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102 seccin I Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica parte A Biologa del Cncer
Captulo 4
Molecular Fisiopatologa de tumores
Rakesh K. Jain y Dan G. Duda
Un tumor slido es una estructura organlike que contiene clulas neoplsicas y
estromales alimentada por la vasculatura del tumor compuesto de clulas
endoteliales, la membrana basal, y las clulas perivasculares. Todos estos
componentes estn incrustados en una matriz extracelular (Fig. 4.1). Las
interacciones entre estas clulas, su matriz circundante, y su microambiente local de
influir en la expresin de diversos genes. Los productos codificados por estos genes,
a su vez, controlan las caractersticas fisiopatolgicas de la tumor. La fisiopatologa
tumor afecta el crecimiento tumoral, invasin y metstasis, as como la respuesta a la
radiacin y otras terapias. En este captulo, discutiremos diversos parmetros
fisiopatolgicos que caracterizan los compartimentos vasculares y extravasculares de
un tumor, as como a los jugadores moleculares implicados en la formacin y funcin
de estos compartimentos. Por ltimo, vamos a sealar algunas implicaciones clnicas
de los hallazgos y presentar una perspectiva de futuro.
VASCULAR COMPARTIMENTO
Las clulas neoplsicas, de forma similar a las clulas normales, necesitan oxgeno y otros
nutrientes para su supervivencia y crecimiento. Cada clula normal reproductivamente
intacta en nuestro cuerpo se encuentra dentro de 100 a 200 m de un capilar de la sangre de
modo que pueda recibir niveles adecuados de oxgeno y otros nutrientes por el proceso de
difusin. Del mismo modo, las clulas sometidas a la transformacin neoplsica dependen
de capilares cercanos para el crecimiento. Estos preneoplsicas (es decir, displsico o
hiperplsico) Las clulas pueden crecer como agregados celulares esfricas o elipsoidales.
Sin embargo, una vez que el tamao del agregado celular alcanza el lmite de difusin para
nutrientes crticos, el agregado puede llegar a ser inactivo. De hecho, los tumores humanos
pueden permanecer latentes durante un nmero de aos a pesar de la proliferacin celular
activa debido a un equilibrio entre la proliferacin y la muerte celular. Sin embargo, una vez
que tengan acceso a nuevos vasos sanguneos, el tumor puede crecer y hacer metstasis.
Lo que desencadena el crecimiento de nuevos vasos? Lo que los jugadores moleculares y
celulares estn involucrados? Cmo estos vasos se comparan con los vasos normales con
respecto a su estructura y funcin?
La angiognesis
El hecho de que el sistema vascular se asocia con el crecimiento tumoral en animales
y humanos ha sido conocida por ms
Vaso
sanguneo
Matriz
Clulas
cancergenas
Clulas
husped
Figura 4.1. Representacin esquemtica de a-un tumor estructura organlike slido. Los componentes clave incluyen clulas
cancerosas, clulas husped, y la vasculatura arterial hechas de clulas-todo endoteliales y perivasculares embebido en una
matriz baado en el lquido intersticial. La vasculatura linftica, presente en la mayora de los tejidos normales, es a menudo
insuficiente o es disfuncional en tumores slidos.
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de un siglo. 1 Ide et al. 2 y Algire y Chalkley 3 proporcionado una poderosa comprensin de
la neovascularizacin de los tumores trasplantados utilizando tcnicas de ventanas
transparentes (para revisiones sobre este tema, vase 4, 5 ). En 1968 Rijhsinghani et al. 6 y
Ehrmann y Knoth 7 sugerido la posibilidad de que los tumores producen una sustancia
angiognico. En 1971, Folkman 8,9 propuso la hiptesis de que el bloqueo de la
angiognesis debe bloquear el crecimiento tumoral y la metstasis. En 1978, Gullino 10 demostr
que un tejido adquiere capacidad angiognica durante la transformacin neoplsica y
propuso que los enfoques antiangiognesis pueden utilizar para prevenir el cncer.
Ambas hiptesis se han validado en varios estudios preclnicos. 11,12 Una amplia gama
de estrategias antiangiognicas se estn evaluando actualmente en la clnica para
prevenir o tratar un gran nmero de enfermedades, incluyendo el cncer. 11 Lo ms
importante, las estrategias antiangiognicas han arrojado ts generales fi supervivencia
cios en pacientes con cncer avanzado colorrectal, cncer de pulmn no microctico,
cncer de clulas renales, carcinoma hepatocelular, y los tumores del estroma
gastrointestinal y han mostrado un aumento de las tasas de respuesta y los bene fi
supervivencia cios libre de progresin en avanzado mama, tiroides medular, y cncer
de ovario; tumores neuroendocrinos pancreticos (PNET); y glioblastoma. 13-21 , 22 Esto
ha llevado hasta ahora a la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados
Unidos (FDA) para ocho frmacos antiangiognicos en el tratamiento de estas
enfermedades (Tabla 4.1).
El saldo neto entre los factores pro y antiangiognicos gobierna ambos procesos
angiognicos normales y patolgicos. 11
Este equilibrio se regula espacial y temporalmente en condiciones fisiolgicas de manera
que el cambio angiognico es on cuando sea necesario (por ejemplo, durante el
desarrollo embrionario, la cicatrizacin de heridas, la formacin de cuerpo lteo) y off de
otra manera. Durante la transformacin neoplsica y la progresin tumoral, esta regulacin
est perturbado, lo que resulta en los vasos sanguneos ectpica formadas para soportar la
masa en crecimiento. 11
Mecanismos celulares
Varios mecanismos celulares se han descrito en la vascularizacin de los tumores: (a)
co-opcin, (b) la intususcepcin, (c) la germinacin (angiognesis), (d) la
vasculognesis a partir de precursores endoteliales, (e) revestimiento de clulas de
cncer de los vasos (vascular mimetismo), o (f) la transdiferenciacin a la clula
endotelial (Fig. 4.2). 11
Las clulas tumorales pueden cooptar y crecer alrededor de los vasos existentes para formar
manguitos perivasculares . Sin embargo, como se dijo anteriormente, las esposas no pueden
crecer ms all del lmite de la difusin de nutrientes crticos, y que en realidad pueden causar el
colapso de los vasos como resultado de la presin de crecimiento (en adelante, el estrs slida). 23,24
, 25
Alternativamente, un recipiente existente puede agrandar en respuesta a los factores de
Vaso linftico crecimiento liberados por los tumores, y una columna de tejido intersticial puede crecer en
el lumen agrandados y se reparte el lumen para formar una red vascular expandida. Este
modo de crecimiento microvascular intussusceptive se ha observado durante el crecimiento
tumoral, cicatrizacin de heridas, y la terapia gnica. 26,27
Brotacin angiognesis es el mecanismo ms ampliamente estudiada de la
formacin de vasos. Durante la germinacin la angiognesis, los vasos existentes se
convierten en fugas en respuesta a factores de crecimiento liberados por las clulas
cancerosas o estroma; la membrana basal y la matriz intersticial se disuelven; los
pericitos se disocian de la embarcacin; clulas endoteliales (ECS) migran y proliferan
para formar una matriz / brote; un lumen est formado en el brote (referido como
canalizacin); ramas y bucles se forman por confluencia y anastomosis de brotes para
permitir el flujo sanguneo; y, finalmente, stos
 Captulo 4 Molecular Fisiopatologa de tumores 103

