Anda di halaman 1dari 26

KETAMIN UNTUK PENANGANAN NYERI PERIOPERATIF

Sebagai bagian dari upaya untuk mengembangkan mekanisme dasar berbagai pendekatan terhadap terapi nyeri, ketertarikan
baru terfokus pada penggunaan ketamin untuk penanganan nyeri akut dan kronik. Pada dasarnya peranan N-methyl-D-aspartate
(NMDA) dalam mengeksitasi reseptor-reseptor glutamat dalam transmisi nosiseptif tidak dapat dipungkiri keberadaannya pada
manusia.1-3 Reseptor-reseptor NMDA berperan dalam perkembangan dan pemeliharaan dari apa yang disebut sebagai nyeri patologis
setelah terjadinya cedera jaringan : peningkatan persepsi nyeri, sebagai akibat sensitisasi nyeri dari plastisitas sinapsis. 1-3 Ketamin
terikat secara nonkompetitif pada sisi ikatan fensiklidin di reseptor-reseptor NMDA 4 tetapi juga dimodifikasi melalui mekanisme
allosterik.5 Ketika dikaji dalam tingkat dosis subanestetik, efikasi analgetiknya berhubungan, baik dengan kerja inhibisinya terhadap
fasilitasi nyeri yang dimediasi oleh reseptor NMDA 4,6 dan terjadi penurunan aktivitas struktur-struktur otak yang berespon terhadap
stimulus noksious7. Selanjutnya, ketamin memberikan modalitas yang menjanjikan dalam beberapa strategi perioperatif untuk
mencegah terjadinya nyeri patologis.
Alasan lain adanya daya tarik baru terhadap ketamin adalah availabilitas dari ketamin S(+). Ketamin mempunyai pusat dimana
terdapat atom karbon-2 dari cincin sikloheksason, dan berada dalam bentuk ketamin optik stereoisomer S(+) dan R(-). 4 Hingga baru-
baru ini, ketamin dipasarkan sebagai rasemik, yang terdiri atas sejumlah ekuimolar enantiomer. Ketamin S(+) memiliki afinitas
terhadap reseptor-reseptor NMDA yang empat kali lipat lebih besar daripada ketamin R(-).4 Hasil perbedaan ini di klinik menunjukkan
bahwa potensi analgetik ketamin S(+) kira-kira dua kali lebih besar daripada rasemik dan empat kali lebih besar daripada ketamin
R(-), sedangkan ketamin S(+) durasi kerjanya lebih pendek.4,6,8

1
Kita mendiskusikan penggunaan ketamin secara perioperatif sebagai tambahan pada pemberian anestesi umum ataupun
regional dan penggunaannya pada terapi nyeri postoperatif. Pembahasan difokuskan pada pemberian obat tersebut pada konsentrasi
subanestetik yang akan kita sebut sebagai ketamin subanestetik.

Terapi Anti-nosiseptif dengan Ketamin Selama Anestesi


Ketamin Intravena Sebagai Analgetik Tambahan pada Anestesi Umum
Ketamin subanestetik intravena, ketika diberikan sebagai tambahan untuk anestesi umum, mengurangi nyeri postoperatif dan
penggunaan berbagai macam opioid yang diperlukan, mulai dari pasien rawat jalan hingga yang menjalani berbagai prosedur abdomen
mayor (level II evidence) (Tabel 1). 9-16 Namun, beberapa penelitian tidak menunjukkan adanya keuntungan tersebut (level II evidence)
(Tabel 1).17,18 Ada dua faktor yang dapat menjelaskan kegagalan tersebut. Pertama, berbagai keuntungan penggunaan ketamin mungkin
tidak nampak jelas pada penggunaan obat tersebut dalam dosis kecil ( < 0,15 mg/kg ) pada penggunaan analgetik multimodal ataupun
17
analgetik epidural. Kedua, jadwal dosisnya mungkin tidak adekuat. Beberapa penelitian telah membandingkan efek-efek antara
pemberian ketamin sebelum operasi dengan pada akhir operasi untuk menguji sifat analgetik preemptive nya. Namun, nosiseptif
maupun tanda-tanda inflamasinya bersifat umum selama operasi dan setelah prosedur berlangsung. Injeksi tunggal obat kerja singkat
seperti ketamin baik sebelum maupun setelah insisi tidak memberikan efek analgetik yang bertahan lama hingga periode
postoperatif.18 Untuk mencegah nyeri patologis, maka diberikan ketamin setidaknya selama operasi dan pada periode tertentu pada
fase postoperatif, dengan maksud mengurangi sensitisasi jalur pusat dan perifer nyeri. Oleh karena itu, jadwal pemberian ketamin
secara adekuat merupakan suatu hal yang penting untuk mencegah nyeri (Gambar 1).
Dosis ketamin pada pemberian dengan tujuan tersebut dipengaruhi oleh berbagai macam faktor, termasuk besarnya nyeri yang
diharapkan, apakah jenis anestesi yang akan digunakan adalah anestesi umum atau regional, dan apakah ketamin akan diberikan
intraoperatif ataukah intraoperatif dan postoperatif (level II evidence) (Tabel 1). Pada percobaan jangka panjang pada operasi

2
adenokarsinoma dengan anestesi umum ataupun epidural, ketamin rasemik yang diberikan secara injeksi dengan dosis 0,5 mg/kg
bolus preinsisi kemudian dilanjutkan dengan pemberian secara infus 0,25 mg/kg/jam membantu

Gambar 1. Untuk pencegahan nyeri patologik setelah kerusakan jaringan yang berat, penggunaan ketamin seharusnya menutupi seluruh durasi noksius intensitas
tinggi dan stimulasi inflamasi, tidak hanya pada awal trauma. Reseptor N-metil-D-aspartat seharusnya diblok terus-menerus selama operasi sebaik transmisi
postoperatif dari impuls nosiseptif. Mobilisasi postoperatif mungkin saja mendatangkan gelombang lambat dari stimuli afferen nyeri. Berkenaan dengan
fenomena toleransi opiat akut, masih belum jelas bahwa ketamin terbaik jika digunakan sebelum penggunaan pertama opioid.

