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IMPLICACIONES CLNICAS DE LA INVESTIGACIN BSICA

SOBRE PRIONES, PROTEASOMAS Y VACAS LOCAS


Alfred L. Goldberg, Ph. D.
N Engl J Med 357 (2007): 1150-1152
Traducido por: Dr. Aurelio Mendoza Medelln

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Todas las clulas tienen la capacidad gradualmente se acumulan y even-
de degradar selectivamente las pro- tualmente, en especial en personas de
tenas intracelulares mal plegadas, las ms edad, superan la capacidad de
cuales, si se acumularan, podran dicho sistema proteoltico e interfieren
interferir con las funciones normales y con su funcionamiento. El incremento
podran ser txicas. Tales protenas de protenas mal plegadas causa
pueden aparecer por efecto de muta- finalmente falla de los mecanismos
ciones, errores en la expresin gnica, proteolticos de las neuronas, nece-
falla en el plegamiento correcto, sarios para el funcionamiento normal
desnaturalizacin espontnea o por de las clulas y su sobrevivencia.2 No
dao post-sinttico (por ejemplo, por existe evidencia directa de que las
radicales libres). Es incierta la fre- protenas anormales txicas en las
cuencia con que ocurren dichos even- enfermedades antes mencionadas
tos en las clulas, debido principal- puedan inhibir el funcionamiento de
mente a que la va proteasoma- los proteasomas.
ubiquitina rpidamente degrada las Sin embargo, recientemente Kristian-
protenas aberrantes, incluyendo las sen et al.3 presentaron evidencias
que causan varias enfermedades fuertes de que los agregados solubles
hereditarias, como es el caso de la de protenas txicas pueden causar
fibrosis cstica y varias hemoglobino- enfermedad prinica inhibiendo espe-
patas.1 cficamente la funcin del proteasoma
Esta va tambin protege contra las 26S.
enfermedades neurodegenerativas.1,2 Las enfermedades prinicas son un
Las caractersticas de la esclerosis grupo de enfermedades neurodegene-
lateral amiotrfica, la enfermedad de rativas fatales transmisibles, asocia-
Parkinson, la demencia con cuerpos das con encefalopata espongiforme,
de Lewy, la enfermedad de incluyendo patologas humanas como
Huntington y la enfermedad de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob,
Alzheimer, son distintas pero todas el sndrome de Gerstmann-Straussler-
tienen en comn la presencia de Sheinker y el kuru; en ovejas, el
protenas anormales en inclusiones escrapie; y en vacas, la encefalopata
intracelulares que generalmente se espongiforme bovina (o enfermedad
hallan asociadas con la ubiquitina y de las vacas locas).4 En Gran Bretaa
los proteasomas.2 Al parecer, estas han muerto ms de 150 personas de
enfermedades resultan de la una variante de la enfermedad de
acumulacin de especies protenicas Creutzfeldt-Jakob adquirida a travs
txicas, aunque existe evidencia de la ingestin de carne que contena
creciente de que las inclusiones ami- priones. Durante mucho tiempo estas
loides correlacionan con las enferme- enfermedades han representado un
dades sin ser la causa inmediata de misterio biolgico, debido a que se
stas2, 3 y que la patologa neuronal se mostr que el agente transmisible no
produce por microagregados solubles contena cidos nucleicos, pero los
ms pequeos de la protena aberran- trascendentales estudios de Stanley
te. Prusiner y Charles Weissmann esta-
No se conocen los mecanismos a blecieron que tales enfermedades son
travs de los cuales estas protenas causadas por una forma txica de la
tipo amiloide interfieren con las protena prinica. Esta protena es
funciones normales, promoviendo capaz de entrar a las clulas e inducir
eventualmente la apoptosis. Una hip- un rearreglo conformacional en la
tesis frecuentemente propuesta expli- protena prinica normal, soluble y
ca que la va ubiquitina-proteasoma monomrica (PrPc), convirtindola en
normalmente elimina estas protenas una especie txica y transmisible
txicas mal conformadas, las cuales (PrPSc).4 En esta conformacin pato-

