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NEUROBIOLOGAY DIAGNSTICO
DEL TRASTORNO POR DFICIT DE
ATENCIN

DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S.


DRA. ELIANA RODILLO B.
DRA. KARIN KLEINSTEUBER S.
Unidad de Neurologa de Nios y Adolescentes
Departamento de Pediatra.
Clnica Las Condes.
ilopez@clinicalascondes.cl

RESUMEN There is now strong scientific data providing foundation to


El trastorno por dficit de atencin e hiperactividad (TDAH) its biologic basis. High heritability, several genes involved in
es la condicin neurobiolgica ms prevalente en nios y its etiology; neuropsychological profile showing executive
adolescentes, asociada a importante impacto funcional, per- dysfunction, motivation/reward, dysregulation and activation
sonal, familiar y social. La evidencia cientfica actual provee deficits; altered structure and function of prefrontal cortex
de fundamentos slidos acerca de sus bases neurobiolgicas: and its striatal and cerebellar connections, imbalance
alta heredabilidad, identificacin de varios genes implicados of dopaminergic and noradrenergic systems, target of
en su etiologa; perfil neuropsicolgico con evidencias de pharmacologic treatment. In this review the contribution
disfuncin ejecutiva, desregulacin motivacin/recompensa, of multidisciplinary studies (genetic/neuropsychology/
dficits en activacin; alteraciones estructurales y de funcio- functional imaging) to the comprehension of this complex
namiento de la corteza prefrontal (CPF) y sus conexiones and multifactorial condition is highlighted. Ongoing active
con el striatum y cerebelo; desbalances de los sistemas do- research promises new important developments such as
paminrgico y noradrenrgico, blancos de los tratamientos biologic diagnostic markers for clinical purposes and useful
farmacolgicos. En esta revisin se destaca los aportes de las genetic data in order to select pharmacologic treatment,
aproximaciones multidisciplinarias (p.e. gentica/neuropsi- improve efficiency and reduce side effects.
colgica/imgenes funcionales) para la comprensin de esta
condicin heterognea que se conceptualiza hoy como mul- Key words: Attention Deficit Disorders, Neurobiology of
tifactorial en su origen y con mltiples procesos fisiopatol- ADHD, genetics of ADHD, endophenotypes.
gicos subyacentes. La activa investigacin en curso, acerca
la posibilidad de contar con marcadores biolgicos para el
diagnstico de TDAH y con informacin gentica de valor INTRODUCCIN
. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]
para la eleccin de frmacos de mayor efectividad y menos En 1902 el Dr. George Still (1) report en la revista Lancet a un grupo
efectos adversos. de 43 nios, mayormente varones con dificultades para focalizar la . CLIN
atencin, sobreactivos, apasionados, rencorosos, sin ley, ni inhibicin
SUMMARY voluntaria, catalogndolos como portadores de un defecto mrbido
[REV. MED
Attention-deficit/hyperactivity disorder is the most prevalent del control moral. Still especulaba acerca de la existencia de una
neurobiological condition in children and adolescents, with susceptibilidad biolgica subyacente a esta corrupcin moral, mar-
significant personal and social functional impairments. cando as una diferencia fundamental con las visiones prevalentes en

Artculo recibido: 13-08-08


Artculo aprobado para publicacin: 26-09-08
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DIAGNSTICO
su tiempo, que atribuan esta clase de dificultades a problemas de DIAGNSTICO
mala crianza y proponan el castigo fsico como tratamiento nece- El diagnstico de TDAH es clnico y se fundamenta en una cuidadosa
sario. Desde ese momento hasta hoy, ha habido una enorme evolucin historia personal y familiar, en un detallado examen fsico, mental y
en la comprensin del Trastorno por Dficit de Atencin e Hiperactivi- neurolgico y en la realizacin de estudios y evaluaciones complemen-
dad (TDAH), el desorden neurobiolgico ms diagnosticado en nios, tarias que apoyan el diagnstico.
caracterizado por deficiencias funcionales significativas (inmediatas y Los criterios de diagnstico del TDAH son descriptivos y se basan en la
remotas) derivadas de sntomas de inatencin, hiperactividad e impul- identificacin de niveles de atencin, actividad e impulsividad inapropia-
sividad. Con una prevalencia variable en diferentes estudios epidemio- dos para la edad de desarrollo, y que interfieren en forma significativa
lgicos, estimada entre 4-12% (2), en Chile se estima una prevalencia en el desempeo escolar, funcionamiento cognitivo, habilidades sociales
mayor de un 5% en la poblacin menor de 18 aos (3), afecta a o desempeo ocupacional, durante al menos 6 meses y que se han ini-
nios y adolescentes de todas las razas y mbitos socio-culturales en ciado antes de los 7 aos de vida (10). Estos criterios han sido opera-
todo el mundo, es ms frecuente en varones y disminuye con la edad cionalizados para su uso clnico por el sistema europeo de Clasificacin
(4). Hoy se entiende el TDAH como una condicin heterognea en Internacional de Enfermedades (International Classification of Diseases
su etiologa y en sus manifestaciones clnicas, con elevada comorbili- 10th edition) (ICD-10) y por el Manual Diagnstico y Estadstico de la
dad (5), de curso crnico y persistencia de sus manifestaciones hasta Academia Americana de Psiquiatra (DSMIV, 1994, DSM-IV-TR, 2000
la adolescencia y vida adulta en ms de la mitad de los casos. Sus (4, 9)). EL ICD-10 aplica criterios ms exigentes y reconoce solamente
consecuencias cognitivas y emocionales tienen impacto en todos los el Desorden Hiperquintico, a diferencia del DSM-IV que en la actua-
mbitos del desarrollo del individuo: relaciones interpersonales, logros lidad reconoce tres subtipos fenomenolgicos de TDAH: de predominio
acadmicos y laborales, insercin social, realizacin vocacional. Desde inatento, de predominio hiperactivo-impulsivo o combinado (Tabla 1).
la perspectiva de la Neurologa, se ha enfatizado el estudio etiolgico, Sin duda estos sistemas de clasificacin han aportado una metodologa
diagnstico y tratamiento de las alteraciones neuropsicolgicas y de estructurada y confiable para el diagnstico en manos de clnicos bien
funcionamiento cognitivo de este trastorno y de los mecanismos neu- entrenados, sin embargo sus debilidades se hacen evidentes cuando
rales subyacentes. su uso se extiende indiscriminadamente a profesionales sin calificacin
El TDAH se ha constituido en un importante problema de salud p- para el diagnstico neuropsiquitrico en nios y adolescentes, con con-
blica, en consideracin al alto costo que significa para la poblacin secuencias de sobre y sub-diagnstico y tratamiento.
afectada, sus familias y los sistemas de Salud y Educacin (6). En la
actualidad es una de las condiciones que genera mayor inters de in- Las manifestaciones del TDAH no son especficas del cuadro, corres-
vestigacin, con un produccin de ms de 1000 artculos en el ltimo ponden a los extremos de un continuo que incluye un amplio rango
ao dedicados al tema desde diferentes disciplinas, cuyas proyeccio- de normalidad, mayor a menor edad. En muchos casos la condicin
nes para el diagnstico y tratamiento se revisan a continuacin. emerge ya en la edad pre-escolar (11), su expresin conductual cambia
en relacin a las diferentes etapas del desarrollo, probablemente refle-
jando la maduracin del sistema nervioso central (SNC) en permanente
EPIDEMIOLOGA interaccin con factores ambientales, que incluyen las intervenciones te-
Investigar incidencia y prevalencia de TDAH ha sido una tarea difcil raputicas formales o incidentales. Por otra parte su valoracin se realiza
para los epidemilogos, bsicamente por la falta de una prueba ob- recolectando informacin proveniente de diferentes fuentes (el nio, su
jetiva de fcil aplicacin o de un marcador biolgico de diagnstico. familia, profesores, psiclogos), lo cual agrega un grado de subjetividad
Su prevalencia se ha estimado entre 4-12% en menores de 18 aos al diagnstico que el clnico debe tener siempre presente.
(7). Los estudios basados en muestras clnicas arrojan cifras mayores
que aquellos llevados a cabo en la comunidad, estimndose que entre Si a lo sealado se agrega que no se dispone en la actualidad de mar-
la poblacin infanto-juvenil que consulta a servicios de salud mental cadores biolgicos de uso clnico, y que las manifestaciones del TDAH
entre 30-50% tienen esta sospecha diagnstica. En los ltimos aos, pueden ser originadas por otros cuadros generales, neurolgicos o psi-
tanto las cifras de diagnstico como de tratamiento de TDAH mues- quitricos, cobra enorme relevancia los conocimientos y habilidades del
tran una clara tendencia al aumento, en parte obedeciendo a cambios clnico para dimensionar integralmente la situacin, siempre enfatizan-
en los criterios de identificacin de los casos. En los aos 2003-2004, do una perspectiva desde el desarrollo. Estamos entonces frente a un
estudios realizados en los Estados Unidos de Amrica sealaban que diagnstico de exclusin que requiere de un proceso de diagnstico
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alrededor del 14% de los nios y 6% de las nias tenan el diagnstico diferencial con una multiplicidad de condiciones que van desde una va-
. CLIN de TDAH, con tasas de tratamiento de 9 y 4% respectivamente (CDC riante normal hasta dficit sensoriales no diagnosticados, trastornos de
2005). Estimaciones recientes sealan una prevalencia de 2-7% en sueo, epilepsias, maltrato, abuso, o trastornos de ansiedad entre otros.
pre-escolares, dato cuestionable si se considera la enorme variabilidad
[REV. MED de las manifestaciones analizadas en este grupo etario (8). La preva- Igualmente importante es el diagnstico de las comorbilidades, presen-
lencia tiende a disminuir con la edad, con cifras cercanas a un 4% en tes en ms de un 50% de los casos en algn momento de la evolucin.
poblacin adulta (9). Entre las ms frecuentes se encuentran trastornos de aprendizaje, tics,