13
menurunkan kebutuhan akan morfin dan insiden nyeri residual setelah bulan keenam postoperatif. Namun tidak demikian halnya
12 14
bila obat tersebut digunakan dengan dosis setengah dari dosis tersebut. Setelah gastrektomi atau operasi ginjal mayor dengan
anestesi umum ataupun epidural, ketamin membuktikan adanya pengurangan nyeri postoperatif setelah pemberian infus intraoperatif
14
500 mikrogram/jam yang didahului dengan bolus preinsisi 1 mg/kg atau 0,5 mg/kg 12. Pada pasien yang sedang menjalani berbagai

3
prosedur visceral pelvis mayor dengan anestesi umum ataupun epidural, kami menemukan adanya pengurangan rasa nyeri pada
pemberian ketamin S(+) 0,5 mg/kg preinsisi yang dilanjutkan dengan dosis ulangan bolus 0,2 mg/kg, dibandingkan pemberian
16
ketamin S(+) preinsisi secara tunggal. Setelah prostatektomi radikal dengan anestesi umum, kebutuhan akan opiat dan nyeri pada
saat istirahat mengalami penurunan pada pemberian ketamin S(+) 0,1 mg/kg secara bolus dan infus intraoperatif dengan dosis 120
mikrogram/kg/jam, diikuti dengan analgetik kontrol (patient-controlled analgesia = PCA) dengan morfin 1 mg dan ketamin S(+) 0,5
mg.15 Pada operasi dengan rasa nyeri yang lebih sedikit seperti nefrektomi, bolus preinsisi ketamin rasemik 0,5 mg yang dilanjutkan
dengan infus 120 mikrogram/kg/jam selama 24 jam dan 60 mikrogram/kg/jam selama 48 jam mengurangi hiperalgesia sekitar tempat
insisi.11
Jadwal dosis pemberian berikut ini dapat diajukan : pada berbagai prosedur yang menyebabkan nyeri, dilakukan pemberian
ketamin injeksi bolus perlahan 0,5 mg/kg sebelum ataupun setelah induksi anestesi umum, tetapi sebelum insisi mungkin dapat
dilakukan pemberian berulang ketamin injeksi 0,25 mg/kg dengan interval 30 menit ataupun infus kontinyu 500 mikrogram/kg/jam.
Untuk prosedur yang berlangsung lama hingga lebih 2 jam, pemberian obat diakhiri 60 menit sebelum operasi berakhir untuk
mencegah terjadinya masa pemulihan yang memanjang. Pada prosedur yang kita harapkan menimbulkan rasa nyeri yang kurang,
dilakukan pemberian ketamin 0,25 mg/kg secara bolus sebelum dilakukan insisi; yang 30 menit setelahnya dapat diberikan injeksi
ketamin 0,125 mg/kg atau infus 250 mikrogram/kg/jam. Dengan pemberian ketamin S(+), dosis dapat dikurangi hingga sekitar 70%
dari dosis ketamin rasemik pada pemberian kontinyu; penggunaannya diakhiri dalam 30 menit sebelum luka ditutup (Tabel 2). Dapat
dianjurkan pemberian dosis bolus yang pertama atau pemberian secara infus pada 20 menit pertama dengan kontrol ketat terhadap
respon hemodinamik pasien. Pada penurunan nosiseptif, banyak pasien menunjukkan terjadinya penurunan tekanan darah dan denyut
jantung. Dosis selanjutnya dititrasi tergantung pada respon individu. Di bawah pengaruh anestesi umum, dimana dilakukan pemberian
ketamin, maka hanya diperlukan kadar anestesi yang sedikit. Setelah dilakukan pemberian ketamin subanestesi sebagaimana yang
dianjurkan, pada perbandingan antara pasien yang diberi ketamin dengan pasien kontrol tidak menunjukkan adanya peningkatan efek-

4
9-16,18
efek psikis yang merugikan, sedasi, ataupun mual dan muntah pada postoperatif. Namun, untuk premedikasi, dianjurkan
pemberian benzodiazepine seperti midazolam oral 3,75-7,5 mg atau diazepam oral 5-10 mg. 19 Untuk mengatasi nyeri pada periode
postoperatif, maka pemberian PCA dengan kombinasi analgetik dan ketamin dapat memberikan manfaat (Tabel 2).

Ketamin Sebagai Analgesia Tambahan untuk Anestesi Regional dan Analgesia


Penambahan ketamin pada anestesi lokal atau pada analgesia perifer lainnya ataupun pada anestesi neuroaksial dan analgesia
menunjukkan terjadinya perbaikan ataupun pemanjangan masa penurunan nyeri (level II evidence) (Tabel 3).20-24 Terjadinya penurunan
berbagai efek samping akibat obat (sedasi, pruritus, ataupun berbagai reaksi psikologis yang merugikan) juga telah ditemukan,
utamanya karena dosis obat yang dianjurkan dapat dikurangi.25,26 Efek-efek tersebut dapat berkaitan dengan blokade reseptor-reseptor
NMDA sentral ataupun perifer dan/atau kerja antinosiseptif yang saling berkomplemen dengan obat-obat lain yang digunakan. Oleh
karena itu, sensitisasi sentral dan perifer dapat dicegah.
Meskipun reseptor-reseptor perifer NMDA pada manusia telah diidentifikasi 1,2 dan ketamin menunjukkan sifat yang serupa
dengan anestesi lokal, efek-efek perifernya pada dosis kecil (<0,15 mg/kg) tidak memberikan efek analgesia lokal pada penggunaan
secara tunggal.27 Pada neuroaksial, ketamin melebihi analgesia bila digunakan sebagai agen tunggal dengan dosis yang lebih tinggi,
namun penggunaannya dibatasi oleh reaksi psikotomimetik, sekurang-kurangnya pada pasien yang sudah bangun. 28 Resorpsi dan
ambilan ketamin perifer ataupun neuroaksial belum dianalisa secara sistematis. Berdasarkan data dari penggunaan epidural dan
29-31
kaudal, ketamin cepat beredar dalam sirkulasi sistemik dengan bioavailabilitas yang tinggi (level III evidence). Setelah
penggunaan secara preoperatif pada anak-anak, ketamin kaudal S(+) menyebabkan penurunan rasa nyeri yang lebih baik daripada
pemberian secara intramuskular 29 ataupun intravena.30 Konsentrasinya dalam plasma sebagian besar serupa dengan setelah pemberian
29
ketamin kaudal dan intramuskular, yang mana keuntungan ini lebih cenderung akibat neuroaksial daripada kerja sistemik. Pada
perbandingan pemberian ketamin rasemik dengan dosis 0,5 mg/kg secara epidural versus 0,5 mg/kg secara intravena yang dilakukan