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gnica el prin es bsicamente inso- 20S contiene en su cmara central
luble, resistente a proteasas y deter- seis sitios proteolticos: dos de ellos
gentes, con mayor proporcin de hidrolizan a las protenas preferente-
estructura laminar responsable de mente en enlaces situados inmediata-
que se forme la protena amiloide, mente despus de aminocidos hidro-
formando agregados ms grandes que fbicos; dos actan en enlaces ubica-
con la especie normal. Este cambio dos despus de aminocidos bsicos y
conformacional y la resultante acumu- dos despus de aminocidos cidos.1,
lacin de PrPSc causa en ltima 2
Utilizando sustratos peptdicos
instancia prdida de las neuronas, especficos para cada sitio, Kristiansen
gliosis y apariencia espongiforme. Los et al. mostraron que los tres tipos de
ratones que no expresan la protena actividad se redujeron en neuronas
normal no son susceptibles a la infectadas por priones. Ms an,
enfermedad.3, 4 demostraron en neuronas en cultivo
Una laguna mayor en nuestro infectadas que haba PrPSc en el
entendimiento de la enfermedad es citosol y que dichas clulas tenan una
cmo la conversin de PrPc a PrPSc capacidad disminuida para degradar
eventualmente mata las neuronas. una protena fluorescente transfectada
Para clarificar el mecanismo de la que es un sustrato de la va
neurotoxicidad, Kristiansen et al. ubiquitina-proteasoma. Adems, al
probaron si la PrPSc interfiere con la eliminar los priones de estas clulas
funcin del proteasoma, mediante se restauraban las tasas normales de
abordajes in vivo e in vitro. En la va degradacin.
ubiquitina-proteasoma las protenas Infectando con priones ratones
son etiquetadas para su degradacin transgnicos que expresan la protena
mediante la unin covalente de una fluorescente, Kristiansen et al.
cadena de molculas de ubiquitina demostraron que la protena PrPSc
con lo cual el complejo proteasoma induca defectos similares en la
26S rpidamente las hidroliza. capacidad del cerebro para degradar
Cuando los sustratos son etiquetados la protena. En el citosol de las
con la cadena de ubiquitina, se unen neuronas infectadas se detectaron
al componente regulador 19S del acmulos de material ubiquitinado
proteasoma, que desensambla la que recuerdan los que se encuentran
cadena y recicla las molculas de en varias enfermedades neurodegene-
ubiquitina. Entonces, mediante un rativas que inician en la edad adulta,
proceso multi-etapas dependiente de y en clulas tratadas con inhibidores
ATP que apenas empieza a entender- farmacolgicos del proteasoma.3
se, las ATPasas de la partcula 19S Aunque la disminucin en la capaci-
desenrollan el sustrato y lo translocan dad degradativa es consistente con la
a travs de un canal de acceso al prdida de actividad proteasmica,
proteasoma 20S para ser degradado podra tambin deberse a defectos en
(Fig. 1).5 En el interior de esta la ubiquitinacin o en otras etapas de
partcula cilndrica hueca la protena la va. Sin embargo, los autores
es degradada a pptidos pequeos obtuvieron otros datos de soporte
que luego se liberan del proteasoma utilizando proteasomas 26S purifica-
para ser rpidamente degradadas a dos y PrPSc obtenida de cerebros de
aminocidos por peptidasas citosli- ratones infectados, as como PrP
cas. recombinante de ratn plegada en
Kristiansen et al. mostraron que una estructura de hlice semejante
neuronas y clulas de neuroblastoma a la PrPc nativa, y una especie con
infectadas con priones presentan predominio de lamina que imita las
actividad proteasmica reducida para propiedades de la PrPSc. Se encontr
sustratos estndar. El proteasoma una clara reduccin en la actividad de