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TABLA 1. CRITERIOS PARA EL DIAGNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN CON
HIPERACTIVIDAD (adaptado DSM IV-TR, American Psychiatric Association 2000)

A. Sntomas de desatencin: ello es inapropiado.


1. No presta atencin a los detalles e incurre en errores por 4. A menudo tiene dificultades para jugar o dedicarse a
descuido en las tareas escolares, en el trabajo o en otras actividades tranquilas de ocio.
actividades. 5. A menudo est en movimiento.
2. A menudo tiene dificultades para mantener la atencin en 6. A menudo habla en exceso.
tareas o en actividades de juego.
3. A menudo parece no escuchar cuando se le habla C. Sntomas de impulsividad:
directamente. 1. A menudo responde precipitadamente, antes de haber sido
4. A menudo sigue instrucciones y no finaliza tareas escolares, completada la pregunta.
encargos u obligaciones en la escuela o trabajo (ello no se 2. A menudo tiene dificultades para respetar turno.
debe a falta de comprensin de las instrucciones o a conducta 3. A menudo interrumpe o se inmiscuye en las actividades de
negativista). otros (conversaciones o juegos).
5. A menudo tiene dificultad para organizar tareas y actividades.
6. Evita o se siente disgustado con tareas que requieren un Para concluir el diagnstico anamnstico y de observacin
esfuerzo mental sostenido (trabajos escolares o domsticos). es necesario:
7. A menudo extrava objetos necesarios para tareas o 1. Que la sintomatologa se haya expresado antes de los 7 aos
actividades (tiles escolares, herramientas, etc.). de edad (de lo contrario el diagnstico diferencial incluir otras
8. A menudo se distrae fcilmente por estmulos irrelevantes. enfermedades)
9. A menudo es descuidado y olvida sus actividades diarias. 2. Que la sintomatologa est presente en dos o ms ambientes
(en la escuela, en el hogar y/o en otras instancias). (Si estuviere en
B. Sntomas de hiperactividad: un slo ambiente cabra destacar un trastorno reactivo especfico
1. A menudo mueve manos y pies, sin control en su asiento. de la conducta).
2. A menudo abandona su asiento en la clase o en otras 3. Que exista clara evidencia clnica de que este cuadro produce
situaciones en las que se espera que permanezca sentado. dificultades significativas en el mbito acadmico, laboral, social
3. A menudo corre o salta excesivamente en situaciones en que y familiar.

TENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RO

trastornos de sueo, trastornos de coordinacin y percepcin, rasgos resultan en las manifestaciones de TDAH. La integracin de este cuerpo
autistas, trastorno oposicionista-desafiante, trastornos por ansiedad, de informacin para generar modelos coherentes ha sido, y ser en los
depresin, trastornos de conducta. Algunos enfoques actuales conce- prximos aos, un arduo y complejo trabajo que demanda la integra-
den tal importancia a las comorbilidades que proponen la clasificacin cin de cientficos bsicos y clnicos. El TDAH es una condicin de alta
de TDAH en una serie de subtipos etiolgicos con diferentes evolucio- heredabilidad y existen varios genes implicados en su etiologa. Los
nes y factores de riesgo pronstico, que demandan abordajes terapu- estudios neuropsicolgicos muestran a menudo disfuncin ejecutiva,
ticos especficos. sugirindose alteraciones en el funcionamiento de la corteza prefrontal
(CPF) y sus conexiones con el cuerpo estriado (striatum) y cerebelo.
En conclusin, el TDAH es una condicin heterognea y compleja que La CPF ha sido una de las regiones que ha concitado mayor inters
se da en el contexto de importantes cambios evolutivos. Su diagnstico por ser crtica para la regulacin de las emociones, el comportamiento
GNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE A
permanece an en el nivel fenomenolgico, por lo tanto requiere de un y la atencin. Igual importancia ha tenido el estudio de los sistemas
clnico con conocimientos acabados y especficos. dopaminrgico y noradrenrgico, blancos de los tratamientos farma-
colgicos.

NEUROBIOLOGA DEL TDAH Revisar la informacin neurobiolgica actualmente disponible en


Existe hoy un importante cuerpo de conocimiento proveniente de estu- TDAH, representa un desafo para los clnicos por la complejidad de
dios epidemiolgicos, clnicos, de gentica molecular, neuropsicologa, las disciplinas, las metodologas involucradas y las dificultades en la [NEUROBIOLOGA Y DIA

neurociencias cognitivas, neuroimagenologa, neurofarmacologa, que interpretacin de los datos. De este modo, esta revisin no pretende ser
fundamenta las alteraciones neurobiolgicas de una o varias redes que exhaustiva, sino ofrecer una mirada actualizada y de utilidad.