TABLA 4.1 MEDICAMENTOS aprobado por la FDA anti-angiognicas

Droga Indicacin aprobada Mejora en RR * (%) Mejora de la SSP * (meses) Mejora de la SG * (meses)

bevacizumab cncer colorrectal metastsico (con quimioterapia) 10 4.4 4.7

0 1.4 1.4
7.8 2.8 2.5
14.1 2.6 2.1
Metastsico NSCLC no escamoso (con 20 1.7 2.0
quimioterapia)
10,3-14,0 0,4-0,6 NS
cncer de mama metastsico (con quimioterapia) 15.7 5.9 NS
9-18 0,8-1,9 NS
11,8-13,4 1,2-2,9 NS
9.9 2.1 NS
Recurrente GBM (monoterapia) Actualmente, slo los datos de fase 2 reportaron
CCR metastsico (con IFN ) 18 4.8 NS
12.4 3.3 NS

Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica

sunitinib CCR metastsico 35 6.0 4.6
ESENCIA 6.8 4.5 NS
PNET 9.3 4.8 ?

sorafenib CCR metastsico 8 2.7 NS

HCC no resecable 1 NS 2.8
HCC no resecable 2 1.4 2.3
pazopanib CCR metastsico 27 5.0 N/A

sarcoma de tejidos blandos 6.0 3.0 NS

vandetanib cncer medular de tiroides avanzado 43 6.2 N/A

axitinib CCR avanzado 10 2.0 N/A

regorafenib Chemo-refractario cncer colorrectal metastsico 0.6 0.2 1.4

aflibercept Chemo-refractario cncer colorrectal metastsico 8.7 2.2 1.4

Actualizacin de Carmeliet y Jain, naturaleza ( 2011).

vasos inmaduros se invierten en la membrana basal y pericitos. Durante la
angiognesis fisiolgica, estos vasos se diferencian en las arteriolas maduros,
capilares y vnulas, mientras que en los tumores pueden permanecer inmaduro. 5,11, 28
Durante el desarrollo embrionario de los mamferos, un plexo vascular primitivo
se forma a partir angioblastos o pre- endoteliales
clulas de cursor (EPCs) por un proceso denominado como vasculognesis. seales
distintas especifican arterial o la diferenciacin venosa. 29
Varios estudios mostraron que EPCs circulan movilizados de la mdula sea o
sangre perifrica tambin pueden contribuir a la vasculognesis postnatal en los
tumores y otros tejidos. 30
Aunque debatido, la reparacin de los vasos adultos sanos o la

UN angiognesis brotacin segundo vasculognesis

Tip celular

Membrana basal EPC se diferencia en

pericitos
CE

CE

do La intususcepcin re Buque de cooptacin

vasos clulas tumorales Figura 4.2. Modos de la formacin de vasos en los tumores slidos. Hay varios mtodos

cooptar preexistentes conocidos de formacin de vasos sanguneos en tejidos normales y tumores. C.A: la
formacin de vasos se puede producir por brotacin angiognesis ( UN), por el reclutamiento
de clulas seas o derivadas de la mdula y / vasculares de pared residente progenitoras
mi mimetismo vascular F de las clulas tumorales la diferenciacin CE
endoteliales (EPC) que se diferencian en clulas endoteliales (ECs; SEGUNDO), o por un
proceso de divisin recipiente conocido como intususcepcin ( DO). re - F: Las clulas
tumorales pueden co-optar vasos pre-existentes ( RE), o vasos tumorales pueden ser
revestidos por clulas cancerosas (mimetismo vascular; MI) o por las clulas endoteliales, con
anomalas citogenticas en sus cromosomas, derivado de clulas madre de cncer putativo ( F).
A diferencia de los tejidos normales, que utilizan brotan la angiognesis, vasculognesis, y la
intususcepcin

(C.A), tumores pueden utilizar todos los seis modos de la formacin de vasos ( UN - F).
(Reproducido de Carmeliet P, Jain RK. Mecanismos moleculares y las aplicaciones
Las clulas tumorales se Las clulas madre, como el cncer se clnicas de la angiognesis. Naturaleza 2011; 473: 298 y
alinean los vasos del tumor diferencian en los EC 307, con permiso.)

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expansin de los vasos patolgicos puede ser ayudada por el reclutamiento de clulas destacado. Por ejemplo, las clulas tumorales pueden revisten los vasos-un fenmeno conocido
seas derivadas de mdula (BMDCs) y / o EPC a la pared vascular. 31 Las clulas como mimetismo vascular. clulas stemlike cncer putativos pueden incluso generar endotelio
progenitoras se convierten entonces incorporado en el revestimiento endotelial en un del tumor. 38 , 39-41

proceso conocido como la vasculognesis postnatal. Los vasos colaterales, que traen fl
mayor ow a los tejidos isqumicos durante la revascularizacin, se agrandan en tamao
por distintos mecanismos, tales como la atraccin y activacin de clulas mieloides. 31,32 Sin
embargo, este proceso parece ser de importancia ms bien limitado en la
neovascularizacin del tumor. 33-37
Los tejidos tambin pueden convertirse en vascularizados por otros mecanismos,
pero la relevancia de estos procesos no es as sub-
El reto ahora es discernir la contribucin relativa de cada uno de estos mecanismos
de la formacin de nuevos vasos en los tumores para optimizar el tratamiento
antiangiognico del cncer. 16,41 , 42
Mecanismos moleculares
Varias molculas pro y antiangiognicos orquestan diferentes pasos en la formacin
de vasos. Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es, quizs, la molcula
angiognica ms crtico.

