentes en nues-
tro caso. Es posible encontrarse con cifras elevadas de LDH,
bilirrubina indirecta, AST y ALT. No hay que olvidar que
la hipertransaminasemia no es sinnimo de lesin hepato-
citaria y puede aparecer con la lisis de clulas como los
hemates, miocitos, clulas del rinn o leucocitos34 .
Tradicionalmente se ha mencionado que la hipersegmen-
tacin de neutrfilos en el frotis sanguneo es un hallazgo
caracterstico del dficit de B12; sin embargo, dos trabajos
prospectivos de 1999 y 2005 confirman que tambin puede
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Anemia perniciosa. Del pasado al presente
aparecer en ms de la mitad de las personas con anemia
ferropnica35,36 .
En cuanto a las pruebas de imagen, la resonancia mag-
ntica presenta un escaso papel en el diagnstico de
degeneracin combinada subaguda de la mdula por su
escasa sensibilidad. Asimismo, la presencia de hallazgos en
la misma no parece correlacionarse con la gravedad clnica
o los niveles de vitamina B1217 .
Endoscopia: cundo, cmo y para qu?
La endoscopia digestiva alta (EDA) no es una prueba ino-
cua exenta de costes y complicaciones; su indicacin debe
proceder de un acto de reflexin en el que se balanceen cui-
dadosamente los riesgos y beneficios. En el contexto de esta
enfermedad, la EDA permite obtener biopsias de la cavidad
gstrica para confirmar el diagnstico, valorar la presencia
de lesiones preneoplsicas o neoplsicas y descartar la exis-
tencia de patologa concomitante. A pesar de que no existen
unos criterios diagnsticos internacionalmente aceptados en
los que se especifique que la histologa es un requisito sine
qua non para el diagnstico, la gran mayora de los autores y
la Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal reco-
miendan realizar una EDA al diagnstico37 . En casos como el
nuestro, al tratarse de un paciente joven en el que la EDA
suele ser bien tolerada y con serologa negativa, su indi-
cacin parece bastante clara. Sin embargo, es realmente
imprescindible en pacientes de edad avanzada, con AFI y
ACP positivos y un cuadro clnico compatible que mejora
con la administracin de vitamina B12? En este subgrupo
de poblacin frgil se hace necesario individualizar dete-
nidamente la indicacin y contar con la opinin del propio
paciente y/o sus familiares.
El segundo punto de controversia es dnde y cuntas
veces es necesario biopsiar. Aunque pueda parecer que este
tema solo concierne al endoscopista, es importante que el
clnico recuerde que una nica biopsia es insuficiente. La
evidencia disponible en este terreno es escasa. La informa-
cin procede de estudios observacionales y en ocasiones es
extrapolada de pacientes con patologas del tracto digestivo
alto distintas a la gastritis crnica atrfica autoinmune. La
Sociedad Americana de Endoscopia Gastrointestinal no rea-
liza una recomendacin formal al respecto. El documento
de consenso actualizado de Sydney sobre la clasificacin de
las gastritis propone 5 puntos de biopsia arbitrarios: dos en
cuerpo, dos en antro y otro en la incisura angularis por con-
siderar esta zona como una regin proclive al desarrollo de
metaplasia y displasia38 . En el ano 2012 se publica un docu-
mento de consenso que cuestiona la utilidad de la biopsia
en la incisura angularis en base a 5 estudios, sugiriendo que
con 4 tomas sera suficiente39 .
El tercer punto de debate se centra en si es verdade-
ramente necesario hacer un seguimiento endoscpico. Si
la gastritis autoinmune es una condicin que predispone
o no al desarrollo de adenocarcinoma gstrico y/o carci-
noides gstricos tipo I es una pregunta que an carece de
una respuesta definitiva. Existen estudios epidemiolgicos
con grandes cohortes que arrojan datos contradictorios40,41 .
