Anda di halaman 1dari 15

Penanganan Medis Kasus Purpura Trombositopenia Idiopatik

Pembimbing:
dr. Frieda Hartono, Sp.A

Penyusun:

Kepaniteraan Klinik Ilmu Kesehatan Anak


Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana
Rumah Sakit Husada

A. Pendahuluan
I. Latar Belakang Masalah
Purpura idiopatik atau trombositopenia imun (ITP) merupakan penyebab tersering
trombositopenia pada masa kanak-kanak.ITP dapat dikategorikon sebagai akut
(kesembuhan tercapai dalam waktu 6 bulan) atau kronis (trombositopenia yang
berlanjut hinggga lebih dari 6 bulan). ITP tersering menyerang anak di usia 2 hingga
6 tahun.1
Anak dengan ITP dikenal dalam keadaan yang sehat, tetapi memiliki awitan lesi
purpura yang cepat. Temuan klinisnya berupa limfadenopati dan hepatosplenomegali,
seharusnya memperingatkan kita sebagai seorang dokter yang menanganinya ada
diagnosis berupa penyakit lain selain ITP. ITP jarang dikaitkan dengan episode
perdarahan signifikan, tetapi epistaksis terjadi pada kurang lebih 1/3 pasien. Dan di
makalah referat ini kami mengambil 3 diagnosis banding untuk ITP, diantaranya
koagulasi intravascular diseminata, sindrom uremik hemolitik dan dengue
hemorrhagic fever (DHF) yang didasarkan pada prinsip gangguan pada peningkatan
destruksi trombosit dan manifestasi klinis yang tampak.
II. Tujuan Penulisan
Tujuan penulisan makalah referat yang berjudul Penanganan Medis Kasus
Purpura Trombositopenia Idiopatik adalah
1. Mampu memahami dan menjelaskan pendekatan klinis purpura
trombositopenia idiopatik
2. Mampu memahami dan menjelaskan diagnosis banding dari purpura
trombositopenia idiopatik, yaitu koagulasi intravascular diseminata, sindrom
uremik hemolitik dan dengue hemorrhagic fever (DHF).
III. Area Pembahasan
Makalah refereat ini disusun dengan tujuan untuk memberikan pembahasan klinis
mengenai purpura trombositopenia idiopatik (ITP/idiopatik trombositopenia
purpura/ITP) yang dimulai dari etiologi, epidemiologi, patofisiologi, manifestasi
klinis (tanda dan gejala klinis), pemeriksaan penunjang, tatalaksana, komplikasi dan
prognosis, disertai pula pembahasan mengenai diagnosis bandingnya berupa
koagulasi intravascular diseminata, sindrom uremik hemolitik dan dengue
hemorrhagic fever (DHF).
B. Tinjauan Pustaka
I. Epidemiologi
Perkiraan insiden adalah 100 kasus per 1 juta orang per tahun dan sekitar
setengah dari kasus-kasus ini terjadi pada anak-anak. Insiden ITP pada anak antara
4,0-5,3 per 100.000, ITP akut umumnya terjadi pada anak-anak usia antara 2-6 tahun.
7-28% anak-anak dengan ITP akut berkembang menjadi kronik 15-20%. Idiopatik
Trombositiopenia Purpura (ITP) pada anak berkembang menjadi bentuk ITP kronik
pada beberapa kasus menyerupai ITP dewasa yang khas. Insidensi ITP kronis pada
2,3
anak diperkirakan 0,46 per 100.000 anak per tahun.
Insidensi ITP kronis dewasa adalah 58-66 kasus baru per satu juta populasi
per tahun (5,8 6,6 per 100.000) di Amerika dan serupa yang ditemukan di Inggris.
Purpura Trombositopenia Idiopatik (ITP) kronik pada umumnya terdapat pada orang
dewasa dengan median rata-rata usia 40-45 tahun. Rasio antara perempuan dan laki-
2
laki adalah 1:1 pada pasien ITP akut sedangkan pada ITP kronik adalah 2-3:1.
Pasien ITP refrakter didefinisikan sebagai suatu ITP yang gagal diterapi
dengan kortikosteroid dosis standar dan splenektomi yang selanjutnya mendapat
terapi karena angka trombosit di bawah normal atau ada perdarahan. Pasien ITP
refrakter ditemukan kira-kira 25-30 persen dari jumlah pasien ITP. Kelompok ini
mempunyai respon jelek terhadap pemberian terapi dengan morbiditas yang cukup
2,3
bermakna dan mortalitas kira-kira 16%.
II. Etiologi
Penyebab yang pasti belum diketahui, tetapi dikemukakan berbagai
kemungkinan diantaranya ialah hipersplenisme, infeksi virus (demam berdarah,
morbili, varisela dsb), intoksikasi makanan atau obat (asetosal, PAS, fenilbutason,
diamox, kina, sedormid) atau bahan kimia, pengarus fisis (radiasi, panas), kekurangan
faktor pematangan (misalnya nutrisi), DIC (misal pada DSS, leukemia) dan terakhir
dikemukakan bahwa ITP merupakan penyakit auto imun.2