5
terhadap pasien dewasa yang sedang menjalani gastrektomi, rasa nyeri yang lebih sedikit juga ditemukan setelah pemberian epidural. 31
Konsentrasi plasma yang lebih tinggi dan waktu paruh eliminasi yang lebih lama namun penurunan konsentrasi plasma maksimum
dilaporkan cenderung terjadi dalam 48 jam setelah pemberian epidural dibanding ketamin intravena.
Berbagai percobaan pemberian ketamin intraoperatif sebagai analgetik aditif terhadap regimen epidural menunjukkan adanya
peningkatan efek analgesia dan anestesi lokal serta efek opioid-sparing yang berlanjut hingga periode postoperatif (level II evidence)
(Tabel 3).21,22 Efek psikotomimetik serta mual dan muntah postoperatif serupa antara pasien yang diberikan ketamin dengan pasien
kontrol. Bila ketamin S(+) subanestesi epidural yang dikombinasikan dengan anestesi lokal diinjeksi sebelum insisi pada operasi
ortopedi, dilaporkan adanya efek-efek yang menguntungkan setelah 48 jam,22 yang menunjukkan bahwa injeksi tunggal ketamin S(+)
lokal ataupun epidural dapat menyebabkan berkurangnya rasa nyeri selama periode intraoperatif. Namun, pemberian ketamin rasemik
subanestesi epidural dan morfin sebelum insisi tidak memberikan hasil postoperatif yang relevan sebagaimana pada pemberian morfin
(meskipun pasien yang diterapi dengan ketamin menerima opioid intraoperatif yang lebih sedikit). 32 Bila ketamin rasemik
ditambahkan pada anestesi lokal di interscalene brachial plexus block, tidak dilaporkan adanya peningkatan efek analgesia
postoperatif.33 Oleh karena itu, konsep bahwa untuk mencegah nyeri diperlukan adanya penggunaan obat secara berulang ataupun
berkelanjutan untuk menyertai pemberian perifer dan stimulasi noksious spinal yang sama validnya antara anestesi regional dengan
anestesi umum.
Anestesi kaudal yang ditambahkan pada anestesi umum merupakan regimen yang efektif untuk operasi pediatrik, namun dapat
berkaitan dengan adanya pemanjangan blok motoris dan berbagai komplikasi seperti toksisitas sistemik setelah injeksi vaskular
aksidental (tidak disengaja) dari anestesi lokal ataupun depresi pernapasan setelah penggunaan opioid. Penelitian untuk menilai
ketamin kaudal telah menunjukkan adanya efek analgesia yang efisien baik pada periode intraoperatif maupun postoperatif (level II
evidence) (Tabel 3). Ketamin rasemik dapat memperpanjang masa hilangnya nyeri bila ditambahkan pada anestesi lokal,24 dan ketamin
S(+) 0,5-1 mg/kg menghasilkan efek analgesia bila diberikan secara tunggal ataupun kombinasi dengan berbagai anestesi lainnya. 23,29,30

6
Secara postoperatif, tidak dilaporkan adanya peningkatan efek-efek psikotomimetik setelah pemberian ketamin rasemik kurang dari
atau sama dengan 0,5 mg/kg ataupun pemberian ketamin S(+) sebesar kurang dari atau sama dengan 1 mg/kg. Hal ini mungkin
berkaitan dengan fakta bahwa anak-anak yang menerima anestesi umum selama masa dimana konsentrasi obat sistemik mencapai
kadar yang cukup tinggi dapat menimbulkan efek-efek yang tidak dikehendaki. Meskipun demikian, terdapat beberapa keuntungan
pada pemberian anestesi kaudal secara tradisional, selanjutnya dibutuhkan data yang lebih banyak untuk memastikan keamanan
penggunaan ketamin kaudal pada anak-anak di usia yang demikian muda.
Berbagai Isu Toksisitas pada Penggunaan Ketamin Neuroaksial
Reaksi toksik setelah pemberian formulasi ketamin rasemik secara neuroaksial dalam jangka panjang dengan bahan pengawet
(benzetonium klorida atau klorobutanol) telah dilaporkan terjadi pada spesies hewan. Kasus neurotoksisitas spinal setelah pemberian
ketamin rasemik infus intratekal berlanjut selama lebih dari 3 minggu, pernah dilaporkan. 34 Walaupun kontroversi mengenai rasio
untung-rugi penggunaan ketamin neuroaksial pada manusia, sejumlah fakta dapat membantu dalam pencapaian standpoint (titik temu)
mengenai isu tersebut. Pertama, sitotoksisitas kimia bahan pengawet tidak berhubungan dengan ketamin, telah diketahui sejak lama.
Hanya sediaan yang bebas bahan pengawet yang harus digunakan pada penggunaan neuroaksial. Kedua, resiko toksisitas spinal
umumnya meningkat pada pemberian obat secara berlebihan. Namun, penelitian mengenai respon-dosis yang dilakukan pada babi
tidak menunjukkan adanya neurotoksisitas setelah pemberian ketamin bebas bahan pengawet dalam jangka panjang, 35 dan pada pasien
dengan kanker terminal di mana tidak tampak adanya toksisitas setelah pemberian spinal ketamin subanestesik bebas bahan pengawet
36
secara berulang. Ketiga, aktivitas reseptor NMDA fisiologis penting bagi kelangsungan hidup sel dan fungsi serebri, dan data dari
37
hewan pengerat menunjukkan berbagai konsekuensi berbahaya pada blok reseptor NMDA. Ditemukan adanya kematian terprogram
yang terjadi pada saraf sentral dari otak tikus yang immatur dan vakuolisasi selektif yang berkembang dalam singulum dan korteks
37
retrosplenial dari tikus dewasa setelah pemberian ketamin dosis tinggi. Pentingnya lagi, pemberian gamma-aminobutyric acid
receptor agonist mencegah efek-efek tersebut. Saat ini, kami berpikir bahwa kurangnya data yang detail mengenai toksisitas pada

7
pasien non-kanker hanya memungkinkan dilakukannya sejumlah kecil pemberian ketamin epidural yang bebas bahan pengawet,
dengan dosis subanestetik dan dalam berbagai percobaan klinik.

