Que es

Funcin

Importancia

En donde se expresa

Estructura

Mecanismo de reaccin

Como se regula

Gen ubicacin etc.

Enfermedades en las que se relaciona y porque o donde afecta en la enfermedad.

Glutamato deshidrogenasa 1 (EC. 1.4.1.3), es una enzima Mitocondrial, que cataliza
la desaminacin oxidativa de glutamato a alfa-cetoglutarato y amonaco. Esta enzima
tiene un papel importante en el metabolismo del nitrgeno, del glutamato y de
la homeostasis energtica. Se expresa en altos niveles en
el hgado, cerebro, pncreas y riones, pero no en los msculos, en las clulas
pancreticas la GLUD1 participa en el mecanismo de secrecin de insulina inducida
por cido amino. En los tejidos nerviosos, en donde la concentracin de glutamato es
superior que en otros tejidos, la GLUD1 participa tanto en la sntesis como en
el catabolismo del glutamato y quizs en la detoxificacin del amoniaco. La GLUD1
puede estar involucrada en las reacciones del aprendizaje y de la memoria
incrementando la produccin del neurotransmisor glutamato.

Esta enzima mitocondrial es estructuralmente un homohexmero compuesto por 6

monmeros idnticos de peso molecular 5,7 x 104. del cual cada uno de ellos
contiene; un dominio N-terminal de unin del glutamato (Glu-BD), que est casi
totalmente compuesto de filamentos , un dominio de unin del NAD+ o NADP+ (NAD-
BD), y 48 residuos parecidos a una antena que se extienden desde la parte superior
de cada NAD-BD. La antena consiste en una hlice ascendiente y un filamento
descendiente que co
ntiene una pequea -hlice que se dirige hacia el lado C-terminal del filamento.

Figura 1. Estructura de la GLUD1 ( Glu-BD, NAD (P)-BD, antena, la hlice pivote)

Su mecanismo se expresa en que cataliza la deaminacin oxidativa del glutamato a
2-oxoglutarato e ion amonio (NH4) usando NAD+ o NADP+ como cofactor. La
reaccin se basa en la transferencia de un ion hidruro desde el carbono del
glutamato al NAD (P)+, formndo asi 2-iminoglutarato, el cual es hidrolizado a 2-
oxoglutarato y NH4. El equilibrio de reaccin en condiciones standar favorece la
formacin de glutamato frente al NH4 (G=30 kJ/mol). Por esta razn, se piensa que
la enzima tiene un papel importante en la detoxificacin del amoniaco; esta posicin
de equilibrio ayuda a mantener la concentracin de NH4 baja.