UN Seleccin de clulas punta aflojamiento de las uniones

(VE-cadherina)

remodelacin de la matriz (MMPs)

la formacin de clulas punta

(VEGFR-2, DLL4, JAGGED1, NRP1,
integrinas, HIF-1 ,
MT1-MMP, PGC-1 )

Los factores angiognicos

(VEGF, VEGF-C, FGFs,
ANG-2, quimiocinas)

desprendimiento de pericitos

(ANG-2)
quiescente Fluir
Permeabilidad, vasodilatacin, y
extravasacin (VEGF)

segundo Tallo alargamiento y la punta orientacin

formacin del lumen (VE-cadherina, CD34, sialomucins, VEGF)

el reclutamiento de pericitos (PDGF-B, ANG-1, muesca,

ephrin-B2, FGF)

orientacin de las clulas de la punta y la adhesin

(Semaforinas, efrinas, integrinas)

La liberacin de factores
angiognicos de ECM
(VEGF, FGF)

Figura 4.3. Base molecular de la vasija de ramificacin. Los pasos consecutivos de

sangre ramificacin recipiente se muestran, con los jugadores moleculares clave que
participan denotado entre parntesis. UN: Despus de la estimulacin con factores
angiognicos, el recipiente de reposo dilata y una clula de punta de las clulas ECM
endoteliales se selecciona (DLL4 y JAGGED1) para asegurar la formacin rama. la el reclutamiento de
buque Flow alargamiento del tallo
formacin de clulas Tip requiere la degradacin de la membrana basal, el
clulas mieloides vaso adyacente
desprendimiento de pericitos, y el aflojamiento de las uniones de clulas endoteliales. (VEGFR-1, muesca, de
(ANG-2, SDF-1 , brote
Aumento de la permeabilidad permite la extravasacin de protenas plasmticas (tales Wnt, NRARP, PIGF, FGFs,
PlGF)
como fibringeno y fibronectina) para depositar una capa de la matriz provisional, y las EGFL7)
proteasas remodelar la matriz intersticial preexistente, todo permitiendo la migracin
celular. Por simplicidad, solamente la membrana basal entre las clulas endoteliales y
los pericitos se representa, pero en realidad, ambos pericitos y clulas endoteliales estn
incrustados en esta membrana basal. SEGUNDO: clulas de la punta navegar en do Resolucin falange de reposo
respuesta a las seales de orientacin (como semaforinas y efrinas) y se adhieren a la
falange celular
matriz extracelular (mediada por integrinas) para migrar. Tallo clulas detrs de la el transporte de lpidos transendotelial (VEGF-B)
proliferan clulas punta, alargados, y formar un lumen, y los brotes se fusionan para
(PHD2, HIF-2 ,
establecer un neovasos perfundido. La proliferacin de clulas tallo atraen pericitos y las el mantenimiento vascular VE-cadherina, Tie-2)
membranas basales depsito a estabilizarse. clulas mieloides reclutados, tales como
(VEGF, ANG-1, FGF, Notch)
macrfagos asociados al tumor (TAM) y TIE-2- expresan monocitos (TEM) pueden
formacin de la barrera
producir factores proangiognicos o proteolticamente liberar factores de crecimiento
angiognicos de la matriz extracelular. (VE-cadherina, ANG-1)

DO: Despus de la fusin de las ramas vecinas, la formacin del lumen permite la
perfusin del neovasos, que reanuda la quiescencia mediante la promocin de un
fenotipo falange, el restablecimiento de las uniones, la deposicin de la membrana
basal, la maduracin de los pericitos, y la produccin de seales de mantenimiento
vasculares. Otros factores promueven el transporte de lpidos transendotelial.
la maduracin de pericitos
(Reproducido de Carmeliet P, Jain RK. Mecanismos moleculares y las aplicaciones
(PDGF-B, PDGFR ,
clnicas de la angiognesis. Naturaleza 2011; 473: 298-307, con permiso). deposicin de la membrana basal (TIMPs,
ephrin-B2, ANG-1, muesca,
Fluir PAI-1)
TGF 1)

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 Captulo 4 Molecular Fisiopatologa de tumores 105

UN segundo

Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica

do re mi

100 metro 100 metro 50 metro

Figura 4.4. Induccin de tumores de la actividad promotora de acogida en las clulas del estroma. La expresin de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en clulas husped puede ser
examinada utilizando ratones transgnicos que expresan la protena verde fluorescente (GFP) bajo el control del promotor de VEGF. UN: Un xenoinjerto de carcinoma mamario murino muestra la expresin
de VEGF clula husped principalmente en la periferia del tumor despus de 1 semana. SEGUNDO: Despus de 2 semanas, las clulas husped VEGFexpressing se han infiltrado en el tumor. (De
Fukumura D, Xavier R, Sugiura T, et al. Induccin de tumores de la actividad del promotor de VEGF en las clulas del estroma. Celda 1998; 94: 715-725, con permiso). DO: Una capa que expresan GFP de
clulas husped puede ser visto en la interfase tumor-husped. D, E: Las clulas husped de VEGF-expresin de colocalize con los vasos tumorales angiognicos. (De Brown EB, Campbell RB, Tsuzuki Y,
et al. En vivo la medicin de la expresin gnica, la angiognesis y la funcin fisiolgica en los tumores utilizando multifotnica microscopa de barrido lser. Nat Med 2001; 7: 866-870, con permiso).