Terapi Nyeri dengan Ketamin pada Perawatan Postanestesi


Ketamin dan Fenomena Toleransi-Opiat
Sebagai tambahan inhibisi sensitisasi pada jalur nosiseptif, pencegahan aktivasi yang berkaitan dengan opiat dari sistem
pronosiseptif dan toleransi opiat, mungkin merupakan mekanisme lain pencegahan nyeri dengan pemberian ketamin. Perkembangan
yang cepat dalam hal toleransi dan penundaan hiperalgesia setelah penggunaan opioid berbeda pada intraoperatif dan postoperatif,
telah dilaporkan pada beberapa pasien yang dioperasi.38-40 Meskipun mekanisme yang memungkinkan ketamin sebagai agen analgesia
dan opioid-sparing setelah pemberian opiat masih kurang dipahami, kedua konsep yang telah terbukti sebelumnya adalah suatu hal
yang penting (Gambar 2). Pertama, pada sinaps neuron, scaffold protein (protein perancah) seperti postsynaptic density protein-95
(PSD-95) dan postsynaptic density protein-93 (PSD-93) menghubungkan reseptor NMDA dengan sitoskleton dan dengan key
1
signaling system (sistem sinyal yang merupakan kunci), seperti nitrik oksida sintase neuronal. Data terbaru yang diperoleh dari
hewan pengerat menunjukkan bahwa PSD-95 dan PSD-93 pasti terlibat pada neuropati yang dimediasi oleh reseptor NMDA dan pada
nyeri kronik41 serta peranan penting PSD-95 dan nitrik oksida sintase neuronal pada kasus toleransi opioid. 42 Kedua, pada sensitisasi
ataupun toleransi yang mengalami perkembangan, protein kinase C yang teraktivasi dan tirosin kinase memfasilitasi hubungan antara
molekul-molekul sinyal kunci dengan protein PSD dan reseptor-reseptor NMDA. 1,43 Protein kinase yang diaktivasi tersebut
menghasilkan regulasi dan fosforilasi reseptor NMDA. Peningkatan sinyal downstream untuk mempotensiasi fungsi NMDA yang
menyebabkan peningkatan sensasi nyeri. Penelitian terhadap tikus dengan iskemik otak menunjukkan bahwa ketamin menurunkan
peningkatan pemicu cedera melalui interaksi antara reseptor NMDA, PSD-95, dan protein kinase. Hal ini menurunkan neurotoksisitas
yang berkaitan dengan nitrik oksida dan yang pada akhirnya menurunkan resiko kerusakan otak. 44 Oleh karena itu, ketamin yang

8
menginduksi menurun pada interaksi yang tidak menguntungkan antara PSD dengan protein kinase dan sistem sinyal nyeri akan
membentuk suatu mekanisme umum yang berada di bawah pengaruh sensitisasi nyeri tereduksi dan fenomena toleransi opiat.
Dalam situasi klinik, anestesi dengan remifentanil yang ditambahkan suplemen dengan ketamin subanestetik dapat
menurunkan kebutuhan akan analgetik opioid dan remifentanil baik untuk intraoperatif maupun analgesia opioid postoperatif pada
operasi abdomen.45 Namun, pada penelitian lain,46 pemberian ketamin S(+) bolus 0,5 mg/kg preinsisi yang diikuti dengan infus 120
mikrogram/kg/jam hingga 2 jam setelah pemulihan dari pemberian anestesi remifentanil dosis tinggi tidak menyebabkan

9
Gambar 2. Dalam sensitisasi dan fenomena toleransi opioid, nyeri patologik adalah suatu ekspresi dari plastisitas neuronal. Setelah aktivasi dari kinase
intraselular, fosforilasi independen-transkripsi dari kunci reseptor membran dan salurannya, seperti reseptor N-metil-D-aspartat (NMDA), dimulai. Peningkatan
eksitabilitas neuronal ini untuk sepuluh menit setelah berhentinya stimulus permulaan. Hipersensitivitas long-term juga diatur oleh mitogen-activated protein
kinases (MAP kinases) melalui transkripsi dari produk-produk gen. Protein kinase (PK) C, suatu seri dari famili protein kinase yang lain, dan nitric oksida
(NO)/cGMP/PKG diaktifkan setelah NMDA-mediated meningkat dalam kalsium intraseluler (Ca 2+) atau tepi reseptor u-opioid ke reseptor opioid. Peningkatan
Ca2+ merangsang jalur Ca2+/calmodulin, dan Ca2+/calmodulin kinase (CaMK). Semuanya ini dan transmitter inflamasi menstimulasi sinyal adenil siklase-cAMP-
PKA. Beberapa penurunan kemudian mengkonversi MAP kinase, seperti the extracellular signal-regulated kinases (ERK). Proses-proses ini memfasilitasi
hubungan dari kunci molekul-molekul sinyal dengan protein postsynaptic density (PSD) dalam reseptor NMDA. Hal ini menandakan fosforilasi kinase dari