La enzima GLUD 1 es regulada cuando est altamente saturada por los ligandos
(sustratos) de los sitios activos, se forma un complejo inhibitorio en el sitio activo:
NAD (P) H-Glu en la reaccin de deaminacin oxidativa a pH alto, y NAD (P)+-2-
oxoglutarato en la reaccin de aminacin reductiva a pH bajo.
La GLUD1 asume su configuracin basal en la ausencia de efectores alostricos. Los
reguladores alostricos de la GLUD1 (ADP, GTP, Leu, NAD+ y NADH) ejercen sus
efectos cambiando la energa requerida para la transformacin de la ranura cataltica
en abierta o cerrada, en otras palabras desestabilizando o estabilizando
respectivamente los complejos inhibitorios. Los activadores no son necesarios para
la funcin cataltica de la GLUD1, ya que es activa en la ausencia de estos
compuestos (estado basal). Se ha sugerido que la GLUD1 asume en su estado basal
una configuracin (ranura cataltica abierta) que permite la actividad cataltica con
independencia de si sus sitios alostricos son funcionales. La regulacin de la GLUD1
es de particular importancia biolgica, ejemplificado por las observaciones de que las
mutaciones regulatorias de la GLUD1 estn asociadas con manifestaciones clnicas
en los nios.
El ADP es uno de los dos principales activadores de la enzima (siendo el NAD + el
segundo). Acta desestabilizando los complejos inhibitorios y anulando la
cooperacin negativa. En la ausencia de sustratos y con el ADP unido, la ranura
cataltica est en la conformacin abierta y los hexmeros de GLUD1 forman
largos polmeros con ms interacciones (PDB 1NQT) que en la forma inhibida. Esto
es consistente con el hecho que el ADP promueve la agregacin en solucin. Cuando
la ranura cataltica se abre, el residuo Arg-516 rota hacia abajo sobre los fosfatos del
ADP.3 La abertura de la ranura cataltica est correlacionada con la distancia entre la
Arg-516 y los fosfatos del ADP. De esta forma, el ADP activa la GLUD1 facilitando la
abertura de la ranura cataltica que disminuye la afinidad por los productos y facilita
la liberacin de los mismos.5 1 se ha sugerido que la inhibicin por una alta
concentracin de ADP es debida a la competencia en el sitio activo entre el ADP y la
parte adenosina de la coenzima.
La concentracin de ATP tiene complejos efectos sobre la actividad de la GLUD1.
Una baja concentracin de ATP significa inhibicin de la enzima. La afinidad del ATP
por el sitio del GTP es 1000 veces inferior a la del GTP, ya que las interacciones de
los fosfatos y son determinantes para la unin en el sitio del GTP. Si la
concentracin de ATP es media, se produce una activacin de la enzima, mediada a
travs del sitio efector del ADP. Por ltimo, se produce una inhibicin de la protena
si la concentracin de ATP es alta. Se ha sugerido que esto es debido al mismo efecto
que tiene una concentracin alta de ADP, es decir a la competencia en el sitio activo
entre el ATP y la parte adenosina de la coenzima.6
El GTP inhibe la enzima en un amplio abanico de condiciones incrementando la
afinidad de la GLUD1 por el producto de reaccin. El GTP hace que la etapa
limitadora de la velocidad de reaccin sea la liberacin del producto. El GTP acta
manteniendo la ranura cataltica en una conformacin cerrada estabilizando por tanto
los complejos inhibitorios. Los efectos del GTP en la GLUD1 no son solamente locales
a la subunidad a la que est unida, la antena juega un papel importante en comunicar
esta inhibicin a las otras subunidades.

El NAD (P)(H) se puede unir a la enzima en un segundo sitio en cada subunidad. El

NAD (H) se une 10 veces mejor que el NADP (H), y la forma reducida mejor que la
oxidada. Se ha sugerido que la unin de la coenzima reducida inhibe la enzima y que
la unin de la coenzima oxidada la activa, aunque los efectos an no estn claros.
Otros reguladores de la enzima son:

La leucina (Leu) activa la GLUD1 unindose a sta en cualquier sitio, quizs

directamente en la ranura cataltica.

El fosfato y otros aniones estabilizan la GLUD1. Estudios estructurales recientes

muestran que las molculas de fosfato se unen al sitio del GTP.

Los pseudogenes relacionados de esta enzima mitocondrial han sido identificados

en los cromosomas 10, 18 y X. Especificamente hablando en humanos
dicho gen contiene 13 exones y est localizado en el cromosoma 10.

Figura 2.Estructura exn/intrn del gen GLUD1 ( Glu-BD, NAD (P)-

BD, antena, la hlice pivote)
La deficiencia en Glutamato deshidrogenasa 1 causa el Sndrome de
hiperinsulinismo-hiperamonemia (HHS), tambin conocido como el hiperinsulinismo
congnito, nesidioblastosis, o persistente hipoglucemia hiperinsulinemia de la
infancia (PPHI), es la causa ms comn de hipoglucemia persistente en la infancia y
es debido a la defectuosa regulacin de la retroalimentacin negativa de la insulina
la secrecin por los bajos niveles de glucosa. La velocidad de oxidacin elevada de
glutamato a alfa-cetoglutarato estimula la secrecin de insulina en las clulas beta
pancretica, antes de que se deteriora la desintoxicacin de amonio en el hgado.
(Buscar la imagen que englobe la generalidad de la deficiencia de esa enzima)

Referencias:
Electrnicas:
http://www.uniprot.org/uniprot/P00367
Fecha y hora de consulta: 24/11/2016. 12:15 pm.

http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GLUD1&keywords=GLUD1
Fecha y hora de consulta: 23/11/2016. 9:21 pm.

http://hormonologiahoy.blogspot.mx/2012/12/la-glutamato-deshidrogenasa-yla.html
Fecha y hora de consulta: 23/11/2016. 5:43 pm.

http://www.biochemj.org/content/363/1/81
Fecha y hora de consulta: 25/11/2016. 3:11 pm.