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Modelos neuropsicolgicos y endofenotipos conductuales en inmediato (16). Algunos autores han sealado que este menor poder
TDAH y eficiencia para enfrentar una accin presente, cuando la recompensa
Los nios con TDAH tienen menor rendimiento que los controles en es futura, es independiente de los dficit inhibitorios y jugara un rol
tareas de vigilancia y atencin sostenida, con ms errores por comisin central como causa del TDAH (17).
y omisin; muestran menor control inhibitorio o menor habilidad para
detenerse, en concordancia con las manifestaciones conductuales ob- Dficits en arousal, activacin y control de esfuerzo: se ha llamado
servadas por la familia y que a menudo motivan la consulta: dificulta- tambin el modelo energtico de TDAH, y rene a estos tres construc-
des para mantenerse quieto, necesidad de tocarlo todo, interrupciones tos que representaran pools de energa. Arousal se refiere al estado de
inapropiadas, problemas para esperar turnos, locuacidad, hiperactivi- vigilia, es una respuesta fsica relacionada temporalmente al procesa-
dad. Los dficit observados en TDAH, no se explican por diferencias en miento de estmulos e influenciada por la intensidad y novedad de la
la habilidad cognitiva, comorbilidad psiquitrica o neurolgica o tras- seal. Activacin es la prontitud (readiness) fisiolgica para responder,
tornos de aprendizaje. se afecta por las caractersticas de la tarea, hora del da. Esfuerzo se
refiere a la carga cognitiva que se requiere para realizar una tarea,
Diferentes teoras neuropsicolgicas se han propuesto para dilucidar el cuando el estado del organismo no es apropiado. Estas capacidades
origen y las principales determinantes de TDAH, cada una enfatiza la permiten lograr y sostener un estado de alerta, a la vez que detectar
alteracin de una funcin que se presume va causal para el sndrome. y responder a estmulos inesperados. Se apunta aqu a problemas de
Los modelos que se han postulado incluyen: regulacin y modulacin de las funciones cognitivas, por ejemplo por
un nivel de arousal cortical disminuido, y no al dficit especfico de
Dificultades de control inhibitorio: el control inhibitorio se refiere a alguna funcin (18). Este menor arousal y activacin subyacera a las
la habilidad de inhibir una respuesta inapropiada o dominante, favo- dificultades de persistir en una tarea de bajo inters, que se evalan por
reciendo una alternativa ms apropiada. Esta habilidad se considera ejemplo en aquellas que miden rendimientos continuos.
requisito para el autocontrol, la regulacin emocional y la flexibilidad
cognitiva. El mecanismo que se pone en juego es la modulacin de la Variabilidad de respuesta intra-sujeto: esta es una de las caracte-
sensibilidad de los circuitos neurales (top-down sensitivity control of rsticas llamativas de los nios con TDAH. Ha sido observada en tareas
modulation) que representan una determinada informacin. Se mejora que evalan atencin y capacidad de inhibicin o, que requieren de
as la relacin seal-ruido en todos los dominios de procesamiento de respuestas en mltiples ensayos (19). La variabilidad es ms evidente
informacin: sensorial, motora, estado interno, memoria (12). Barkley en las medidas de tiempo de reaccin, con alta frecuencia de respues-
(13) ha propuesto un modelo que asigna a la dificultad de control in- tas lentas. Estos hallazgos concuerdan con las observaciones clnicas
hibitorio un rol causal en los sntomas del TDAH. La falta de una inhi- de aparentemente inexplicadas fluctuaciones en los rendimientos de
bicin apropiada, provocara una disrupcin de los sistemas de control nios con TDAH. Entre los factores asociados a esta variabilidad se ha
neurocognitivo, afectando secundariamente procesos ejecutivos que identificado: la hora del da, los rendimientos son ms pobres por la
requieren inhibicin, tales como memoria de trabajo, autorregulacin tarde que por la maana; las situaciones con bajo nivel de estmulos;
mental, control de la conducta y de la actividad motora. En particular el abordaje de tareas que requieren de habilidades de organizacin o de
rendimiento en pruebas de inhibicin ejecutiva de respuestas, es decir restricciones de la actividad motora (20 21). Visto ms globalmente,
aquella mediada por el control voluntario en pos de un objetivo futuro estas dificultades se relacionaran con alteraciones en procesamiento
(tareas de go/no go o tareas de seal de detencin) est disminuida temporal, habilidades de discriminacin y de reproduccin de interva-
en nios con TDAH, quienes muestran adems un enlentecimiento en los temporales. Se ha propuesto similares problemas subyacentes a los
tiempo de reaccin a seales de detencin (14 15). Esta lentitud en dficit de procesamiento fonolgico asociados a dislexias.
la inhibicin de respuesta tiene alta correlacin con los sntomas de
inatencin, y no as con los de hiperactividad/impulsividad. Dficit de Funciones Ejecutivas (FE): Es el modelo ms investigado.
Las FE son procesos cognitivos de alto orden involucrados en el control
Alteracin en mecanismos cerebrales que median recompensa- consciente de la conducta, pensamiento y emociones, que posibilitan
respuesta: el refuerzo contingente es otro factor que afecta significa- la evaluacin y seleccin de acciones orientadas al logro de un objeti-
tivamente el rendimiento. La baja tolerancia a la espera se representa vo en un contexto futuro simulado (22). Estas acciones compiten con
en el nio que prefiere la recompensa inmediata versus la espera en otras alternativas que, si bien maximizan los beneficios inmediatos, no
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pos de un beneficio mayor. La recompensa pierde progresivo inters son funcionales a los objetivos de largo plazo. Entre las operaciones

. CLIN a medida que el retardo aumenta. Las diferencias entre controles y claves incluidas en las funciones ejecutivas se encuentran: capacidad
TDAH son marcadas en pruebas que evalan esta habilidad. Los nios de desplazamiento flexibilidad (entre tareas u operaciones), control
con TDAH tienen mayor intolerancia al retardo, es decir a la espera de de la interferencia, inhibicin de respuesta, planificacin y memoria de
[REV. MED resultados motivacionalmente importantes. Su rendimiento disminuye trabajo. Se ha propuesto tambin la inclusin de variabilidad de tiem-
frente a tareas con refuerzo intermitente versus refuerzo continuo, con po de reaccin, por su importancia en los sistemas regulatorios aunque
esquemas de refuerzo fijo versus variable o con refuerzo diferido versus no forma parte del modelo clsico.