10
subunit reseptor NMDA dan up-regulation dari reseptor NMDA tertentu. Terjadinya peninggian hilir sinyal dan, dalam lingkaran setan ini, berpotensi terhadap
efisiensi fungsi reseptor NMDA dan sinaptik, dan sensitisasi nyeri. Pada hipersensitivitas jangka panjang, CaMK dan sinyal kinase inflamasi mengkonversi MAP
kinase, seperti kinase p38MAP, di mana diikuti oleh fosforilasi promotor dengan inisiasi dari transkripsi gen. The cAMP response element binding protein
(CREB), MAP kinase, dan CaMKIV dapat juga menyebabkan transkripsi melalui fosforilasi langsung dari promotor gen. Intervensi dengan blok ketamin pada
reseptor NMDA tertentu dan dihubungkan dengan sinyal dari hilirnya. Hal sensitisasi nyeri dan fenomena opioid, suatu mekanisme tertentu menggarisbawahi
aksi preventif ketamin yang terjadi pada perturbasi dari peningkatan perttemuan dari protein PSD-kinase tirosin-subunit protein NMDA reseptor. Hal ini
mereduksi fosforilasi dan up-regulation fungsional reseptor NMDA. Di masa depan, penurunan ditunjukkan mungkin oleh perkembangan sebagai target penting
dari obat-obat penurun rasa nyeri tetapi respon yang lebih spesifik daripada yang disebabkan oleh ketamin. = patofisiologi peningkatan atau aktivasi, =
patofisiologi penurunan atau reduksi, = peningkatan atau aktivasi yang berhubungan dengan nyeri berat atau penggunaan opioid, = penurunan atau reduksi
yang berhubungan dengan blokade ketamin.
penurunan nyeri setelah perbaikan ligamentum krusiatum (level II evidence) (Tabel 4). Namun demikian, ketamin S(+) diberikan
setelah anestesi umum, yang diinduksikan dengan remifentanil. Sehingga, harus diklarifikasi apakah ketamin hendaknya diberikan
sebelum atau setelah penggunaan opioid yang pertama dan apakah dosis ketamin harus disesuaikan dengan konsentrasi opioid ataupun
durasi infus opioid.
Penatalaksanaan opioid-resisten ataupun nyeri kronik berat merupakan masalah klinik yang utama. Meskipun sebelumnya
telah ada berbagai penelitian formal yang terbatas mengenai topik tersebut, penelitian baru-baru ini pada pasien postoperatif dengan
nyeri yang resisten morfin menunjukkan bahwa ketamin subanestesi intravena yang dikombinasikan dengan morfin menunjukkan
peningkatan pada penurunan rasa nyeri pada dosis morfin yang lebih kecil dibandingkan morfin secara tunggal (Tabel 4). 40 Selain itu,
pasien yang diterapi dengan ketamin menunjukkan saturasi oksigen dan kesadaran yang lebih baik. Ketamin juga dapat digunakan
untuk terapi nyeri pada pasien dengan opioid-toleransi yang kronik, khususnya bila opioid jenis lainnya telah gagal (level IV
evidence).43 Meskipun controlled trials masih jarang dilakukan, suatu tantangan dengan ketamin subanestetik dapat diupayakan
47
pada pasien ketergantungan opioid. Jika nyeri berkurang, ketamin dapat dititrasi untuk menghasilkan efek analgesia dan mencegah
meningkatnya kebutuhan opioid/analgetik. Namun, dua ulasan baru-baru ini mengenai ketamin sebagai analgesia tambahan pada
pasien nyeri kronik menyimpulkan bahwa diperlukan data-data yang lebih banyak lagi sebelum penggunaan secara rutin (level I
evidence). 48,49

11
Kombinasi Ketamin-Opioid pada Patient-controlled Analgesia (PCA)
Setelah operasi, kombinasi penggunaan ketamin dan analgetik opiat untuk PCA intravena telah diujikan pada sejumlah bangsal
umum dan unit perawatan intensif. Meskipun beberapa penelitian melaporkan kurangnya nyeri dan terjadinya penurunan kebutuhan
akan analgetik serta berbagai efek postoperatif yang merugikan seperti mual dan muntah, sedasi, ataupun insufisiensi pernapasan, 15,49-52
beberapa di antaranya tidak menunjukkan adanya manfaat yang bermakna setelah pemberian ketamin (level II evidence) (Tabel 4).53,54
Meskipun hal tersebut telah dijelaskan secara alami (dengan operasi yang menghasilkan nyeri yang lebih kurang yang memerlukan
terapi nyeri postoperatif yang lebih kurang pula), dua isu sulit diinterpretasi. Pertama, sebagian besar obat yang digunakan dipilih dari
lingkungan empiris secara murni dengan tingkat pengetahuan yang kurang mengenai efikasi analgetik dari kombinasi ketamin-opiat.
Terkadang dosis diberikan didasarkan pada luas permukaan tubuh, seperti dengan membandingkan ketamin bolus dengan infus,
ataupun dosis yang lebih sedikit namun bisa memberikan efek analgetik. 54 Namun, dosis kombinasi ketamin dengan morfin untuk
PCA tergantung pada skema dosis morfin, dan variabilitas interindividu terhadap obat opiat yang diperlukan telah diketahui dengan
baik. Kedua, pasien diteliti dengan penilaian global seperti tingkatan nyeri (rating pain) ataupun keperluan akan analgetik segera
setelah operasi. Untuk mengidentifikasi efek-efek jangka panjang, parameter seperti hiperalgesia yang berlangsung lama, pasien
dalam masa pemulihan, dan berbagai variabel hasil akhir, seperti lamanya masa rawat inap di rumah sakit perlu diteliti. Isu pertama
telah dilakukan pendekatan dengan optimisasi model yang diperketat dengan efek samping pada pemberian morfin yang dikombinasi
dengan ketamin.51 Untuk operasi spinal lumbal dan pinggul, model diberikan morfin : ketamin dengan rasio 1 : 1 dengan interval 8
menit untuk PCA intravena postoperatif. Skor nyeri yang sangat rendah dan pengabaian terhadap insiden sedasi, bradipnu, mual dan
muntah postoperatif, pruritus, dan berbagai efek psikotomimetik menunjukkan bahwa kombinasi yang demikian hendaknya diteliti
lebih lanjut. Namun, setelah prosedur yang memberi rasa nyeri hebat, pemberian ketamin intravena dosis rendah (<150

12
11,50
mikrogram/kg/jam) yang dikombinasi dengan PCA tampaknya merupakan teknik analgetik yang paling menjanjikan (level II
evidence) (Tabel 4).