III. Patofisiologi

ITP disebabkan oleh antibodi trombosit spesifik yang berikatan dengan


trombosit analog kemudian dengan cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh sistem
fagosit mononuklear melalui reseptor Fc makrofag. Trombosit yang diselimuti oleh
antibodi IgG akan mengalami percepatan pembersihan di lien dan di hati setelah
berikatan dengan reseptor Fcg yang diekspresikan oleh makrofag jaringan.4
Adanya perbedaan secara klinis maupun epidemiologis pada antara ITP akut
dan kronis menimbulkan dugaan adanya mekanisme patofisiologi terjadinya
trombositopenia diantara keduanya. Pada ITP akut, telah dipercaya bahwa
penghancuran trombosit meningkat karena adanya antibodi yang dibentuk saat
terjadinya respon imun terhadap infeksi bakteri/virus atau pada imunisasi yang
bereaksi silang dengan antigen dari trombosit. Sedangkan pada ITP kronis mungkin
telah terjadi gangguan dalam regulasi sistem imun seperti pada penyakit autoimun
lainnya, yang berakibat terbentuknya antibodi spesifik terhadap trombosit.4

Antigen pertama yang berhasil diidentifikasi berasal dari kegagalan antibodi


ITP untuk berikata dengan trombosit yang secara genetik kekurangan kompleks
glikoprotein Ib/IX, Ia/Iia, IV dan V dan determinan trombosit yang lain, serta
ditemukan beberapa antibodi yang bereaksi dengan berbagai antigen yang berbeda.
Destruksi trombosit dalam sel penyaji antigen yang diperkirakan dipicu oleh antibodi
akan menimbulkan pacuan pembentukan neoantigen yang berakibat produksi antibodi
yang cukup untuk menimbulkan trombositopenia.4

Gambar 1. Patogenesis Idiopathic Thrombocytopenic Purpura.5

IV. Klasifikasi ITP


Purpura trombositopenia idiopatik dikategorikan menjadi 4 bagian berdasarkan
kejadiannya, yaitu

1. Baru didiagnosis ITP: Bentuk ITP akut bersifat sementara dan berlangsung
selama kurang dari 3 bulan. Ini adalah bentuk paling umum dari ITP pada
anak-anak. Ini biasanya terjadi 1-6 minggu setelah infeksi yang disebabkan
oleh virus. ITP ini bersifat sementara, yang berarti bahwa penyakit itu akan
hilang dengan sendiri dalam beberapa minggu dan bulan dan tidak akan
kembali. Anak-anak dengan ITP, 80-90% memiliki ITP akut.
2. ITP Persistent: Bentuk persisten menghilang setelah dalam waktu 3 sampai 12
bulan.
3. Kronis: Bentuk kronis dari ITP adalah tahan lama (lebih dari 12 bulan durasi
atau lama) dan mempengaruhi orang dewasa lebih dari anak-anak. Namun,
remaja dan anak-anak juga bisa mendapatkan bentuk ITP. ITP kronik
didominasi mempengaruhi perempuan. 10 sampai 20% dari anak-anak dan
sebagian orang dewasa memiliki ITP kronik.
4. Berulang: Bentuk berulang dari ITP didefinisikan sebagai episode
trombositopenia pada interval lebih dari 3 bulan dan terjadi pada 1-4% anak
dengan ITP.6,7

Sebuah klasifikasi yang berbeda dapat dibuat untuk gejala perdarahan.Kadang-


kadang pasien memiliki jumlah trombosit yang sangat rendah, meskipun mereka tidak
memiliki tanda-tanda perdarahan. Hal ini biasanya ditemukan selama rutin check-up dan
disebut ITP asimtomatik. Bentuk gejala ITP termasuk kecil untuk pendarahan hebat.