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En el ser humano, el desarrollo de estos procesos de control cognitivo La informacin existente permite concluir que ninguno de los modelos
ocurre en forma gradual y con grandes variaciones interindividuales en propuesto es suficiente para explicar pos si solo los dficit neuropsi-
los tiempos requeridos para su maduracin. En nios con desarrollo colgicos observados en TDAH. A la vez existe consenso en que los
tpico, las habilidades de control inhibitorio se completan adecuada- dominios crticos en que se manifiestan dficits son: atencin/vigilan-
mente alrededor de los 10-12 aos (23), las habilidades de atencin cia, control cognitivo (memoria de trabajo e inhibicin de respuesta) y
ejecutiva alrededor de los 7 aos, en tanto que las funciones de pla- motivacin (aproximacin a la recompensa).
nificacin, desplazamiento y memoria de trabajo siguen en proceso de
cambio durante la adolescencia e incluso la adultez temprana (24). El Endofenotipos conductuales en TDAH
desarrollo de procesos estructurales cerebrales subyace a muchos de El trmino endofenotipo, o fenotipo intermedio, se refiere a un ndice
estos importantes logros funcionales: la mielinizacin de la corteza cuantitativo de susceptibilidad o riesgo de enfermar, que se aproxima
frontal que se inicia en el perodo postnatal, continua hasta la adultez; a la etiologa biolgica de una condicin, ms que a sus sntomas y
la densidad dendrtica y sinptica de los lbulos frontales, alcanza su signos, y que es influenciado por uno o ms de sus mismos genes sus-
peak en los primeros aos de vida y sufre una poda selectiva del exceso ceptibles. Para calificar como endofenotipo un rasgo o caracterstica
de conexiones durante la niez y adolescencia (25) El uso de neuroim- debe cumplir los siguientes criterios: ser cuantificable, predecir un ries-
genes estructurales y funcionales ha permitido establecer relaciones go significativo para la condicin en estudio, ser heredable, ser estable
entre conducta, estructura y actividad cerebral y as profundizar en la en el tiempo y estar basado en un modelo de las neurociencias.
comprensin de estas funciones.
La definicin de endofenotipos conductuales para TDAH ofrece un
Muchos autores han propuesto que la disfuncin ejecutiva, en uno promisorio camino para conocer las causas genticas y ambientales
o varios de sus dominios, sera un componente neuropsicolgico im- de esta condicin, en tanto permite aproximaciones integradoras. Cas-
portante en las manifestaciones de TDAH; esta presuncin se origin tellanos (28) ha propuesto los siguientes endofenotipos conductuales
en las observaciones clsicas de pacientes con lesiones frontales que para TDAH:
presentan hiperactividad, impulsividad y dficit en tareas de funcin
ejecutiva (26) y se ha fundamentado en mltiples estudios neuropsi- Dficit en la inhibicin de respuesta
colgicos, adems de la evidencia existente de diferencias cerebrales
estructurales, funcionales y neuroqumicas en TDAH que afectan re- Aversin por el retardo: Se proponen un modelo causal con tres
giones y sistemas considerados crticos para las FE. El meta-anlisis posibles alteraciones cerebrales: exceso de transportador de dopami-
de 83 estudios en que se evalu el rendimiento en pruebas de fun- na estriatal, hipoplasia de vermis cerebeloso, alteracin estructural de
ciones ejecutivas de nios con TDAH versus controles (27), encontr ncleo caudado. La primera de ellas se relacionara con el efecto sobre
diferencias significativas entre ambos grupos en desmedro del grupo la densidad del transportador estriatal del polimorfismo del gen DAT1,
con TDAH, en 13 diferentes tareas de FE que evaluaban los siguien- entre los factores etiolgicos (ver Figura 1). TENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RO
tes constructos: inhibicin de respuesta, vigilancia, desplazamiento,
planificacin/organizacin, memoria de trabajo verbal y memoria de Dficit de procesamiento temporal: Conductualmente relacionado
trabajo espacial. Las diferencias ms consistentes fueron para inhibi- a la variabilidad de respuesta. La alteracin principal en este caso, sera
cin de respuesta y vigilancia, seguidas de planificacin y memoria una disfuncin cerebelosa, considerando la importancia de regiones
de trabajo espacial. Los dominios con menores diferencias y mayor del neocerebelo en la representacin de relaciones temporales tanto
variabilidad fueron la memoria de trabajo verbal y habilidades de en respuestas motoras como de anticipacin sensorial.
desplazamiento. Estas diferencias permanecieron significativas an al
controlar por CI, nivel lector, y sntomas de desrdenes comrbidos. Memoria de trabajo: se refiere a los procesos que nos permiten dis-
Tanto los nios clasificados como TDAH del subtipo inatento como poner y manejar por un lapso breve de tiempo, de toda la informacin
subtipo combinado se diferenciaron significativamente de los grupos requerida para llevar a cabo tareas cognitivas complejas, sean stas
controles, sin embargo no se diferenciaron entre s en su rendimiento nuevas o conocidas. Se trata de un registro de informacin relevante,
en funciones ejecutivas. Por otra parte los estudios que incluyeron en permanente actualizacin que gua la toma de decisiones, la aten-
GNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE A
nios del subtipo hiperactivo-impulsivo describen dficit mnimos de cin y conducta durante una actividad. Se ha descrito alteraciones en
FE. De este modo los dficits en FE se relacionaran con los sntomas la memoria de trabajo especialmente en su modalidad visoespacial, en
de inatencin y no con los de hiperactividad-impulsividad. Es impor- sujetos con TDAH (29). En tareas de memoria de trabajo auditiva, los
tante sealar que la magnitud de las diferencias observadas entre sujetos con TDAH muestran patrones de activacin diferentes que los
TDAH y controles en FE si bien significativa, es pequea y no apoya controles. (30). La memoria de trabajo est mediada por la CPF y mo-
la hiptesis que el dficit de FE sea la causa nica, necesaria y sufi- dulada por los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico. Sus dficits
ciente para explicar las alteraciones en todos los individuos. O sea, FE resultaran de lesiones estriatales, y de una disfuncin de la modula- [NEUROBIOLOGA Y DIA

tienen importante rol en la compleja neuropsicologa de TDAH, pero cin dopaminrgica de CPF causada por polimorfismos genticos que
no suficiente. influencian las funciones dopaminrgica y noradrenrgica.

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Mecanismos neurales en TDAH: reas cerebrales y sistemas conocimiento representacional o memoria de trabajo. Las principales
de neurotransmisores con un rol en su fisiopatologa proyecciones de la CPF y reas de asociacin temporales y parietales
La corteza prefrontal (CPF) es una regin crtica para la regulacin de son:
las emociones, el comportamiento y la atencin, permite sostener y a) Hacia ganglios de la base, en particular ncleo caudado, confor-
dividir la atencin inhibiendo la respuesta a distractores. Recibe afe- mando el as llamado circuito cognitivo o circuito ejecutivo, va comple-
rencias de muchas reas corticales de asociacin, por ejemplo corteza ja con mltiples niveles de retroalimentacin, que tiene la dopamina
temporal inferior, relevante en el procesamiento de estmulos senso- como neuromodulador crtico (34).
riales, y corteza parietal posterior, encargada de localizar los recursos b) Hacia cerebelo, va ncleos pontnos, que proyectan de vuelta va
atencionales, y que nos permite orientar la atencin temporal y espa- tlamo, hacia corteza de asociacin.
cialmente. Con aferencias desde estas y otras reas sensoriales y en
estrecha interconexin con ellas, con circuitos de alimentacin pros- Ambas estructuras ganglios de la base y cerebelo tiene una reconocida
pectiva (feed-forward) y retroalimentacin (feed-back), la CPF est en funcin en la regulacin motora, sin embargo desde hace algn tiempo
posicin de cumplir con la tarea de inhibir los estmulos irrelevantes y se ha generado informacin que tambin les asigna importancia en los
de regular la atencin, creando as una experiencia atencional unifica- procesos cognitivos. Como se ver ms adelante, cerebelo y striatum
da (31). Su lesin determina dificultades en la coordinacin, control y son estructuras que muestran consistentes alteraciones en los estudios
ejecucin de procesos cognitivos y emocionales, que estn a la base de de imgenes en TDAH.
la regulacin de impulsos, y de funciones de lenguaje, atencin y toma
de decisiones (32). Las neuronas prefrontales tienen la habilidad de Sistemas de neurotransmisores y TDAH
mantener informacin en lnea durante la espera -an en presencia La evidencia emprica ha mostrado una alta efectividad en el tratamien-
de distractores- y de utilizar esta informacin para guiar la conducta, en to del TDAH con frmacos psicoestimulantes que aumentan accin do-
ausencia de claves ambientales (33); estas son las bases celulares del paminrgica. Estas observaciones han sido claves en la generacin de