Una minuciosa revisin sistemtica de la literatura publi-
cada en el ano 2013 que incluye 27 estudios con un total
de 22.417 pacientes, concluye que existe un riesgo relativo
281
estimado de adenocarcinoma gstrico de 6,8 (95% IC: 2,6-
18,1). A pesar de la calidad metodolgica de esta revisin,
hay varias consideraciones que limitan la validez de la con-
clusin. Incluye estudios muy heterogneos en cuanto a los
criterios diagnsticos, pas de procedencia, grupo control
y forma de seguimiento. Introduce en el anlisis trabajos
llevados a cabo entre los anos 1950-2011, lo que supone
que muchos de ellos sean anteriores al descubrimiento del
Helicobacter pylori. En casi el 50% de ellos no se detalla si
los pacientes estaban infectados por este reconocido agente
procarcinognico, lo que sin duda supone un sesgo que hace
que los resultados deban ser interpretados con cautela. Los
datos son an ms escasos en lo que se refiere al riesgo de
aparicin de carcinoides gstricos tipo I. La hiptesis fisiopa-
tolgica para esta asociacin asienta en el estado crnico de
hipoclorhidria, lo que origina una hipergastrinemia reactiva
que lleva a la hiperplasia de clulas enterocromafines y en
ltimo trmino a su proliferacin clonal42 .
En conclusin, la evidencia disponible no permite esta-
blecer una pauta de seguimiento endoscpico concreta ni se
conoce si esta intervencin es coste efectiva. No obstante,
en pacientes jvenes, y especialmente en aquellos en los
que la endoscopia detecte alguna lesin de caractersticas
preneoplsicas, la mayora de los expertos coinciden en que
resulta conveniente hacer una EDA cada 2-5 anos5 .
Histologa: novedades e informacin relevante
del informe del patlogo
Tanto en los pupitres de las universidades como en los
pasillos de los hospitales es frecuente que el mdico en for-
macin o en activo tenga la idea errnea de que el dano
histolgico se produce de forma exclusiva a nivel del fun-
dus y el cuerpo gstrico. La realidad es que en los ltimos
25 anos mltiples series de casos confirman que el antro
puede afectarse hasta en el 50% de los sujetos2,3,5 . Por lo
tanto, la afectacin antral no puede considerarse como un
criterio de exclusin o un dato en contra del diagnstico.
Las lesiones de carcter preneoplsico que deben alertar
al facultativo clnico son la hiperperplasia de clulas G, la
metaplasia pilrica y especialmente la metaplasia intesti-
nal incompleta. Esta ltima es una condicin de alto riesgo
que obliga a una vigilancia exhaustiva con al menos una EDA
anual43 .
Tratamiento: vitamina B12 oral o
intramuscular?
Los avances en el tratamiento de esta patologa son un
ejemplo ms, de los muchos que existen en la medicina,
de lo necesario y fundamental del laboratorio y las ciencias
bsicas. En 1908, el hematlogo Richard Cabot de la Univer-
sidad de Harvard fue el primero en establecer de una forma
acorde con el mtodo cientfico el infausto pronstico de
estos pacientes. A partir de un grupo de aproximadamente
1.200 sujetos, estim que la supervivencia desde el inici
de los sntomas se situaba entre uno y 3 anos1 . No sera
hasta el ano 1926 cuando se produce el primer avance sig-
nificativo. William Murphy y George Minot, apoyndose en
hallazgos procedentes de la investigacin animal, descubren
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282
cmo 45 enfermos mejoraron de forma espectacular con tan
solo seguir una dieta basada en hgado crudo, carne y fruta
fresca44 . Cul era ese componente casi mgico que pare-
ca estar en el hgado y la carne? La respuesta lleg en el
ano 1948 de la mano de Karl August Folkers, el primer bio-
qumico que fue capaz de aislar y caracterizar la vitamina
B121 .
El documento de consenso de las sociedades dietticas
americana y canadiense estiman que los requerimientos dia-
rios de vitamina B12 se sitan en torno a 2,4 g/da45 . Se
cree que los depsitos hepticos de cobalamina en sujetos
sanos rondan los 2-5 mg, lo que supone que sean necesarios
entre 3 y 5 anos para que el dficit de ingesta o malabsortivo
empiece a manifestarse46 .