Originalmente descubierto en 1983 como el factor de permeabilidad vascular por Dvorak et al. y
se clon en 1989 por Ferrara et al., VEGF aumenta la permeabilidad vascular, promueve la
migracin y la proliferacin de ECs, sirve como un factor de supervivencia CE, y es conocido
para regular positivamente las molculas de adhesin de leucocitos en ECs. 43-44 , 45 Durante la
progresin tumoral, la variedad y la concentracin de molculas angiognicas producidos por
un tumor pueden aumentar. Por lo tanto, si VEGF fueron bloqueados, el crecimiento tumoral
podra continuar como resultado de la accin de otras molculas angiognicas (por ejemplo,
factor bsico de crecimiento de broblastos fi [bFGF], interleucina-8 [-8 IL], el factor derivado de
clulas del estroma 1 [ SDF1 ]). 42,46, 47 Otros reguladores positivos incluyen angiopoyetinas que
estn implicados en la maduracin de los vasos sanguneos; 48
de oxgeno [Po 2], pH bajo, o hipoglucemia), el estrs mecnico (por ejemplo, tensin de
cizallamiento, el estrs slido), inmunolgico / inflamatorio
respuestas (por ejemplo, inmune / en las clulas inflamatoria que tienen en infiltrado el
tejido), y mutaciones genticas (por ejemplo, la activacin de oncogenes o la delecin de
genes supresores que controlan la produccin de los reguladores de la angiognesis). 52-55 ,
56-57 Estas molculas pueden emanar de las clulas de cncer, clulas endoteliales, clulas
del estroma, la sangre y la matriz extracelular 58 , 59, 60 ( Fig. 4.4). Debido a que las clulas
husped difieren entre los rganos, la angiognesis depende de en host interacciones
tumorales. 59, 61-64 ,sesenta y cinco Adems, debido a que el microambiente tumoral es probable
que cambie durante el crecimiento del tumor, regresin, y la recada despus del
tratamiento, pro fi les de molculas pro y antiangiognicos son propensos a cambiar con el
tiempo y el espacio. 66-75 El reto ahora es desarrollar un fi ed marco terico uni para

diversas proteasas implicadas en la remodelacin de la matriz extracelular y la liberacin del describir el temporal y espacial pro fi les de este aumento del nmero de los reguladores

factor de crecimiento; 11, 28 y fi c estimuladores angiognicos de rganos espec tales como VEGF de la angiognesis para desarrollar estrategias teraputicas efectivas. 42, 76

glndula endocrina 45 ( Fig. 4.3).

inhibidores de la angiognesis incluyen receptores solubles de diversos ligandos
proangiognicos as como molculas que abajo-regulan la expresin estimulador (por
ejemplo, interferones), interfieren con la liberacin estimulador, o bloquean la unin de
estimuladores a sus receptores (por ejemplo, factor de plaquetas 4). Thrombospondins
estn entre los primeros y los inhibidores endgenos mejor caracterizados que
interfieren con el crecimiento, la adhesin, la migracin, y la supervivencia de ECs.
Otros inhibidores endgenos incluyen fragmentos de diversas protenas del plasma o de
matriz, por ejemplo, angiostatina-fragmento de plasmingeno; 49 endostatina-fragmento
de colgeno XVIII; 50
y tumstatin-fragmento de colgeno IV. 51
La generacin de molculas pro y antiangiognicos puede ser provocada por una
lesin, estrs metablico (por ejemplo, baja presin parcial
Arquitectura vascular
En el tejido normal, la sangre fluye en un circuito cerrado de una arteria a una arteriola
a los capilares a vnulas a una vena. Aunque la vasculatura del tumor se origina a
partir de estos vasos de acogida y de los mecanismos de la angiognesis son
similares, su organizacin puede ser completamente diferente dependiendo del tipo de
tumor, su localizacin, y si est creciendo, la regresin, o recidivante. 77 , 78-79 En general,
los vasos tumorales son dilatacin de las pupilas, sacular, tortuoso, y catica en sus
patrones de interconexin. Por ejemplo, mientras que la vasculatura normal se
caracteriza por ramificacin dicotmica,

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la vasculatura del tumor tiene muchas trifurcaciones y ramas con dimetros desiguales. 80,81 aumento de ms despus del tratamiento cediranib tuvieron la supervivencia global ms larga. 93,94
Las dimensiones fractales y longitudes de trayectoria mnimos de la vasculatura del
tumor son diferentes de las de la vasculatura husped normal. 78,79,82 La tensin mecnica generada por la proliferacin de las clulas tumorales tambin
Los mecanismos moleculares de esta arquitectura vascular anormal no se
entienden completamente, pero parece razonable plantear la hiptesis de que un
desequilibrio de molculas pro y antiangiognicos es un contribuyente clave. 11, 83 Por
extensin, la modulacin de este desequilibrio angiognico puede permitir la correccin
de las anomalas vasculares del tumor, dejando atrs un lecho vascular ms estructural
y funcionalmente normal. Varias observaciones apoyan esta hiptesis normalizacin. 83
La normalizacin de la vasculatura xenoinjerto de tumor se observa durante las terapias
que reducen VEGF (por ejemplo, retirada de la hormona de un tumor dependiente de
hormonas 84 ),
que interfieren con la sealizacin de VEGF (por ejemplo, el tratamiento con antiVEGF
o antiVEGF receptor-2 anticuerpo o inhibidor de la tirosina quinasa 85 , 86, 87-90 ) ( Fig. 4.5), o
que imitan un cctel antiangiognico (por ejemplo, el tratamiento con trastuzumab de
un tumor que sobreexpresa HER2 70 ). Emergentes datos clnicos de los pacientes con
cncer tratados con bevacizumab, un anticuerpo anti-VEGF, o inhibidores de tirosina
quinasa endotelial receptor del factor de crecimiento pan-vascular (VEGFR) AZD2171
(cediranib) o sunitinib prestar apoyo an ms convincente a esta hiptesis. 16,41 , 66, 67 , 69, 71
, 72, 73 , 75, 83,91,92
Ms importante, el grado de normalizacin vascular se correlaciona directamente con
la supervivencia de los pacientes con glioblastoma recurrente. 92 Por otra parte, los
pacientes cuya sangre tumor fl ow
pueden conducir a los vasos parcialmente comprimido o totalmente colapsadas que se
encuentran a menudo en los tumores. 23 , 95 Descompresin de los vasos sanguneos por
clulas que agotan o matriz apoya esta hiptesis mecnica. 24,25,96 Tal vez la combinacin de
ambos factores moleculares y mecnicas hace que la vasculatura del tumor anormal; por lo
tanto, ambos deben ser tenidos en cuenta en el diseo de nuevas estrategias para el
tratamiento del cncer.
Flujo de sangre y la microcirculacin
El flujo sanguneo en una red vascular, ya sea normal o anormal-se rige por la
diferencia de presin arteriovenosa y la resistencia de flujo. resistencia el flujo es una
funcin de la arquitectura vascular y la viscosidad de la sangre. 97 Las anomalas en
tanto la vasculatura y la sangre viscosidad aumentan la resistencia al flujo sanguneo
en los tumores. 80,81,98-100 Como resultado, las tasas de perfusin generales (tasa de flujo
de sangre por unidad de volumen) en los tumores son ms bajos que en muchos
tejidos normales. 101-103
Macroscpicamente y microscpicamente, tumor fl sangre ow es temporal y
espacialmente heterognea. Macroscpicamente, cuatro regiones espaciales pueden
ser reconocidos en un tumor: una regin avascular necrtica, una regin seminecrotic,
una regin microcirculacin estabilizado, y un frente de avance 12, 104 ( Fig. 4.6A).
Microscpicamente, en tejidos normales de glbulos rojos (RBC) de velocidad es