FIGURA 1. MODELO CAUSAL DE UN ENDOFENOTIPO CANDIDATO EN TDAH


(modificado de Castellanos FX, 2002 (30))

hiperactividad aversin a la
Comportamiento
locomotora? demora

Endofenotipo acortamiento de gradiente


candidato de demora

Alteraciones exceso de transportador hipoplasia de vermis lesiones

cerebrales de dopamina estrial cerebeloso estriales

Factores
etiolgicos G1 G2 Gn Gix Ai A1 An
. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]

. CLIN

Figura 1: Modelo que ejemplifica un endofenotipo candidato para TDAH y su manifestacin conductual primaria que es la aversin a la demora. Entre las anomalas
[REV. MED cerebrales, slo existe evidencia de alteraciones estructurales estriatales. Aunque hay informacin sobre exceso de transportador de dopamina en striatum y de
alteraciones cerebelosas, su relacin causal con este endofenotipo deber demostrarse. G1 representa al polimorfismo del transportador de dopamina (DAT1), G2
y Gn factores genticos aditivos, Gi x Ai interaccin genes/ambiente; A1 y An factores ambientales. (modificado de Castellanos FX, Neuroscience of attention deficit/
hyperactiviy disorder: The search for endophenotypes. Nature Reviews 2002, 3:617-628).

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Tambin el sistema noradrenrgico se ha involucrado en la patogenia


del TDAH. De hecho el frmaco atomoxetina, inhibidor de la recap-
tacin de noradrenalina que determina aumentos de noradrenalina y
dopamina en CPF, aceptado para el tratamiento de TDAH, tiene efectos
significativos sobre los sntomas del cuadro (39). La Noradrenalina ac-
ta en 3 familias de receptores: 1, 2 y , con acciones diferenciadas
sobre CPF dependientes de las concentraciones que alcance (38).

Tanto los dficit de control inhibitorio como de capacidad de espe-


ra por la recompensa observados en grupos de nios con TDAH, se
han relacionado a alteraciones en circuitos cortico-estriato-talmicos,
modulados por dopamina (40). La CPF es altamente sensible al am-
biente neuroqumico que la rodea, es as como tanto el dficit como
el exceso de catecolaminas debilita el control cognitivo de la conducta
y de la atencin. Por una parte la accin de noradrenalina producira
un aumento de seal en CPF a travs de los 2A adrenoreceptores
postsinpticos que refuerzan la conectividad funcional de esta regin.
Por otra parte la accin de dopamina, por estimulacin de receptores
D1, determina una disminucin del ruido. De hecho los desbalances
de los sistemas dopaminrgico y noradrenrgico son el foco de los tra-
Figura 2: Distribucin de vas dopaminrgica y noradrenrgica en el cerebro.
tamientos farmacolgicos usados en TDAH, los cuales a travs de un
aumento de las acciones de estos neurotransmisores, producen una
mejora de los dficits.
una hiptesis de dficit de dopamina para esta condicin. El sistema
dopaminrgico est localizado en el mesencfalo, principalmente en Evidencias desde el tratamiento del TDAH
sustancia nigra (SN) y rea ventral tegmental (VTA) (ver Figura 2). Las Dilucidar el mecanismo de accin de psicoestimulantes (metilfenidato
neuronas de SN proyectan hacia el striatum dorsal (funciones de ini- (MFD) y anfetaminas) en TDAH ha sido un tema de controversia. Se ha
cio de movimiento). En tanto que las neuronas de VTA proyectan a propuesto que el efecto estara mediado por una mayor estimulacin
striatum ventral (ncleo accumbens, parte del circuito de recompensa), sobre receptores adrenrgicos 2 y dopaminrgicos D1 en CPF, y el
amgdala (codificacin emocional), CPF (funciones ejecutivas), corteza consiguiente aumento de la estimulacin noradrenrgica y dopaminr-
cingulada anterior (monitoreo de errores). El sistema dopaminrgico gica (41). Estudios realizados con PET seriados demuestran que el sitio TENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RO
tiene entonces mltiples dominios de accin: en control, aprendizaje y de accin de metilfenidato (MFD) es a nivel del transportador de dopa-
modulacin de conductas motoras; en control cognitivo; en mecanis- mina (DAT) y que MFD tiene una elevada afinidad por el receptor (42).
mos de motivacin y en procesos de aprendizaje (35). Por otra parte Metilfenidato impide la remocin de dopamina en la sinapsis y produce
tanto la liberacin de dopamina como noradrenalina en CPF, se rela- sus efectos a travs de un aumento extracelular del neurotransmisor
cionan con el estado de arousal y condiciones ambientales, actuando (43). Aunque MFD comparte el mecanismo de accin de cocana, la
como moduladores de los circuitos corticales (36). lenta aparicin y desaparicin de los efectos hace que su potencial de
abuso con la administracin oral sea muy bajo, aumentando con el
Los receptores de dopamina se dividen en dos familias: D1 y D5 son uso intranasal o inyectable. Las formulaciones de liberacin inmediata
receptores excitatorios no diferenciables entre s por agentes farmaco- provocan un bloqueo mximo de DAT en menor tiempo que las de
lgicos. Su estimulacin produce un efecto de tipo U invertida sobre el liberacin lenta (44).
rendimiento en memoria de trabajo y procesos atencionales. D2, D3
y D4 son la segunda familia, de ellos el ms estudiado ha sido D4, Ambos sistemas neurotransmisores, dopamina y noradrenalina, estn
GNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE A
receptor con alta afinidad tambin por noradrenalina, y que tiene una involucrados en la fisiopatologa de TDAH. Como sealan Brennan y
funcin inhibidora de la transmisin GABA. En TDAH se ha encontrado Arnsten (38), la CPF es muy sensible al ambiente neuroqumico, de
una asociacin entre un alelo de 7 repeticiones del gen para el recep- modo que tanto una liberacin muy disminuida como una aumentada,
tor D4 (37) que determina una debilidad de funcionamiento de este potencialmente debilita el control conductual y los procesos atencio-
receptor, sugirindose una dficit en la inhibicin de GABA que condu- nales. Probablemente se requiere de un nivel ptimo de ambos neuro-
cira a menor descarga de neuronas prefrontales. Los psicoestimulantes transmisores, que en pacientes con TDAH se normalizara con la admi-
aumentan la estimulacin dopaminrgica y noradrenrgica de estos nistracin de frmacos que mejoran la relacin seal-ruido, y permiten [NEUROBIOLOGA Y DIA

receptores D4, normalizando esta situacin (38). una sintona fina en las neuronas blanco.