Jika tidak ada tanda-tanda lain dari penyakit dalam kaitannya dengan ITP, kita
berbicara tentang ITP primer. ITP dapat dikaitkan dengan penyakit lain seperti infeksi
atau penyakit autoimun, atau terjadi setelah transfusi atau mengambil obat-obatan
tertentu, untuk obat kanker misalnya. Bentuk ini disebut ITP sekunder.

Tabel 1. Klasifikasi ITP7


V. Tanda dan Gejala

Tanda-tanda dan gejala ITP sangat bervariasi.Pada orang dewasa, ITP biasanya
memiliki onset berbahaya, tanpa penyakit sebelumnya.Hampir seperempat dari pasien
hadir asimptomatik dan menerima diagnosis ITP melalui darah rutin saat check up.
Pasien bergejala dapat hadir dengan7

1. Petechiae atau purpura (gambar 2 dan 3)


2. Tidak biasa atau mudah memar (hematoma)
3. Perdarahan persistent dari luka atau cedera lainnya
4. Perdarahan pada mukosa (gambar 5)
5. Hidung sering berdarah (epistaksis)
6. Perdarahan dari situs manapun (biasanya gingiva atau menorrhagia pada wanita)

Gambar 2. Purpura dan hematom7


Gambar 3. Petechie7

Gambar 4.Perdarahan Kongjungtiva7 Gambar 5. Perdarahan Mukosa7

Tabel 2.Klasifikasi Menurut Gejala ITP6


Jumlah trombosit adalah penanda kemungkinan perdarahan.Biasanya ada korelasi
yang baik antara keparahan padadan jumlah trombosit, meskipun jumlah trombosit yang
rendah hanya dapat menyebabkan pendarahan kecil di beberapa pasien. Faktor-faktor
lain yang berkontribusi terhadap risiko pendarahan yang perlu dipertimbangkan ketika
merencanakan pengobatan dan tindak lanjut meliputi:6,8

1. Komorbiditas yang menyebabkan perdarahan


2. Komplikasi pengobatan tertentu
3. Aktivitas dan gaya hidup
4. Intervensi potensial yang dapat menyebabkan perdarahan
5. Kebutuhan pasien untuk obat non-ITP yangdapat mempengaruhi perdarahan.

Kelelahan adalah gejala yang sering diabaikan pada pasien ITP sampai saat ini
dianggap bahwa hal ini lebih terkait dengan steroid daripada penyakit yang
bersangkutan. Sejumlah besar pasien, 90% di satu survei, melaporkan mengalami
kelelahan, yang memiliki dampak yang signifikan pada kualitas hidup mereka.Yang
sering dilaporkan oleh pasien termasuk insomnia, mulas, hilangnya nafsu makan,
kehilangan rambut dan, pada orang dewasa khususnya, kecemasan terkait dengan risiko
perdarahan yang tidak terkontrol.

VI. Diagnosis

Diagnosis ITP adalah salah satu pengecualian; tidak ada tes standar untuk ITP.
Diagnosis biasanya dibuat berdasarkan pasien riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik,
darah lengkap count (CBC) dan pemeriksaan Pap darah perifer(Tabel 3).Pemeriksaan
lebih lanjut diperlukan untuk menyingkirkan penyebab paling umum dari ITP sekunder
(mis hepatitis C, sistemik lupus eritematosa, manusia immunodeficiency virus [HIV],
dll). Riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik digunakan untuk mengkarakterisasi jenis,
tingkat keparahan dan durasi perdarahan.Pemeriksaan darah lengkap akan menunjukkan
jumlah darah yang normal kecuali untuk jumlah trombosit yang rendah, atau pasien baru
mengalami perdarahan yang signifikan. Pap darah perifer dapat menyingkirkan
pseudothrombocytopenia, yang disebabkan oleh trombosit menggumpal dalam tabung tes
yang dapat kadang-kadang menimbulkan jumlah trombosit palsu rendah saat
menggunakan counter cell otomatis.8