do

Figura 4.5. La normalizacin de la vasculatura del tumor. UN: vasos normales estn bien
organizados, incluso con dimetros. SEGUNDO: En contraste, los vasos tumorales son
tortuosos con el aumento de dimetro de los vasos, la longitud, densidad y permeabilidad. DO: terapias
anti-angiognicas normalizar la red vascular del tumor y en ltima instancia, pueden reducir la
vasculatura hasta el punto de que proporciona un soporte inadecuado para el crecimiento
tumoral. (De Jain RK vasculatura tumoral normalizacin con la terapia anti-angiognica:. Un
nuevo paradigma para la terapia de combinacin. Nat Med 2001; 7: 987-989; y Tong RT, et al.
normalizacin Vascular por receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 bloqueo
induce un gradiente de presin a travs de la vasculatura y mejora la penetracin del frmaco
en los tumores.

Cancer Res 2004; 64: 3731 hasta 3736, con permiso). AB

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en Letras

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os
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Pe pH Pr
co m
Regin del tumor La ad

proliferativa ++ + + + <7,4 ++ ++
quiescente + +++ + ~ 6.5-7 +/- +
necrtica - +++ - ~ 7-8 - +/-

Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica

licenciado 7.4

7.3

7.2

correos 2 ( mm Hg)
7.1
14
7.0
pH

12
6.9
8 10
6.8

6.7 46

6.6 02
0 50 100 150 200 250 300 350 400

distancia ( metro)

Figura 4.6. El microentorno del tumor es heterognea con regiones proliferativas, quiescentes y necrticas. UN: Estas regiones se pueden caracterizar en trminos de varios parmetros
fisiolgicos. magnitud de la disminucin de estos parmetros se indica como + + + + +, +, +/- y - en el cuadro adjunto. (De Jain RK, Forbes NS. Comentario bacterias modificadas pueden
ayudar a controlar el cncer? Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2001; 98: 14748-
14750, con permiso.) SEGUNDO: pH y Po 2 como una funcin de la distancia de un vaso sanguneo en un tumor. El ambiente del tumor se vuelve progresivamente ms hipxico y cido ms
lejos de un vaso sanguneo. (De Helmlinger G, Yuan F, Dellian M, et al. PH intersticial y Po 2 gradientes en los tumores slidos in vivo: mediciones de alta resolucin revelan una falta de
correlacin. Nat Med 1997; 3: 177-182, con permiso).

Tambin parece que aplica juiciosamente terapia antiangiognica puede normalizar

depende del dimetro del vaso, pero no hay tal dependencia en la mayora de los tumores. 61 , 65105 Adems,
la velocidad promedio de glbulos rojos puede ser de un orden de magnitud inferior en algunos la vasculatura del tumor anormal y los vasos normalizados resultantes podran ser
tumores en comparacin con el tejido husped. sesenta y cinco En un recipiente de tumor dado, el flujo ms sensibles a agentes vasoactivos 12, 16,41,83,116 ( Fig. 4.5).
sanguneo flucta con el tiempo y puede incluso invertir su direccin. 104 , 105-106

Adems de la resistencia geomtrica y viscoso elevada (reolgica), otros factores

moleculares y mecnicas contribuyen a esta heterogeneidad espacial y temporal.
Estos incluyen desequilibrio entre molculas pro y antiangiognicos, 105 estrs slidos
generados por la proliferacin de clulas cancerosas, 23,24,25 , 95, 96 la remodelacin
vascular por invaginacin, y el acoplamiento entre luminal y la presin de fluido
intersticial a travs de la hiperpermeabilidad de los vasos del tumor. 78,108-110 Como se
discute ms adelante, esta heterogeneidad contribuye tanto a la hipoxia aguda y
crnica en tumores de una causa potencial de resistencia a la radiacin y otras
terapias y el aumento de potencial metastsico.
Un esfuerzo considerable se ha ido a la modulacin de la sangre del tumor flujo para
mejorar el tratamiento del cncer. Esto ha sido difcil de conseguir de forma reproducible
debido a que la vasculatura del tumor consiste en ambos vasos cooptado de la vasculatura
y los vasos resultantes de la respuesta angiognica de los vasos husped a las clulas
cancerosas anfitrin preexistente. Los primeros estn invertidos en clulas perivasculares
contrctiles normales, mientras que el ltimo o bien carecen de clulas perivasculares o se
invierten de manera anormal. 111-113 Como resultado, los esfuerzos para aumentar la sangre
tumor flujo y la entrega de citotoxinas, por agentes farmacolgicos o fsicos, no siempre han
tenido xito. 97 , 114 En contraste, los esfuerzos para matar de hambre tumores por la
disminucin o el cierre de la sangre tumor flujo por robar la sangre desde el componente
pasivo de la vasculatura del tumor por los vasodilatadores 114 as como por la orientacin
vascular o coagulacin intravascular se han mostrado prometedores en los sistemas
experimentales. 115 Eso
Permeabilidad Vascular
Una vez que una molcula transmitida por la sangre ha llegado a un recipiente de
cambio, su extravasacin se produce por difusin, conveccin y, en cierta medida,
presumiblemente transcitosis. 117 La permeabilidad difusiva de una molcula depende
del tamao, forma, carga, y la flexibilidad de la molcula, as como el tamao, forma,
carga, y la dinmica de la va de transporte transvascular. En los vasos normales,
estas vas incluyen difusin a travs de la membrana CE (para solutos lipfilos), trans
EC-difusin, uniones interendoteliales (<7 nm), abierto o fenestraciones cerrados
(<10 nm), y los canales transendoteliales (incluyendo vesculas u orgnulos
vesicovacuolar [VVO]). 118 Algunas de estas vas puede estar forrada con glicocalix en
ECs, reduciendo as efectivamente el tamao de la va. Una membrana basal puede
retardar an ms el movimiento de las molculas. Los estudios ultraestructurales
muestran abrieron uniones interendoteliales; un mayor nmero de fenestraciones,
vesculas y VVO en los vasos del tumor; y la falta de membrana basal normal y
pericitos. 43,63,118 , 119-120
En concierto con estos hallazgos ultraestructurales, tanto la permeabilidad vascular
a los solutos y la permeabilidad al agua (denominado conductividad como hidrulico) de
los tumores, en general, son significativamente ms alta que la de varios normales
tejidos. 65,100,121-124
Adems, a diferencia de los vasos normales, los vasos tumorales carecen de selectividad para el
tamao de extravasating molculas. 125 Sin embargo, las molculas cargadas positivamente tienen
una mayor afinidad para el negativamente