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Alteraciones estructurales cerebrales en TDAH cin de un radiofrmaco que se distribuye en todo el organismo y emi-
La resonancia magntica es el recurso de mayor uso y confiabilidad en te radiaciones tpicamente gamma, las regiones de mayor actividad
los estudios estructurales en nios, puesto que a pesar de su alto costo cerebral recibirn mayor flujo y tendrn mayores cantidades del tra-
tiene las ventajas de proporcionar una alta resolucin y de no utilizar zador radioactivo. Tomografa por emisin de positrones (PET), utiliza
radiaciones. Con esta tcnica se ha delineado con mayor precisin los un radiofrmaco inyectado, la cmara de PET detecta las emisiones
cambios cerebrales durante el desarrollo normal, estableciendo los pa- de positrones de los istopos radioactivos; dependiendo del mtodo
trones esperados a cada edad, por ejemplo en el desarrollo de sustancia esta tcnica evala flujo o tasas de metabolismo En la ltima dcada
gris y sustancia blanca en diferentes regiones del cerebro, patrones que tanto SPECT como PET han cobrado gran importancia en el estudio de
se utilizan para su comparacin con poblaciones que cumplen criterios procesos metablicos y neuroqumicos del cerebro, en especial en la
clnicos homogneos. Los trabajos publicados en TDAH estudian en su medicin de objetivos moleculares como receptores, transportadores y
mayora a nios y adolescentes utilizando metodologas y definiciones enzimas involucradas en la sntesis de neurotransmisores; para ello se
diversas, principalmente en bsqueda de diferencias volumtricas en usa compuestos marcados en bajas concentraciones sin efecto farma-
regiones de inters. Esto ha generado inconsistencias entre los resulta- colgico y por lo tanto no afectan a los sistemas (55).
dos, que han sido zanjadas a travs de estudios meta-analticos (45).
El meta-anlisis (46) de los muchos estudios realizados ha concluido La resonancia magntica funcional (fMRI), es actualmente la tcnica
que un hallazgo incuestionable es la reduccin del volumen cerebral dominante en neurociencias cognitivas, por tratarse de un procedi-
total en nios con TDAH comparados con sujetos controles pareados miento no invasivo, que no requiere del uso de radiofrmacos y cuya
por sexo y edad (47). Esta reduccin alcanza a cerca de un 3% y afecta resolucin espacial y temporal supera a las tcnicas previas. Dado su
a todos los lbulos cerebrales por igual, con un efecto mayor sobre perfil de seguridad, es posible repetir estudios en el mismo sujeto, y
hemisferio derecho. De alto inters ha sido el estudio de regiones fron- por lo tanto la realizacin de seguimientos longitudinales de particu-
tales, en particular la corteza pre-frontal (CPF) por su relevancia para lar importancia en condiciones que afectan al cerebro en desarrollo,
las funciones ejecutivas. Se ha descrito disminuciones significativas de sin embargo su uso se ve limitado en nios por su sensibilidad a los
volumen regional global de hasta un 8% (48), de reas prefrontales, movimientos. De uso ms reciente son las tcnicas de espectroscopa
premotoras y de sustancia blanca profunda (49). La corteza cingulada resonancia magntica (MRS) y DTI (diffussion-tensor imagine).
anterior, regin de importancia en la regulacin cognitiva y emocional
del comportamiento, muestra reducciones significativas en sujetos no Ninguna de las tcnicas de imgenes mencionadas ha demostrado uti-
tratados farmacolgicamente versus aquellos con tratamientos con psi- lidad para el diagnstico de TDAH, de tal modo que su uso se limita a
coestimulantes por ms de un ao o controles, sugirindose que la me- descartar condiciones mdicas o neurolgicas cuya presentacin clni-
jora en el control de impulsos como efecto beneficioso del tratamiento, ca simule las manifestaciones de TDAH.
tendra un efecto plstico por aumento en la formacin de conexiones En lneas generales los estudios de neuroimgenes funcionales utili-
sinpticas y el consiguiente aumento de volumen en esta regin (50). zan dos aproximaciones: registro de imgenes de tipo basal -en estado
de reposo- o registro de cambios en patrones de activacin cerebral
Los nios con TDAH tienen ncleos caudados de menor volumen, es- frente a tareas con demandas especficas. La orientacin de los es-
pecialmente a derecha (49,51), sin embargo estas diferencias dismi- tudios en TDAH, enmarcados en los avances que proveen otras reas
nuyen hacia la adolescencia proponindose un paralelo con la dismi- del conocimiento como neuropsicologa, fenomenologa, neurociencias
nucin gradual de las manifestaciones motoras durante la evolucin cognitivas, neurofarmacologa, se ha focalizado progresivamente hacia
de TDAH. regiones cerebrales que en sujetos normales subtienden procesos de
atencin, funciones ejecutivas, memoria de trabajo, control motor, inhi-
El cerebelo, en especial sus lbulos VIII-X y vermis postero-inferior, es la bicin de respuesta y mecanismos de recompensa y motivacin. Con-
estructura con las diferencias de mayor significacin al comparar TDAH cordante con lo anterior las regiones que han merecido mayor atencin
y controles (52,53). El cerebelo se ha relacionado clsicamente con son CPF dorsolateral, CPF ventrolateral, corteza cingulada anterior y
coordinacin y control motor, sin embargo estudios de imgenes fun- striatum, agregndose ms recientemente el cerebelo (56).
cionales han demostrado su activacin en tareas de control cognitivo
(54). Es as como en el ltimo tiempo ha cobrado fuerza la nocin que Los primeros hallazgos, provenientes de estudios con SPECT en nios
en la fisiopatologa del TDAH estara involucrada la alteracin de una con TDAH, mostraron una disminucin del flujo cerebral en regiones
. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]
red cerebelo-CPF-estriado encargada de la seleccin, inicio y desarrollo estriatales, hallazgo que, aunque cuestionado metodolgicamente, se

. CLIN de respuestas motoras y cognitivas complejas. repiti en varios estudios sucesivos (57). En 1990, Zametkin (58) pu-
blic un estudio que marc un hito en las investigaciones en TDAH,
Estudios de Neuroimgenes funcionales en TDAH en el cual realiz PET a 75 adultos, 25 de ellos portadores de TDAH no
[REV. MED Los estudios de neuroimgenes funcionales en TDAH se iniciaron hace tratados, mientras realizaban una tarea de atencin auditiva. Report
cerca de 30 aos, las tcnicas ms empleadas han sido: tomografa una disminucin global de un 8.1% del metabolismo de glucosa cere-
computada por emisin de fotn nico (SPECT), requiere de la inyec- bral en los sujetos con TDAH, ms importante en corteza premotora y