Berbagai Efek Samping Psikotomimetik


Perhatian paling umum mengenai ketamin sebagai agen analgetik berkaitan dengan efek perubahan mentalnya. Hal ini
merupakan suatu hubungan yang relevan bila campuran tersebut digunakan pada pasien yang sadar. Sedikitnya, kondisi lingkungan
yang relaks memberikan kontribusi terhadap penurunan insiden berbagai efek samping tersebut, dan bila ketamin diberikan secara
tunggal, penggunaan profilaksis agen sedatif seperti midazolam 3,75-7,5 mg oral, secara umum menurunkan insiden beratnya. 19 Pada
PCA postoperatif, sebagian besar percobaan yang dilakukan tidak menunjukkan adanya perbedaan efek psikotomimetik yang
merugikan (level II evidence).11,50-52,54 Efek yang tergantung dosis pemberian dan kurang lebih serupa dengan pemberian dosis kecil
(<0,15 mg/kg). Bila ketamin yang digunakan secara infus dengan dosis < 10 mg/jam, maka gangguan kognitif dapat diabaikan. 11,50
Efek samping yang ditimbulkan pada pemberian ketamin S(+) dengan ketamin rasemik nampaknya sama, namun para sukarelawan
yang mendapat dosis analgetik untuk kedua jenis obat tersebut dilaporkan mengalami rasa lelah dan gangguan kapasitas kognitif yang
lebih kurang dibandingkan dengan pemberian ketamin S(+).55 Pada periode pemulihan, perbaikan mood ditemukan pada sejumlah
pasien yang menerima ketamin S(+) intraoperatif 16 atau propofol dan ketamin rasemik intraoperatif. 56

KESIMPULAN
Terapi nyeri dapat ditingkatkan lebih baik dengan penggunaan ketamin intraoperatif dan postoperatif dalam berbagai jenis
prosedur operasi dan teknik anestesi. Terutama, penggunaan intraoperatif ketamin subanestetik intravena pada anestesi umum
memberikan efek pencegahan nyeri pada periode postoperatif. Pembatasan yang paling penting pada berbagai penelitian yang telah
ada adalah kurangnya evaluasi penilaian hasil jangka panjang. Kita tidak tahu apakah penggunaan ketamin akan memberikan profil

13
pemulihan yang lebih baik ataupun meningkatkan hasil akhir fungsional yang baik. Terdapat pula bukti yang tidak bersesuaian yang
menunjukkan keuntungan jelas penggunaan ketamin S(+) dibandingkan dengan ketamin rasemik. Untuk penelitian selanjutnya,
evaluasi ketamin intravena sebagai tambahan pada anestesi umum tampaknya akan menjadi prioritas dengan hasil yang menjanjikan
dan dengan demikian regimen tersebut akhirnya dapat diimplementasikan.

Tabel 1. Subanestesi Ketamin Sebagai Suatu Analgetik Tambahan atau Kombinasi Anestesi Umum dan Anestesi Epidural

Perbeda
Ukuran / Ketamin, Perbedaan dalam Kadar an Efek
Skor Study Setting /
Referensi Study Aturan Outcome Postoperatif Samping Keterangan
Kualitas Anestesia
Group Pemberian setelah Ketamin iv setelah
Ketamin
Menigaux 5 25/25 Artroskopi lutut pada Rasemik, nyeri saat NS dengan cepat
et al. 9 C/pre outpatient/GA, + pre- iv : 0,15 istirahat/bergerak, postop prosedur yang
2001 closure intraartikular mg/kg hari 0,1,2 berhubungan
LA dan opiat kebutuhan akan analgesik dengan hasil

14
kemampuan utk berjalan, fungsional
postop hari I
Kwork et 5 45/45/45 Bedah laparoskopi Rasemik, Ketamin preinsisi: nyeri NS 1 dosis ket,
al. 10 C/preop/pos ginekologi / GA iv:0,15 lebih 6 jam postop, diinjeksi
2004 t mg/kg waktu untuk permintaan sebelum opiat
Preinsisi analgetik yang pertama, untuk
atau setelah kebutuhan analgetik postop pemulihan
penutupan yang lebih baik
luka
Stubhaug 5 10/10 Sumbangan Rasemik,iv: hiperalgesia mekanik, PONV, nyeri
et al. 11 C/pre ginjal/GA + pre- 0,5 mg/kg postop hari 1,3,7 postop patologik
1997 closure interkostal preinsisi wkt nyeri, postop hari 3 hari I
LA +120ug/kg/j nyeri jam pertama postop
am untuk kepuasan pasien
24jam
+60ug/kg/ja
m untuk 48
jam
Aida et al. 4 31/30/29/31 Gastrektomi/GA, atau Rasemik,iv: Penanganan terbaik: EA NS efektifitas
12
C/EA/pre/E GA + intraop EA 1mg/kg dan ketamin, nyeri saat analgetik
2000 Apre dengan opiat preinsisi istirahat/bergerak, postop setelah GA +
+0,5 hari 1,2, kebutuhan Ket daripada

15
mg/kg/jam analgesik, postop hari 1,2 setelah
intraop GA,EA+Ket
De Kock 5 20/20/20 Pembedahan Rasemik, Penanganan terbaik: dosis NS hasil yang
et al. 13 C/epi- adenokarsinoma/GA epidural tinggi ketamin iv, lama
2001 prelow/high + intraop EA dengan atau iv kebutuhan analgetik, nyeri setelah
/20/20 LA,opiat,dan (rendah atau postop hari 1-3, bedah yang
/iv- klonidin tinggi):0,25 hiperalgesia luka, postop lama
prelow/high atau 0,5 hari 1-3, nyeri sisa
mg/kg hingga bln VI postop
preinsisi +
125 atau
250
ug/kg/jam
intraop
Kararmaz 5 20/20 Bedah ginjal/GA + Rasemik,iv: nyeri istirahat 6 jam mual Ket diinjeksi
et al. 14 C/preop intraop EA dengan 0,5 mg/kg postop postop selama induksi
2003 LA dan opiat preinsisi + waktu untuk permintaan dan GA
0,5 anlgetik pertama pruritus
mg/kg/jam kebutuhan analgetik,
intraop postop hari 1,2
Snijdelaar 5 14/14 Prostatektomi S+,iv: 100 kebutuhan analgetik NS Dosis kecil S+,
et al. 15 C/preop radikal/GA ug/kg postop hari 1,2 dimulai