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cargadas vasos tumorales angiognicos. 126 A pesar de aumento de la permeabilidad
general, no todos los vasos sanguneos de un tumor son fugas. Incluso los vasos con fugas
tienen un tamao de poro finito que es tumor dependiente, y los estudios ultraestructurales
demuestran que el tamao de poro ms grande en tumores representa uniones
interendoteliales de ancho. 63 , 120 No slo la permeabilidad vascular y el tamao de poro
varan de un tumor a otro, sino tambin dentro del mismo tumor que varan tanto espacial
como temporalmente, as como durante el crecimiento tumoral, regresin, y la recada. 63,70,84
El microambiente local juega un papel importante en el control de la permeabilidad
vascular. Por ejemplo, un glioma humano (HGL21) es bastante fugas cuando crecido
subcutneamente en ratones deficiente inmunodeficiencia, pero exhibe propiedades de
barrera de sangre-cerebro en la ventana craneal. sesenta y cinco Tales diferencias dependientes
del sitio para otros tumores se han observado en otros sitios ortotpico. 61,64 , 127 Una posible
explicacin es que las interacciones husped-tumorales controlan la produccin y la
secrecin de citocinas asociadas con el aumento de la permeabilidad (por ejemplo, VEGF) y
disminucin (por ejemplo, la angiopoyetina
1). 12, 28 , 48, 90 , 128 es probable que el rendimiento estrategias para mejorar la entrega de medicina
molecular a los tumores Una mejor comprensin de los mecanismos moleculares de la
regulacin de la permeabilidad en los tumores. 129
Movimiento de las clulas Al otro lado de las paredes del vaso
Tanto las clulas cancerosas y las clulas inmunes se mueven con frecuencia a travs
de las paredes de los vasos sanguneos-la ex en el proceso de la metstasis y el ltimo
durante la respuesta inmune o la inmunoterapia basada en clulas. Ambas vas
transendoteliales y periendoteliales se han propuesto como una ruta para intravasacin y
extravasacin de las clulas. Se sabe muy poco acerca de intravasacin, excepto que
un tumor puede arrojar ms de un milln de clulas por gramo por da y la mayora de
stos no son clonognico, y que algunos pueden ser derramada como fragmentos junto
con las clulas del estroma. 103,130-132 Se sabe ms acerca de los mecanismos moleculares
y celulares de la extravasacin. 133-135 Una clula dentro de un vaso sanguneo puede
continuar movindose con la sangre fl debido, chocar con la pared del vaso, se adhieren
forma transitoria o estable, y extravasate fi nalmente. Estas interacciones se rigen tanto
por las fuerzas hidrodinmicas locales y las fuerzas adhesivas. Los primeros se
determina por el dimetro de los vasos y la velocidad de fluido, y la segunda por la
expresin, la fuerza, y la cintica de unin entre molculas de adhesin y por el rea de
superficie de contacto. 133, 136 , 137-140 Deformabilidad de las clulas afecta a ambos tipos de
fuerzas. 141
Rodamientos de leucocitos endgenos es generalmente baja en los vasos del tumor,
mientras que la adhesin estable ( 30 segundos) es comparable entre los vasos normales y
tumorales. 142 Sin embargo, tanto la rodadura y la adherencia estable son casi cero en los
vasos angiognicos inducidos en geles de colgeno por bFGF o VEGF, dos de los factores
angiognicos ms potentes. Si este ltimo es debido a una ux fl bajo de leucocitos en los
vasos angiognicos y / o la regulacin Down- de molculas de adhesin en estos vasos
inmaduros Actualmente no se conoce. La edad tambin puede jugar un papel importante en
las interacciones leucocito-endotelio. 143
Adems penetracin en la biologa de las clulas que se adhieren a los vasos del
tumor proviene de estudios sobre la localizacin de asesina natural activada por IL-2
(A-NK) clulas en tejidos normales y tumorales en ratones utilizando tomografa de
emisin de positrones. 144145 Inmediatamente despus de la inyeccin sistmica, estas
clulas localizadas principalmente en los pulmones, mientras que un nmero no
detectable de clulas lleg en el tumor. 144 El aumento de la rigidez causada por la
activacin de IL-2 puede contribuir a la atrapamiento mecnico de estas clulas en la
microcirculacin pulmonar. 146147 La expresin constitutiva de ciertas molculas de adhesin
en la vasculatura pulmonar tambin puede facilitar su localizacin en los pulmones. 133 Un
enfoque para reducir el atrapamiento de pulmn es reducir la rigidez de estas clulas. 141145
Alternativamente, el atrapamiento en la vasculatura pulmonar se puede evitar mediante la
inyeccin de clulas A-NK directamente en el suministro de sangre de los tumores. En este