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los proteasomas purificados (as como cin de pptidos por el proteasoma.
en los de las neuronas) solamente con La decisin de qu protenas son
las formas agregadas de PrPSc. Se translocadas al interior de la partcula
demostr que dicha inhibicin result para su degradacin depende del
de la asociacin estequiomtrica de la anillo de ATPasas en el componente
especie oligomrica con los proteaso- regulador 19S, que probablemente es
mas. el sitio al que se unen los oligmeros
Aunque ahora est claro que la PrPSc de PrPSc (Fig. 1). Normalmente las
citoslica puede interferir con la protenas celulares destinadas a ser
actividad de peptidasa del proteasoma degradadas se unen a estas ATPasas,
y que las neuronas infectadas quedan las cuales las desenrollan antes de
defectuosas en la degradacin de translocarlas al interior de la partcula
protenas, no existe prueba de que 20S. Sin embargo, la excepcional
este sea el nico mecanismo de estabilidad de la PrPSc hace improba-
toxicidad, ni siquiera que sea el ble que estas estructuras puedan
mecanismo crtico que lleva a la desensamblarse y los microagregados
prdida neuronal en las enfermedades de PrPSc probablemente son demasia-
prinicas. La prdida de la funcin do grandes para atravesar el anillo de
proteasmica afecta muchos procesos ATPasas y el an ms estrecho canal
celulares fundamentales y puede de entrada a la partcula 20S. De esta
inducir apoptosis. Adems de servir manera, puede ser que se comporten
como sistema de control de calidad, como un tapn pegajoso que interfie-
esta va es crtica para la regulacin re la entrada de otros sustratos a la
de las redes de sealizacin y vas partcula 20S. Este simple mecanismo
metablicas, alcanzando niveles de est ahora en condiciones de ser
selectividad muy elevados en el ser probado.
humano debido a la presencia de
cientos de ligasas de ubiquitina Goldberg A L. Protein degradation and
diferentes que participan en la protection against misfoded or damaged
remocin de diferentes protenas.1 No proteins. Nature 2003; 426: 895-9
sorprende que en modelos celulares Rubinsztein DC. The roles of intracellular
protein degradation pathways in
de todas las enfermedades neurode-
neurodegeneration. Nature 2006; 443:
generativas el tratamiento con inhibi-
780-6
dores del proteasoma promueva la Kristiansen M, Deriziotis P, Dimcheff DE,
patognesis y la muerte neuronal. Los et al. Disease-associated prion protein
sitios proteolticos del proteasoma oligomers inhibit the 26S proteasome. Mol
20S constituyen el blanco del Cell 2007; 26: 175-88
medicamento anticncer bortezomib Prusiner SB. Prion Biology and diseases.
(Velcade), que se utiliza ampliamente New York: Cold Spring Harbor Laboratory
en el tratamiento para el mieloma Press, 2004
Smith DM, Kafri G, Cheng Y, Ng D, Waltz
mltiple un cncer que parece
T, Goldberg AL. ATP binding to PAN or the
depender particularmente de los
26S ATPases causes association with the
proteasomas para sobrevivir y para 20S proteasome, gate opening and
degradar las inmunoglobulinas mal translocation of unfolded polypeptides. Mol
plegadas. Una importante caracters- Cell 2005; 20: 687-98
tica de la selectividad de dicho
medicamento es que no entra al
sistema nervioso, donde probable-
mente acelerara el inicio de la
enfermedad neurodegenerativa.
Tambin queda sin aclarar con
exactitud cmo es que los agregados
pequeos de PrPSc inhiben la degrada-

4
Apertura del acceso Desenrrollamiento
a 20S Translocacin
Degradacin
Protena Ubiquitina
ubiquitinada reciclada

Proteasoma 26S

Sitios
proteo-
Unin
lticos
del
Unin de ATP sustrato

Protena prinica
txica PrPSc

Proteasoma
26S inactivo

Figura 1. La va ubiquitina-proteasoma y la protena prinica txica.


La degradacin de protenas por el proteasoma 26S involucra mltiples etapas dependientes de ATP, 5 incluyendo
la apertura del canal de entrada para los sustratos hacia la partcula 20S, la unin del sustrato ubiquitinado,
desensamble de la cadena de ubiquitina y desenrrollamiento y translocacin de la protena a travs del canal
abierto, por el anillo de ATPasas. La unin de oligmeros de la protena prinica txica (PrPSc) a estas ATPasas
puede explicar las observaciones recientes de Kristiansen et al.3 de que en clulas infectadas con PrPSc se inhibe
la degradacin de protenas y pptidos por los proteasomas, acumulndose las protenas ubiquitinadas. ATP
significa adenosina trifosfato, ADP adenosina bifosfato y Pi fosfato inorgnico.