Tabel 3. Pemeriksaan Penunjang untuk Mendiagnosis ITP8

Aspirasi sumsum tulang digunakan untuk mengecualikan diagnosis laindan


diindikasikan pada pasien yang lebih tua (terutama yang lebih dari 60tahun untuk
mengecualikan sindrom myelodysplastic), pada mereka dengan presentasi atipikal
(misalnya kelainan diamati diperifer smear darah sugestif hematologis lainnya
gangguan), pada mereka dengan respon yang buruk terhadap lini pertama terapi dan pada
mereka sedang dipertimbangkan untuk splenectomy. Pada ITP, yang aspirasi sumsum
tulangnya akan menunjukkan morfologi normal, meskipun ada dapat sedikit peningkatan
jumlah megakaryocytes,dengan penumpahan miskin trombosit.Tes HIV juga mungkin
diperlukan dalam kasus-kasus yang berisiko untuk mengecualikan diagnosis
thrombocytopenia. Terkait HIV penyebab lain trombositopenia yang perlu
dikecualikanmeliputi: reaksi terhadap obat, jamu, makanan, atau lainnyazat seperti kina;
trombosit raksasa; mewarisitrombositopenia; dan gangguan yang mungkin mendasari
menyebabkan ITP sekunder (Gambar 6).7
Gambar 6. Penyebab Sekunder ITP7

VII. Tatalaksana
Tatalaksana ITP pada anak meliputi tindakan suportif dan terapi farmakologis.
Tindakan suportif merupakan hal yang penting dalam penatalaksanaan ITP pada anak, di
antaranya membatasi aktifitas fisik, mencegah perdarahan akibat trauma, menghindari
obat yang dapat menekan produksi trombosit atau merubah fungsinya, dan yang tidak
kalah pentingnya adalah memberi pengertian pada pasien dan orang tua tentang penyakit
ini. Sebagian besar kasus ITP pada anak tidak perlu dirawat di rumah sakit, oleh karena
dapat sembuh sempurna secara spontan dalam waktu kurang dari 6 bulan. Pada beberapa
kasus ITP pada anak didapatkan perdarahan kulit yang menetap, perdarahan mukosa, atau
perdarahan internal yang mengancam jiwa yang memerlukan tindakan atau pengobatan
segera. Transfusi trombosit jarang dilakukan dan biasanya tidak efektif, karena langsung
dirusak. Kekambuhan secara mendadak biasanya jarang didapatkan. Pada penderita yang
jumlah trombosit tidak mencapai nilai normal dalam 6 bulan, diagnose berubah menjadi
ITP kronik. Perdarahan yang serius jarang didapatkan pada ITP, insiden perdarahan otak
pada ITP dalam minggu pertama hanya berkisar 0,1-0,2%, namun meningkat menjadi 1%
pada mereka dengan jumlah trombosit kurang dari 20.000/mm setelah 6-12 bulan.
Perdarahan otak pada ITP tidak selalu berakibat fatal dan pengobatan tidak mengurangi
resiko terjadinya perdarahan otak
Terapi jarang terindikasi pada hitung trombosit di atas 30000/mm3. Terapi tidak
memengaruhi luaran jangka panjang ITP namun ditujukan untuk mempengaruhi luaran
jangka panjang ITP namun ditujukan untuk meningkatkan hitung tormbosit akut.Untuk
perdarahan klinis sedang dan berat dengan trombositopenia berat (hitung trombosit <
10000/mm3), pilihan terapeutik mencakup prednisone, 2-4 mg/kg/24 jam selama 2
minggu; immunoglobulin intravena, 1 g/kg/24jam untuk 1 hingga 2 hari; atau anti D
intravena, 50 75 mg/kg/dosis untuk individu Rhesus positif. Semua pendekatan ini
tampak lebih menurunkan laju klirens yang tersensitisasi, dibandingkan menurunkan
produksi antibodi. Splenektomi terindikasikan pada ITP akut hanya untuk perdarahan
yang mengancam jiwa.