caso, las clulas A-NK, tanto xenognico y singnico, adheridas a algunos vasos sanguneos
en tres modelos diferentes de tumor 145148149 a travs de CD18 y antgeno muy tardo 4 (VLA-4)
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la A-NK clulas y molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1), vascular molcula de
adhesin celular-1 (VCAM-1), y E-selectina en el endotelio activado de los vasos
angiognicos. 44 , 150,151
Estas molculas pueden ser de hasta reguladas por una serie de citoquinas, incluyendo
factor de necrosis tumoral ( TNF ) y una protena de 90 kD de peso molecular (p90);
secretada por algunas clulas neoplsicas; 44 , 137 y hacia abajo-regulada por otros, por ejemplo,
factor de crecimiento transformante ( TGF ) tambin, presumiblemente, secretada por las
clulas cancerosas. 62 , 152 Sorprendentemente, el VEGF proangiognico tambin puede hasta
de regular estas molculas, mientras que otra molcula proangiognico, bFGF, se puede
regular a la baja de estas molculas. 44 , 59,86,153
El reto ahora es disminuir inespecfico c atrapamiento de clulas inmunes en los vasos
normales y aumentar su entrega a los vasos tumorales para mejorar diversas terapias
basadas en clulas, incluyendo la terapia gnica. dosis juiciosa de agentes anti-VEGF
que normalizar vasculatura tumoral potencialmente pueden darse cuenta de este
objetivo. 154, 155
COMPARTIMENTO extravascular
Composicin y origen
El compartimiento extravascular de un tumor slido se compone de clulas
neoplsicas (parnquima) y clulas husped (por ejemplo, clulas inflamatorias,
fibroblastos) que residen en un subcompartimento intersticial baada por el fluido
intersticial (Fig. 4.1). Dependiendo del tipo de tumor y de su etapa de diferenciacin,
las clulas neoplsicas se pueden dispersar en la matriz como clulas individuales
(por ejemplo, linfomas, melanomas) o como grumos o nidos (por ejemplo,
carcinomas). Ms del 80% de los tumores son carcinomas que surgen de clulas
epiteliales. El 20% restante incluye sarcomas que surgen de clulas mesenquimales
(por ejemplo, hueso o clulas musculares), linfomas derivados de tejido linfoide,
leucemias que surgen de clulas hematopoyticas, y hemangiomas que surgen de
clulas endoteliales. En un carcinoma poco diferenciado, las clulas cancerosas
pueden envasarse sin apretar en grupos, mientras que en un carcinoma bien
diferenciado, las clulas pueden ser conectados con las uniones intercelulares y
apretujada en un nido envuelto por una membrana basal. Con la progresin del tumor,
las clulas cancerosas pueden invadir la membrana basal y extenderse a otras
regiones. 43
A diferencia de las clulas cancerosas, las clulas husped deben migrar en el tumor a partir de
tejido normal. En fl clulas inflamatorias pueden entrar en el tumor a travs de los vasos sanguneos
o puede infiltrado del tejido adyacente. 131
Otras clulas husped, tales como fibroblastos, pueden proliferar y migrar desde el
tejido conectivo adyacente 28,58,60 , 156157 o de tumor primario en el sitio metastsico. 131 Cada
vez ms, en fi clulas husped ltrating estn siendo reconocidos como moduladores
crticos del proceso tumorignico. Por ejemplo, clulas mesenquimales
genricamente denominan fibroblastos de carcinoma asociado se han demostrado
para promover el crecimiento del tumor, metstasis y angiognesis, potencialmente a
travs de la secrecin del factor-1 derivado de clulas del estroma . 131 , 158-161 Adems,
inmune asociado a tumor / clulas inflamatorias tales como macrfagos asociados al
tumor (TAM), Tie2 que expresan monocitos (TEM), o Gr-1 + clulas supresoras
myeloidderived (MDSCs) se han relacionado con tanto inmunovigilancia cncer y
supresin, as como a la promocin de tumores. 54159162, 163, 164 Ahora, el reto es
establecer enfoques para sesgar los TAM hacia un fenotipo que promueve
respuestas inmunitarias antitumorales en pacientes con cncer. 54
El compartimiento intersticial de un tumor est limitado por las paredes de los
vasos sanguneos en un lado y por las membranas de las clulas cancerosas y del
estroma en el otro. En tejidos normales, los vasos sanguneos estn rodeados por una
membrana basal, que es defectuoso en los tumores (vase la seccin de
permeabilidad vascular). 28,83 Adems, los vasos linfticos funcionales pueden ser
confinado a la margen del tumor (ver la seccin linftico Transporte). 165, 166
Similar a los tejidos normales, el espacio intersticial de los tumores se compone de un
colgeno y la red de fibra elastina que proporciona soporte estructural al tejido.
Interdispersados en esta estructura reticulada son el intersticial fl macromolecular uid
y