En la actualidad no existen guas de prctica cl-
nica que nos orienten sobre cul es el mejor manejo
de estos pacientes. Las dos principales vas de adminis-
tracin son la oral y la intramuscular. Aunque no estn
disponibles en nuestro pas y su uso no est validado,
tambin estn comercializadas preparaciones en forma de
espray oral o nasal, comprimidos sublinguales y parches
transdrmicos6 .
La vitamina B12 oral, a pesar de su escaso uso y conoci-
miento en nuestro medio, no es en absoluto algo novedoso;
de hecho en pases ms septentrionales de Europa como Sue-
cia la experiencia acumulada es de ms de 50 anos y es ya la
ruta de administracin ms utilizada47 . Su desconocimiento
no es un hecho geogrfico aislado: en una sorprendente
encuesta del ano 1998 realizada a internistas estadouni-
denses, tan solo el 19% haban utilizado alguna vez la va
oral y nicamente el 29% eran conscientes de que exista
tal alternativa48 . Pero, cmo es posible la absorcin de la
vitamina B12 sin la existencia de FI? Estudios de laborato-
rio y clnicos no controlados de los anos cincuenta y sesenta
descubrieron que existe una ruta alternativa de absorcin
por difusin pasiva que no precisa de la existencia de factor
intrnseco. El tratamiento con B12 oral consegua normalizar
los niveles sricos y una respuesta clnica ptima49 .
Desde entonces son muchos los casos y cohortes publica-
das que apoyan su eficacia, no obstante, llama la atencin
que en la literatura nicamente se recogen tres ensayos
clnicos que adolecen de algunas limitaciones50---52 y una revi-
sin sistemtica que incluye dos de ellos53 . A pesar de que
los datos que aportan ratifican el uso de la vitamina B12
oral como una herramienta teraputica vlida y efectiva en
la anemia perniciosa y otras causas de dficit de B12, es
preciso hacer dos puntualizaciones que limitan la extrapo-
lacin de los resultados. En primer lugar, el tamano muestral
es bastante reducido, el ensayo de Bolaman et al. es el que
ms pacientes incluye con tan solo 60 participantes52 . En
segundo lugar, el periodo de seguimiento es relativamente
corto y no supera los 120 das en ninguno de los ensayos, algo
insuficiente para una patologa que acompanar al enfermo
durante toda su vida. Por ltimo, la mayora de los suje-
tos incluidos en los tres ensayos tenan una edad mayor
de 70 anos, adems en el de Castelli et al. se excluye-
ron aquellos pacientes con sintomatologa neurolgica ante
el hipottico riesgo de mala respuesta51 . Actualmente en
nuestro pas se est llevando a cabo un estudio multicn-
trico con un mayor tiempo de seguimiento y nmero de
pacientes que intentar dar una respuesta ms slida y
concluyente46 .
E. Rodrguez de Santiago et al
Al margen de estas salvedades, la mayora de los auto-
res apuestan ya por la va oral como una alternativa real
para la prctica clnica5,6,47,53 . Entre sus principales venta-
jas estn la mayor comodidad para el paciente, el evitar la
va intramuscular en pacientes anticoagulados y las posibles
complicaciones de la inyeccin. Asimismo, estudios recien-
tes de coste-efectividad senalan que su empleo supondra
un ahorro considerable a los pacientes y a los sistemas
sanitarios54,55 . La dosis ptima no se ha establecido pero
en general suelen emplearse dosis de 1-2 mg al da. Entre
sus inconvenientes estn el peligro de mal cumplimiento
teraputico, los hipotticos riesgos de que una reposicin
lenta del dficit lleve a la irreversibilidad de los snto-
mas neurolgicos y el hecho de que en nuestro pas no
exista ningn preparado oral comercializado y/o financiado
por el sistema nacional de salud que contenga de forma
exclusiva vitamina B12, con el terico riesgo de sobredosi-
ficacin de otras vitaminas del preparado. Todo esto, unido
a la mayor experiencia de uso, son los pilares que susten-
tan la mayor utilizacin de la va intramuscular. Las dosis
ptimas de B12 intramuscular tampoco estn estandariza-
das. En Estados Unidos la pauta ms empleada es la de
una inyeccin/da de 1000 g durante la primera semana,
1000 g/semana hasta la 4.a -8.a semana y posteriormente
de 1000 g/mes de forma indefinida6 . Annibale y Lahner
defienden una reposicin ms agresiva con 5000 g/da los
primeros 5 das y despus continuar con inyecciones de
5000 g trimestralmente5 . Como se ha senalado, la ferro-
penia es relativamente frecuente. Merece la pena recalcar
la importancia de evaluar los depsitos de hierro y cido
flico. En caso de que exista un dficit concomitante, es
fundamental su reposicin para lograr el xito teraputico.