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CPF superior. Si bien los estudios anteriores se mencionan en razn de de estudio, tena una elevada correlacin al interior de las dadas y
su importancia pionera, la literatura de los ltimos aos est dominada adems se relacionaba estrechamente con el rendimiento en la tarea
por estudios de fMRI, siendo del mayor inters aquellos que evalan solicitada, es decir mientras un sujeto con TDAH ms se aproximaba al
patrones de activacin cerebral en sujetos sometidos a demandas cog- grupo control, el rendimiento era mejor. Estas observaciones sumadas
nitivas especficas. La mayora, sino todos los estudios incluyen mues- a los estudios estructurales que muestran disminuciones en volumen
tras pequeas y con frecuencia evalan tareas de control cognitivo, de sustancia blanca en sujetos con TDAH, ponen de relieve el rol de
diferentes tareas de go/no go, paradigma de Stroop, de inhibicin de la conectividad cortical en las alteraciones de este cuadro, adems de
respuesta y de tiempo de reaccin motora, dominios frecuentemente sugerir la presencia de un factor hereditario en la mielinizacin y regu-
alterados en sujetos con TDAH. Los datos muestran que las diferen- laridad de fibras frontoestriatales.
cias en tareas de control cognitivo, se relacionan a una menor activa-
cin de CPF y regiones estriatales (para revisin ver Bush 2005 (60)) En sntesis, los estudios de neuroimgenes funcionales han aportado
postulndose que los dficits en estas regiones son centrales al TDAH. significativamente al estudio de las bases neurobiolgicas del TDAH
Asimismo la evaluacin de otros aspectos del control conductual, con creando puentes entre la informacin proveniente de diferentes disci-
paradigmas que cubren dominios de atencin y de motivacin, tambin plinas, principalmente neuropsicologa y neuroimgenes estructurales.
muestra alteraciones en la activacin prefrontal y estriatal (59) adems La incorporacin progresiva de variables genticas, de criterios de se-
de cambios en regiones parietales y frontotemporales (60). Una regin leccin clnica ms refinada de los sujetos y las modalidades combina-
que ha sido objeto de varios estudios recientes es la corteza cingulada das de estudio, promete importantes avances en el conocimiento en el
anterior; se ha observado consistentes disminuciones de activacin de futuro cercano.
esta rea frente a tareas de control cognitivo (inhibicin de respuesta)
en sujetos con TDAH. Esta regin cerebral es relevante en tareas de
atencin, cognicin, control motor y toma de decisiones, basadas en GENTICA DEL TDAH
la recompensa (61). El TDAH tiene un fuerte componente gentico, con una heredabilidad
que se aproxima al 80% (65). Su patrn de herencia no es mendeliano
Dickstein y cols (62) realiz un meta-anlisis cuantitativo de 16 es- sino complejo, probablemente contribuye ms de un gen a una carga
tudios de neuroimgenes funcionales, en su mayora en nios y ado- gentica que provee de susceptibilidades en interaccin con factores
lescentes con TDAH y sus controles, 14 usaron tcnicas de fMRI y 2 ambientales. Tiende a repetirse en familias y su incidencia es mayor en
utilizaron PET. El anlisis de 134 focos de activacin en pacientes con parientes de primer y segundo grado de los individuos afectados. Los
TDAH y 180 focos de controles frente a tareas de control inhibitorio y hermanos de nios con TDAH tiene un riesgo 3-5 veces mayor de pre-
otras funciones ejecutivas, mostr en los pacientes con TDAH patrones sentar la alteracin (66), similar a lo observado en gemelos dizigotos.
significativos de hipoactivacin en corteza cingulada anterior, dorso- La concordancia en gemelos monozigotos en cambio alcanza entre un
lateral prefrontal e inferior prefrontal, as como en ganglios basales, 50-80%. TENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RO
tlamo y porciones de la corteza parietal. El anlisis por separado de 4
estudios que slo incluan pacientes con TDAH sin tratamiento previo, La gentica molecular ha aportado principalmente a travs del estudio
demostr la mantencin de las diferencias observadas, sugiriendo que de genes candidatos seleccionados por su hipottica importancia biol-
estas no son atribuibles al tratamiento con psicoestimulantes. gica para los mecanismos moleculares a la base de TDAH y por lo tanto
se centran en genes involucrados en vas dopaminrgicas, noradrenr-
La integracin de los factores genticos, adems de los paradigmas gicas y serotoninrgicas. Con diseos de tipo caso-control y de familias,
neuropsicolgicos, a los diseos de investigacin en neuroimgenes se compara la frecuencia de alelos (forma alternativa de un gen que
funcionales ha sido un aporte relevante de los ltimos aos. La in- puede ocurrir en un determinado locus del gen. Los alelos difieren en
corporacin de dadas padre/madre-hijo con TDAH a los estudios de su secuencia nucleotdica, heredndose un alelo nico para cada locus
neuroimgenes funcionales es un ejemplo de ello. Epstein (63) ha re- de cada progenitor) que confieren riesgo entre pacientes con TDAH y
portado menor actividad frontoestriatal en tareas de go/no go tanto en controles, o bien entre los alelos que transmiten los padres a sus hijos
nios como en sus padres con TDAH. El uso de metilfenidato aument con TDAH y aquellos que no transmiten. Se derivan as medidas de
GNSTICO DEL TRASTORNO POR DFICIT DE A
la activacin frontoestriatal y cerebelosa en los nios, pero slo en el oportunidad relativa (odds ratio en ingls) y riesgo relativo que dimen-
striatum y cerebelo y en menor magnitud en los adultos. Los auto- sionan la magnitud de la asociacin entre TDAH y el alelo evaluado. A
res proponen la presencia de un endofenotipo con proyecciones para la fecha se ha identificado siete genes candidatos que tienen alelos de
la investigacin gentica y teraputica de TDAH. En otro interesante riesgo con odds ratios que superan 1.0, es decir se sobretransmiten en
estudio (64) en el cual se utiliz la tcnica de DTI se identific los TDAH. Estos incluyen cinco genes catecolaminrgicos: receptor de do-
tractos de sustancia blanca adyacente a regiones de CPF y striatum pamina-4 y de dopamina-5 (DRD4, DRD5), transportador de dopamina
indicadoras de conectividad frontal, relevantes a una tarea de control (DAT1), dopamina-b-hidroxilasa (DBH) y el gen SNAP-25, y dos genes [NEUROBIOLOGA Y DIA

cognitivo, en dadas de padres/hijos con TDAH y controles. Se observ serotoninrgicos: transportador de serotonina (5-HTT) y receptor 1B de
que esta medida de conectividad frontal, diferente en ambos grupos serotonina (HTR1B) (67) cuyas posibles funciones en la patognesis de

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TABLA 2. GENES CON VARIACIONES ALOICAS TERICAMENTE INVOLUCRADAS EN FISIOPATOLOGA DE TDAH

GEN CANDIDATO ROL TERICO EN TDAH


Respuesta lenta a dopamina por menor sensibilidad del recep-
DRD4 Receptor 4 dopamina
tor post sinptico al neurotransmisor.

Hipoactividad dopaminrgica debido a un transportador anor-


DATI, SLC6A3 Transportador de dopamina tipo 1
malmente eficiente en el proceso de recaptacin.

DRD5 Receptor 5 de dopamina ?

Involucrado en la regulacin del metabolismo dopaminrgico,


DBH Dopamina hidroxilasa responsable de la conversin de dopamina a noradrenalina
La actividad de DBH est disminuda en TDAH.