Sekitar 80% anak mengalami resolusi spontan ITP dalam 6 bulan setelah
diagnosis. Perdarahan serius terutama perdarahan intracranial terjadi kurang dari 1%
pasien ITP. ITP yang menetap selama 6 hingga 12 bulan diklasifikasikan sebagai ITP
kronik. Terapi berulang dengan immunoglobulin intravena, anti D intravena,atau steroid
intravena dosis tinggi efektif dalam menunda perlunya splenektomi. Penyebab sekunder
ITP kronik, terutama lupus eritematous sistemik dan infeksi HIV harus disingkirkan.
Splenektomi memicu remisis pada 70-80% kasus ITP kronik pada anak.9,10

VIII. Komplikasi
Yang menjadi komplikasi dari penyakit ITP ini antara lain:11,12
1. Perdarahan intrakranial (pada kepala). Ini penyebab utama kematian penderita ITP.
Akibat dari ITP yang paling sering terjadi adalah pendarahan, apabila pendarahan
terjadi di otak atau pendarahan intracranial, efeknya bisa mematikan. Sedangkan
komplikasi dari ITP kronis dan parah akan muncul sebagai akibat dari pengobatan
yang dilakukan. Kortikosteroid yang cukup efektif mengobati ITP berpotensi
menyebabkan efek samping yang berbahaya jika dikonsumsi dalam jangka panjang,
misalnya, osteoporosis, katarak, kadar gula tinggi yang bisa menyebabkan diabetes
tipe 2.
2. Kehilangan darah yang luar biasa
3. Efek samping dari kortikosteroid, karena steroid digunakan untuk sebagian besar
terapi ITP.
4. Infeksi pneumococcal, biasanya didapat setelah pasien mendapat terapi splenektomi,
penderita juga umumnya akan mengalami demam sekitar 38.80C.
5. Sedangkan prosedur splenektomi yang membantu mencegah hilangnya trombosit
akan membuat Anda lebih rentan terkena infeksi. Limpa bertanggung jawab melawan
infeksi, jadi apabila limpa diangkat, Anda akan kehilangan salah satu fungsi alami
tubuh dalam melawan infeksi.

6. Penderita ITP yang sedang hamil umumnya bisa menjalani proses kehamilan dan
persalinan yang normal. Namun jika jumlah trombosit yang sangat rendah
pendarahan berlebih pada saat melahirkan lebih berisiko untuk terjadi. Selain itu,
wanita penderita ITP juga berpotensi bahwa bayinya memiliki jumlah trombosit yang
rendah pula. Jika ini terjadi, dokter bayi akan mengawasi bayi selama beberapa hari.
Jumlah trombosit bayi akan mengalami penurunan sebelum akhirnya naik kembali.
Tapi jika jumlah trombosit bayi sangat rendah, penanganan akan dilakukan untuk
mempercepat pengembalian jumlah trombosit pada bayi.

IX. Prognosis
Respon terapi dapat mencapai 50-70% dengan kortikosteroid. Pasien ITP dewasa
hanya sebagaian kecil dapat mengalami remisi spontan penyebab kematian pada ITP
biasanya disebabkan oleh perdarahan intrakranial yang berakibat fatal berkisar 2,2%
untuk usia lebih dari 40 tahun dan sampai 47,8% untuk usia lebih dari 60 tahun.13

C. Diagnosis Banding

DIC Sindrom Uremik DHF


Etiologi Pembekuan darah yang Escherichia coli Virus Dengue 1,2,3,4
Shygella, Salmonella
berlebih yang dirangsang
dan infeksi virus
oleh suatu zat di dalam
darah
Faktor Resiko Racun ular, post bedah Pada anak- anak < 4 Orang yang tinggal di
prostat, cedera kepala, tahun daerah endemis DHF
infeksi berat, penderita
leukemia
Manisfestasi Keluhan berdasarkan Demam, mual, Petechie, nyeri sendi,
Klinik penyebab diikuti dengan muntah, nyeri perut mual, muntah, pusing,
perdrahan di berbagai dan tekanan darah batuk, pilek,
tempat. tinggi, pipis perdarahan gusi,
kemerahan dan epistaksis
jarang, diare
Pemeriksaan Penurunan trombosit, anemia hemolitik Trombositopenia,
Penunjang Peningkatan PT dan PTT, mikroangipati disertai hematocrit
penurunan fibrinogen dan dengan meningkat,leukopenia/
peningkatan produk trombositopenia leukositosis
degradasi fibrin ringan. Peningkatan
retikulosit, sel darah
merah berinti pada
apusan darah tepi.
Pada hasil urinalisis
dijumpai proteinuria,
hematuria dan silinder
selular.
Patofisiologis Terjadi koagulasi yang tidak paparan toksin yang Terjadinya
terkontrol berkaitan dengan memicu kerusakan meningginya
penyakit yang mendasari. endotel, penumpukan permeabilitas dinding
fibrin dan klirens pembuluh darah,
trombosit menurunnya volume
plasma, hipotensi,
trombositopenia dan
diathesis hemoragik.
D. Kesimpulan