16
2004 preoperatif nyeri saat istirahat, sebelum opiat
+ 120 postop hari 1,2 pertama,
ug/kg/jam dilanjutkan
intraop + PCA
postop
PCA, bolus:
1 mg
morfin, 0,5
mg S+
Argiriadou 5 15/15/15 Bedah visceralpelvik S+,iv: 0,5 Pengulangan S+: nyeri NS analgesia
et al. 16 C/pre/rep mayor/GA + intra- mg/kg setelah 6 jam postop, postop
2004 dan postop EA preinsisi + kebutuhan analgetik, walaupun
dengan LA plasebo, postop hari I, mood postop EA
atau + 0,2 pasien postop
mg/kg
pengulanga
n intraop
Ilkjaer et 5 30/30 Bedah ginjal/GA + Rasemik, iv: NS Efek bayangan
al. 17 C/pre intra- dan postop EA 10 mg perasaan oleh postop EA
1998 dengan LA untuk 24 preinsisi + sedasi,
jam, kemudian opiat 10 mg/jam postop

17
untuk 48 jam selama 48 hari I
jam
Dahl et 5 33/33/33 Histerektomi Rasemik, iv: NS NS Satu injeksi
al.18 C/pre/post abdominal/GA 0,4 mg/kg sebelum insisi,
2000 preinsisi tidak efektif
atau setelah
penutupan
kulit

18
Tabel 2. Proposal Penggunaan Ketamin Intravena Sebagai Analgetik Tambahan untuk Anestesi Umum dan PCA

Dosis Intravena
Ketamin Prosedur
Sebelum Insisi Selama Pembedahan Setelah Pembedahan
Rasemik Nyeri, seperti bedah 0,50 mg/kg Infus : 500 ug/kg/jam Infus background : 120
visceral mayor atau bolus : 0,25 mg/kg, ug/kg/jam untuk 24 jam,
diulangi dengan interval kemudian 60 ug/kg/jam
30 menit. Jika prosedur untuk 48 jam (atau lebih
2 jam, stop lama selama diperlukan)
penggunaannya 60 menit dan opioid-dasar PCA.
sebelum akhir
pembedahan.
Rasemik Kurang nyeri, seperti 0,25 mg/kg Infus : 250 ug/kg/jam PCA. Bolus : 1 mg
bedah hip atau bolus : 0,125 ketamine dan 1 mg
mg/kg, diulangi dengan morfin.
interval 30 menit.
S(+) Nyeri, seperti bedah 0,35 mg/kg Infus : 400 ug/kg/jam Infus background : 85
visceral mayor atau bolus : 0,2 mg/kg, ug/kg/jam untuk 24 jam,
diulangi dengan interval kemudian 60 ug/kg/jam

19
30 menit. Jika prosedur untuk 48 jam (atau lebih
2 jam, stop lama selama diperlukan)
penggunaan 30 menit dan opioid-dasar PCA,
sebelum akhir operasi. atau hanya PCA, bolus
0,5 mg ketamin S(+) dan
1 mg morfin.
S(+) Kurang nyeri, seperti 0,20 mg/kg Infus : 200 ug/kg/jam PCA, bolus : 0,25 mg
bedah lumbal atau bolus : 0,1 mg/kg, ketamin S(+) dan 1,5 mg
diulangi dengan interval morfin.
30 menit.

20
Tabel 3. Subanestesi Ketamin Sebagai Analgetik Tambahan pada Anestesia Regional dan Analgetik Regional

Perbedaan
Study Perbedaan dalam pada Efek
Skor Ketamin,
Ukuran / Setting / Kadar Outcome Samping
Referensi Kualit Aturan Keterangan
Study Group Anestesia, Postoperatif setelah setelah
as Pemberian
Analgesia Pemberian Ketamin Pemberian
Ketamin
Ketamin Epidural
Abdel-Ghaffar et 5 21/21/21 Histerektomi Rasemik, Penanganan NS Jarak dosis
al.21 C/pre/post abdominal / epidural : 30 terbaik : ketamin yang besar
1998 GA + EA mg sebelum digunakan sebelum dari alfentanil
induksi GA GA, waktu hingga intraoperatif
atau 20 menit permintaan
setelah analgetik pertama,
induksi GA kebutuhan analgetik
lebih dari 48 jam
postop.
Himmelseher et al.22 5 21/21 Artroplasti S+, epidural : nyeri saat NS S+, dosis kecil
2001 C/pre total lutut / 0,25 mg/kg istirahat/bergerak, efektif pada
EA dengan sebelum insisi postor hari 1,2 satu suntikan
ropivacaine kebutuhan
1% analgetik lebih dari
48 jam postop
tingkatan terapi
nyeri
Subramaniam et al.32 5 25/25 Bedah Rasemik, waktu hingga NS keperluan
2001 C/add abdominal epidural : 1 permintaan analgetik
atas mayor / mg/kg analgetik pertama intraop setelah