Mutaciones de este gen afectan funciones de fusin de vescu-

SNAP25 Protena asociada a sinaptosomas las sinpticas y liberacin de neurotransmisores. Se produciran


variaciones en tono dopaminrgico por alteracin de la razn
noradrenalina /dopamina.

Disminucin de la transcripcin y menores niveles de protena


5-HTT;SLC6A4 Transportador de serotonina
transportadora.

Mutacin produce disminucin de la actividad de la enzima que


HTRIB Receptor 1B de serotonina (5HTIB) convierte triptofano a serotonina. Menor actividad serotoninr-
gica se asocia a impulsividad, agresin, conducta desinhibida.

TDAH se resumen en la tabla 2. Se ha agregado a esta lista dos genes atencin como secuela de enfermedades que afectan al sistema nervio-
relacionados con noradrenalina: el gen transportador de noradrenalina so, entre ellas traumatismo encfalo-craneano, accidentes vasculares
(SLC6A2), regulador de transmisin y homeostasis de noradrenalina cerebrales, tumores de SNC tratados. Por otra parte, las complicaciones
(68) y el gen receptor adrenrgico alfa-2A, (69). Vale mencionar un pre, peri y postnatales tales como prematuridad, eclampsia o hemorra-
estudio realizado en Chile, que incluy parejas discordantes de herma- gias cerebrales (72, 73), elevan el riesgo de presentar trastornos aten-
nos con TDAH. Mostr una significativa mayor presencia simultnea del cionales. En muchas de estas condiciones, se propone como etiologa,
alelo DRD4 7R heterozigoto y del alelo DAT1 10R homozigoto (70). La el dao de los ganglios basales, estructuras muy sensibles a la hipoxia
revisin de 215 estudios de 94 polimorfismos en 33 diferentes genes temprana. Los nios que han sufrido la exposicin a alcohol durante la
candidatos, muestra asociaciones importantes para 4 genes: de recep- vida fetal tienen mayor prevalencia de trastornos de aprendizaje y de
tores de dopamina D4 y D5, y genes de transportadores de dopamina y atencin, asimismo la probabilidad de haber estado expuesto a alcohol
serotonina (71). En comparacin con las altas estimaciones de hereda- in tero es mayor en nios con TDAH (74). Otros factores ambientales
bilidad de TDAH, los estudios de gentica molecular dan cuenta de un de importancia son la deprivacin temprana, pertenecer a una familia
porcentaje no mayor al 10% de la varianza. De all que en la actualidad en alto riesgo social y el tabaquismo materno durante el embarazo.
. CONDES - 2008; 19(5) 511 - 524]
se mire con gran inters las interacciones genes/ambiente, como se Aunque es probable que estos factores interacten, puesto que las

. CLIN ver ms adelante. Por otra parte, y como ha sealado Castellanos, es madres con TDAH tienen a su vez mayor riesgo de ser fumadoras o
esencial reducir la heterogeneidad de los sujetos en estudio, con el uso de abusar de drogas, la evidencia indica que la exposicin prenatal a
de endofenotipos como criterios de seleccin. nicotina tiene una contribucin independiente en cuanto a alterar el
[REV. MED desarrollo cerebral temprano. Los receptores nicotnicos de acetilcolina
Factores de riesgo ambiental en TDAH se expresan precozmente en el cerebro humano y son probablemente
Es una observacin clnica frecuente, la presencia de un trastorno de relevantes para los procesos de crecimiento dendrtico y de estableci-

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miento de conexiones sinpticas durante el desarrollo. Adems la ex- Metaregression Analysis. Am J Psychiatry, 2007; 164: 942-948.
posicin a nicotina tendra diversos efectos nocivos, afecta la liberacin
y recaptacin de glutamato en clulas cerebelosas y produce cambios 5. Banaschewski T, Neale BM, Rothenberger A, Roessner V. Comorbidity
duraderos en los sistemas catecolaminrgicos. Estos efectos impactan of tic disorders & ADHD: Conceptual and methodological considerations.
la funcin cognitiva, en particular las funciones ejecutivas. Eur Child Adolesc Psychiatry, 2007; Suppl 1:5-14.

Probablemente los efectos de un factor de riesgo ambiental son depen- 6. Lpez I. Introduccin al Sndrome de Dficit Atencional. En: Lpez I,
dientes de su interaccin con factores genticos. Kahn (75) especfica- Behme V, Frster J, Troncoso L, Mesa T, Garca R. (eds). Sndrome de Dficit
mente evalu el impacto del hbito tabquico en mujeres durante el Atencional. Editorial Universitaria, Santiago de Chile, 2006. pp 13-23.
embarazo en relacin al gen DAT. Observ que los sntomas de TDAH
en los hijos tenan mayor severidad en individuos homocigotos para su 7. American Psychiatric Association 2000. Diagnostic and Statistical
alelo ms frecuente (genotipo 10R/10R) y no as cuando haba otro ale- Manual of Mental Disorders, 4th Edition-Text Revision. Washington,
lo presente (genotipo 9R/10R o 9R/9R), sugiriendo que la presencia de DC: American Psychiatric Association 2000.
al menos un alelo del gen DAT provee de un efecto gentico protector
en contra del tabaquismo materno. Los estudios en esta lnea son an 8. Egger, H. L., Kondo, D., & Angold, A. The epidemiology and diagnostic
escasos, pero prometen proveer de claves para la prevencin de estas issues in preschool attention-deficit/hyperactivity disorderA review.
y otras condiciones. Infants and Young Children,, 2006, 19:109122.

9. Kessler RC, Adler L, Barkley R, Biederman J, Conners CK, Demler


CONCLUSIONES O, et al. The prevalence and correlates of adult ADHD in the United
Las investigaciones en TDAH han convocado a disciplinas diversas, States: Results from the National Comorbidity Survey Replication. Am.
provocndose interfases de conocimiento fructferas y complejas. Si J. Psychiatr 2006, 163: 716723.
bien los avances en el conocimiento de las bases biolgicas de TDAH
son significativos, se constata la persistencia de una brecha entre la 10. American Psychiatric Association, 1994, Diagnostic and Statistical
investigacin en TDAH y su aplicacin clnica. Avances destacables son: Manual of Mental Disorders, 4th ed. Washington, DC: American
la evolucin desde modelos simples de causa-efecto, hacia complejos Psychiatric Association, 1994.
modelos multifactoriales con factores de riesgo genticos, biolgicos,
ambientales y sociales y mltiples procesos patolgicos subyacentes, lo 11. Connor DF. Preschool attention deficit hyperactivity disorder: A
cual resulta coherente con la heterogeneidad clnica de esta condicin; review of prevalence, diagnosis, neurobiology, and stimulant treatment.
la bsqueda y validacin de endofenotipos candidatos, que aportar J Dev Behav Pediatr 2002; 23: S1S9.
a una mejor seleccin de sujetos para los estudios y contribuir a la TENCIN - DRA. ISABEL MARGARITA LPEZ S. - DRA. ELIANA RO
descripcin de fenotipos clnicos de relevancia teraputica y pronstica. 12. Knudsen E. Fundamental Components of Attention. Annu. Rev.
La activa investigacin en curso, acerca la posibilidad de contar con Neurosci. 2007; 30:57-78.
marcadores biolgicos para el diagnstico de TDAH y con informacin
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