La respuesta al tratamiento es generalmente rpida. En
la primera semana ya se incrementa el nmero de reticulo-
citos y es excepcional que la anemia no se haya corregido
por completo a la octava semana6 . Los niveles de AMM y
homocistena caen rpidamente con el tratamiento y son
los marcadores de eleccin para el seguimiento para ase-
gurar que la reposicin de vitamina B12 es la adecuada18 .
No existen estudios coste-eficacia sobre el nmero ptimo
de visitas y analticas a realizar. Este debe ser estrecho al
principio para verificar la resolucin de la sintomatologa y
la normalizacin del hemograma. Posteriormente puede ser
suficiente con una visita anual.
Conclusiones
La gastritis crnica atrfica autoinmune, que constituye el
sustento histolgico de la anemia perniciosa, es la causa ms
frecuente de dficit de B12 en los pases occidentales. Los
ltimos estudios epidemiolgicos confirman que puede afec-
tar a personas de cualquier edad, raza, sexo o condicin. La
determinacin de los niveles sricos de vitamina B12 tiene
una limitada sensibilidad y especificidad. La homocistena
y especialmente el cido metilmalnico son los marcadores
analticos de eleccin en la actualidad para el diagnstico
y seguimiento del dficit de B12. La evidencia disponible
sugiere que la anemia perniciosa incrementa el riesgo de
adenocarcinoma y carcinoide gstrico tipo I de forma sig-
nificativa; por lo tanto una EDA al diagnstico y cada 2-
5 anos parece aconsejable aunque el intervalo ptimo est
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Anemia perniciosa. Del pasado al presente
por determinar. El tratamiento con B12 debe mantenerse
de por vida. Salvo quizs en casos con sntomas neurolgi-
cos potencialmente irreversibles si no se lleva a cabo una
replecin rpida, el tratamiento con B12 oral a dosis de 1-
2 mg/da es ya una alternativa cmoda, vlida y eficiente a
la terapia intramuscular tradicional.
En el caso de nuestro paciente ante la sospecha de
anemia perniciosa se estudi la determinacin de anti-
cuerpos anticlula parietal y antifactor intrnseco que
fueron negativos y se llev a cabo una EDA que revel la
presencia de gastritis de aspecto atrfico en fundus. En el
estudio anatomopatolgico de las biopsias se confirm la
existencia de gastritis crnica en fundus con disminucin de
glndulas oxnticas. Se inici tratamiento con inyecciones
intramusculares de 1000 g/da de vitamina B12 durante los
primeros 7 das, posteriormente semanalmente durante un
mes y terapia de mantenimiento con una inyeccin al mes.
Se le ofreci la posibilidad de tratamiento con vitamina
B12 oral, pero ante el miedo a olvidarse algunas de las
dosis opt por continuar con tratamiento intramuscular. El
hemograma se normaliz a la 3.a semana y en la actualidad
el paciente se encuentra asintomtico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Vctor Moreira, por ser un ejemplo de entusiasmo y dedi-
cacin.
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