21
GA + EA ditambahkan Ket
dengan pada opiat EA
morfin dosis
tunggal,
diinjeksi
sebelum GA
Ketamin Kaudal
De Negri et al.23 4 21/21/21 Bedah minor / S+, kaudal : Penanganan NS S+ kaudal
2001 C/Clon/add GA + CA tambahan, 0,5 terbaik : kaudal S+, adalah
dengan mg/kg, atau durasi analgetik analgetik yang
ropivacaine klonidin, postop lebih baik
0,2% kaudal 2 dibanding
ug/kg klonidin
kaudal
Martindale et al.30 5 20/20/20 Operasi S+, kaudal : Penanganan NS Efek utama
2004 C/Bupi/add hernia, tambahan, 0,5 terbaik : kaudal S+, dari
orchidopeksi / mg/kg, atau iv, waktu hingga neuraksial
GA + CA 0,5 mg/kg permintaan daripada aksi
dengan analgetik pertama, sistemik
bupivacaine kebutuhan analgetik
0,25% lebih dari 24 jam
postop
Analgesia Regional
Azevedo et al.20 5 26/26 Bedah Rasemik, waktu hingga NS Ketamin
2000 C/add abdominal transdermal : permintaan transdermal,
ginekologik / pada bagian pertolongan novel drug
EA dengan kulit postop analgetik, preparation
lidokain 1% dengan 25 kebutuhan
mg/pemberian pertolongan
24 jam analgetik lebih dari
24 jam postop

22
Rosseland et al.27 5 15/15/15 Bedah Rasemik, Setelah im, tapi NS 80 pasien
2003 C/add/im artroskopik intraartikular : bukan setelah dinilai/pasien
lutut / GA 10 mg bolus, ketamin dengan nyeri
atau im, 10 intraartikular : sedang hingga
mg nyeri dini 15 berat
menit setelah
injeksi obat,
waktu hingga
permintaan
analgetik pertama,
global evaluation
scores
Lee et al.33 4 20/20/20 Bedah lengan Rasemik, NS NS Satu injeksi
2002 C/add/iv atau tangan / ditambahkan sebelum insisi
interscalene di LA pada / efek seperti
brachial blok pleksus : dengan LA
plexus block 30 mg bolus,
dengan atau iv, 30 mg
ropivacaine
0,5%

23
Tabel 4. Subanestesi Ketamin dalam Pengaturan Fenomena Opiate-Related dan Analgesia Postoperatif

Perbedaan
Perbedaan
dalam Kadar
pada Efek
Study Setting / Ketamin, Outcome
Ukuran / Samping
Referensi Skor Kualitas Anestesia, Aturan Postoperatif Keterangan
Study Group setelah
Analgesia Pemberian setelah
Pemberian
Pemberian
Ketamin
Ketamin
Fenomena Remifentanil-Related Opioid
Guignard et 5 25/25 Bedah Rasemik, iv : kebutuhan NS Dosis kecil,
al.45 C/preop kolorektal / 0,15 mg/kg + remifentanil dimulai
2002 remifentanil- 120 ug/kg/jam intraop sebelum infus
based GA, hingga waktu remifentanil
desflurane 0,5 penutupan hingga diberikan
MAC dan kulit permintaan
remifentanil analgetik
dimulai pada 15 pertama
ug/kg/jam kebutuhan
analgetik lebih
dari 24 jam
postop
Jaksch et al.46 5 15/15 Arthroscopic S+, iv : 0,5 NS NS S+, dimulai
2002 C/pre knee ligament mg/kg + 120 setelah infus
repair / GA, ug/kg/jam remifentanil
TCI dengan hingga 2 jam mulai
propofol (target setelah
2-4 ug/ml) dan kedaruratan
remifentanil

24
(7,5-60
ug/kg/jam)
Nyeri Resisten Opioid Postoperatif
Weinbroum 46 4 114/131 Bedah mayor / Rasemik, iv : Setelah study kesadaran Cepat, terus-
2003 C/add GA / ketika 250 ug/kg + drug injection dan saturasi menerus, lebih
nyeri postop 15 ug/kg pertama : oksigen pada daripada efek
setelah morfin, versus nyeri pada menit 10 aditif setelah
sekurang- 30 ug/kg menit 10 dan Dalam PACU: kombinasi
kurangnya morfin, 120. mual / Ket/morfin
morfin 100 sendiri, jumlah muntah
ug/kg dalam 30 diberikan injeksi yang sensasi
menit masih 6 lebih dari 3 perlu untuk light-
(10-point VAS), kali dalam 10 nyeri 4 pada headedness
start of study menit, hingga menit 10 dan
nyeri 4 120.
perasaan
baikan pada
menit 120.
Postoperative Patient-Controlled Analgesia
Guillou et al.50 5 47/54 Bedah Rasemik, iv kebutuhan NS Pada SICU :
2003 C/add abdominal PCA : analgetik lebih analgetik
mayor / GA / tambahan 0,5 dari 48 jam dengan ket
PCA dengan mg/kg bolus + postop infus dosis
morfin, 1 mg 120 ug/kg/jam nyeri saat rendah
bolus untuk 24 jam, istirahat pada
kemudian + 16 dan 44 jam
60 ug/kg/jam postop
untuk 24 jam nyeri saat
bergerak pada
16,20, dan 40
jam postop.

25
Chia et al.52 5 46/45 Bedah mayor / Rasemik, epi- nyeri saat NS analgetik
1998 C/add GA / epi-PCA PCA : batuk/bergerak pada regimen
dengan morfin, tambahan 1 hari 1,2,3 PCA epidural
0,05 mg bolus, mg bolus postop multimodal
2 mg Bupi, dan nyeri saat
10 ug epinefrin istirahat hari
1,2 postop
kebutuhan
analgetik,
postop hari 1,2
Burstal et al.53 4 33/37 Histerektomi Rasemik, iv jangka efek Banyak pasien
2001 C/add abdominal / GA PCA : waktu samping : yang ditangani
/ PCA dengan tambahan 2 permintaan 4 pasien dengan ket
morfin, 1 mg mg bolus PCA dengan menjadi suka
bolus disforia, 4 menyendiri
pasien dengan karena efek
pruritus sampingnya
Unlugenc et 4 30/30/30 Bedah Rasemik, iv Efek minor NS Dosis ketamin
al.54 C/Mg/add abdominal PCA : setelah Ket yang terlalu
2003 mayor / GA / tambahan dan Mg, sedikit
PCA dengan 0,0125 mg nyeri dan menurunkan
morfin, 0,875 bolus, atau rasa tdk efektivitas
mg bolus Mg. 30 mg nyaman pada analgesiknya
bolus 15,30,60
menit postop
kebutuhan
analgetik lebih
dari 12 dan 24
jam postop

26