Insiden ITP pada anak antara 4,0-5,3 per 100.000, ITP akut umumnya terjadi pada
anak-anak usia antara 2-6 tahun. 7-28% anak-anak dengan ITP akut berkembang menjadi
kronik 15-20%. Pada ITP telah dipercaya bahwa penghancuran trombosit meningkat karena
adanya gangguan dalam regulasi sistem imun seperti pada penyakit autoimun lainnya, yang
berakibat terbentuknya antibodi spesifik terhadap trombosit. ITP diklasifikasikan menjadi 4
kelas yaitu, baru didiagnosis, persisten, kronis dan berulang. Untuk dapat menegakkan
diagnosisnya diperlukan pertimbangan dari riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik, darah
lengkap count (CBC) dan pemeriksaan Pap darah perifer. Tatalaksana ITP pada anak
meliputi tindakan suportif dan terapi farmakologis. Komplikasi ITP dapat diakibatkan oleh
terapi yang dijalani seperti splenektomi, penggunaan kortikosteroid dan memiliki dampak
yang besar pada bayi yang dilahirkan dari seorang ibu penderita ITP.

E. Daftar Pustaka

1. Schwartz MW.Pedoman klinis pediatri.Cetakan ke-1.Jakarta:EGC;2005.h.160-1.


2. Purwanto I.Purpura trombositopenia idiopatik.Dalam:Buku ajar ilmu penyakit dalam.Jilid
ke-2.Ed ke-4.Jakarta:Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas
Kedokteran UniversitasIndonesia;2006.h.48;104;211.
3. Hoffbrand AV.Kapita selekta hematologi.Ed ke-4.Jakarta:EGC;2005.h.59.

4. Cines DB,Liebman H,Stasi R.Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin


Hematol.2009 Jan;46(1 suppl 2): s2-14.

5. Cines DB,Blanchette VS,Chir B.Immune Thrombocytopenic Purpura.N Engl J Med. 2002


March 28; 346:995-1008.

6. Aerts E,Derbyshire L,Dooley F.2009.Immune Thrombocytopenia.Diunduh dari


https://www.ebmt.org/Contents/Resources/Library/Resourcesfornurses/Documents/ITP%20
Handbook.PDF. Tanggal akses 4 September 2016.
7. Imbach P. Guide to Understanding ITP.Diunduh dari
http://www.itpfoundation.org/Assets/ITP+Foundation$!27s+Guide+to+Understanding+ITP.
pdf. Tanggal akses 5 September 2016
8. Immune Thrombocytopenic Purpura.2010.Diunduh dari http://www.ihtc.org/wp-
content/uploads/2010/05/Final%20BT%20Spring%202010%20PRINT.pdf.Tanggal akses 5
September 2016
9. Ugrasena IDG. Buku ajar hematologi-onkologi anak. Ikatan Dokter Anak Indonesia. Jakarta
: 2010.h.138-40.
10. Marcdante JK, Kliegman RM, Jenson HB, Behrman RE. Nelson ilmu kesehatan anak.
Saunders Elsevier. Jakarta.2014.h.622
11. Herry & Heda. Pedoman Diagnosis dan Terapi Ilmu Kesehatan Anak ed. 4 cetakan
pertama.Bandung : Depatemen Ilmu Kesehatan Anak Universitas Padjajaran RSUP Hasan
Sadikin.2012. h.245.
12. Marcdante KJ,Kliegman RM,Jenson HB,Behrman RE.Nelson ilmu kesehatan anak.Ed ke-
6.Singapura:Saunders Elsevier;2011.h.622
13. Rahajoe N, Basir D,Kartasasmita C.Pedoman nasional penyakit ttropis pada
anak.Jakarta:Unit Kerja Koordinasi PP Ikatan Dokter Anak Indonesia;2005.
14. Staf Pengajar Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.Buku kuliah
2 ilmu kesehatan anak.Jakarta:Bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia;1985.h.612-7.