constituyentes (polisacridos hialuronano y proteoglicanos [PGs]), que forman un gel
hidrfilo.
En comparacin con nuestra comprensin de la formacin de vasos sanguneos,
nuestra comprensin de la generacin de estroma es mnima. Dvorak ha propuesto que
el extravasado de protena plasmtica fibringeno, un componente clave de la uid
tumor intersticial fl (TIF), cogulos para formar fibrina, que sirve como un componente
importante del estroma provisional. 43 Este estroma provisional se sustituye finalmente
por estroma de tejido conectivo ms maduro. La TIF tambin contiene varias protenas
incluyendo fi bronectin, vitronectina, osteopontina, trombospondina, la decorina, y
tenascina. Estas protenas estn presentes en formas tanto libres y ligadas y contienen
la secuencia de aminocidos Arg-Gly-Asp (RGD). La secuencia RGD proporciona un
sitio de unin para la adhesin que asiste en la migracin de varias clulas, incluyendo
las clulas del estroma. Adems de extravasating de los vasos tumorales con fugas,
estas protenas, junto con PGs de colgeno y diversos, tambin son sintetizados por
las clulas estromales, aunque en una forma que es diferente de que en el plasma o en
los tejidos normales. 43 TIF puede contener tambin diversos factores de crecimiento que
facilitan la formacin de estroma. Por ejemplo,
in vitro estudios sugieren que el factor de crecimiento derivado de plaquetas est involucrado
en el reclutamiento de fibroblastos de tumores, y TGF
controla la produccin de colgeno y otras molculas de la matriz en los tumores. 28 , 167 Con
el creciente inters en el uso de los fragmentos de constituyentes de la matriz para el
control de la angiognesis, es probable que aumente nuestra comprensin de los
mecanismos moleculares y celulares de la generacin de estroma en los tumores. 156
Transporte intersticial
Una vez que una molcula ha extravasado, su movimiento a travs del espacio
intersticial se produce por difusin y conveccin. 118 La difusin es proporcional al
gradiente de concentracin en el intersticio, y la conveccin es proporcional a la
velocidad de fluido intersticial, que, a su vez, es proporcional al gradiente de presin
en el intersticio. Al igual que la difusin intersticial coeficiente, re
(cm 2 / s), se refiere la ux fl difusiva al gradiente de concentracin, la conductividad
hidrulica intersticial, K ( cm 2 / mm Hg s), relaciona la velocidad intersticial al gradiente
de presin. 118 Los valores de estos coe fi cientes de transporte se rigen por la
estructura y la composicin del compartimento intersticial as como por las
propiedades fisicoqumicas de la molcula de soluto. 126, 168 , 169-172
El valor de K ( conductividad hidrulica intersticial) para un xenoinjerto de carcinoma
de colon humano (LS174 T), medida utilizando dos mtodos diferentes, 173, 174 se encontr
que era mayor que la de un hepatoma, 172 que, a su vez, fue mayor que la del hgado
normal. El uso de la recuperacin despus de fluorescencia photobleaching, el ciente de
difusin coe fi ( RE) de diversas molculas en los tumores se encontr que era
aproximadamente un tercio que en agua 175 y ms alto que los valores en el tejido
husped. 169 contenido de colgeno y la estructura tienen un efecto significativo en re en los
tumores. 171173176 Esto es sorprendente porque hialuronano y proteoglicanos, y no colgeno,
representan la mayor parte de la resistencia al transporte en tejidos normales. Debido a
que el colgeno es producido por las clulas derivadas del husped (por ejemplo,
fibroblastos), la penetrabilidad de las macromolculas en un tumor depender de la
interaccin husped-tumor. As, los agentes que interfieren con la sntesis de colgeno y /
o de la organizacin (por ejemplo, la relaxina, colagenasa bacteriana, losartn) pueden
aumentar el transporte intersticial en los tumores. 168 , 177, 178
La constante de tiempo para una molcula con la difusin coeficiente re
a difundirse a travs de una distancia L es de aproximadamente L 2 / 4 RE. Para la difusin de
IgG (inmunoglobulina G) en los tumores, esta constante de tiempo es del orden de 1 hora
para un 100- m de distancia, da para una distancia de 1 mm, y meses para una distancia de
1 cm. As que para un tumor de 1 mm, el transporte por difusin a travs del tumor tomara
das, y por un tumor de 1 cm, se tardara meses. Si los vasos centrales han colapsado
completamente como resultado de la proliferacin celular 23,24,96
y reordenamiento matriz intersticial, la reduccin de suministro de macromolculas
por el flujo sanguneo hara difusin el mecanismo primario de la entrega a este
centro hipxico. La unin puede retardar an ms el transporte en los tumores. 175, 179 ,
180 El rol de
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Captulo 4 Molecular Fisiopatologa de tumores 109
la unin se ilustra claramente mediante la comparacin de la tasa de recuperacin
fluorescencia de una mancha photobleached en el tejido tumoral inyectado con una
inespecfico frente especfico IgG. Adems de la heterogeneidad de re en los tumores, el
resultado ms inesperado de estos estudios de fotoblanqueo fue la gran medida (30% a
40%) de la unin inespecfico. 175 Estos resultados sugieren colectivamente que el
compartimento intersticial de un tumor puede ser una barrera formidable para la entrega
uniforme de macromolculas teraputicas (por ejemplo, anticuerpos genes usando virus,
nano-teraputicos) se necesitan en los tumores, y estrategias para superar esta barrera. 117126177,
178181
linftico Transporte
En la mayora de los tejidos normales, plasma extravasado y macromolculas son
tomadas por los vasos linfticos y se devuelven a la circulacin central. Aunque es
ampliamente aceptado que los vasos linfticos estn presentes en el margen del
tumor y el tejido peritumoral, el tema muy debatido durante casi un siglo ha sido si
Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica
anatmica de fi vasos linfticos nidos estn presentes dentro de los tumores slidos
y, si es as, si funcionan. 166 , 182 Actualmente marcadores inmunohistoqumicos
disponibles manchan para estructuras en algunos tumores que se asemejan a los
vasos linfticos. Sin embargo, debido a que muchos de estos marcadores carecen de
especificidad, 165, 166 , 183 no est claro si se tien de vasos linfticos funcionales, clulas
endoteliales de los vasos remanentes linfticos, o algunas otras estructuras o tipos de
clulas (por ejemplo, fl preferencial canales uid 173). Es probable que la tensin inducida
por la proliferacin de clulas de cncer comprime y deteriora los vasos linfticos que
estn cooptado o se forma en un tumor 23,24 y o vlvulas / linfticos estn deteriorados
por el crecimiento del tumor. 184 Los vasos linfticos deteriorados, a su vez, pueden
contribuir a la caracterstica de la hipertensin intersticial de tumores animales y
humanos (vase la seccin intersticial hipertensin). Adems, la invasin de los
vasos linfticos peritumoral funcionales se considera que es un factor de mal
pronstico para un nmero de tumores y metstasis linftica es una causa importante
de morbilidad y mortalidad.
Nuestra comprensin de los mecanismos de linfagiognesis va a la zaga nuestra
comprensin de los mecanismos de la angiognesis. Sin embargo, recientemente se
han realizado considerables avances hacia la identificacin de los jugadores
moleculares responsables de linfagiognesis. VEGF-C, actuando a travs de
VEGFR-3, parece jugar un papel central en la linfangiognesis asociado a un tumor.
varios experimental 185-186 , 187-189 y clnica 190 estudios han demostrado una correlacin
positiva entre la expresin de VEGF-C y peritumoral densidad de vasos linfticos,
metstasis linftica y, en algunos casos, los resultados clnicos pobres. Al igual que en
la angiognesis vascular, otros reguladores positivos y negativos, tales como VEGF, 191192
VEGF-D, 186 factor de crecimiento de hepatocitos, derivado de plaquetas factor de
crecimiento-BB, y angiopoyetinas estn involucrados en la linfangiognesis. 11190 Adems,
los mecanismos anloga a co-opcin, intususcepcin, brotacin, y la vasculognesis
pueden operar en el crecimiento linftico 11 ( ver la angiognesis: la seccin mecanismos
celulares). Similar al rgano-especfico c molculas angiognicas (por ejemplo,
EG-VEGF) 45 y las clulas precursoras endoteliales vasculares sangre, 30193
puede haber molculas lymphangiogenic fi c rgano-especfica y clulas precursoras
endoteliales linfticas que contribuyen a tumorassociated linfangiognesis. 194 Por otra
parte, el procesamiento proteoltico de molculas de linfangiognesis, as como el
fenotipo y la funcin de los vasos linfticos resultantes, pueden depender del tipo de
tumor, as como en el rgano husped en el que el tumor est creciendo. 28 , 86165190
Las funciones precisas para estas molculas lymphangiogenic en la induccin de
la metstasis linftica se entienden de manera imperfecta. Los datos recientes
demuestran que tumor VEGF-C sobreexpresin induce hiperplasia linftica peritumoral
travs de la activacin de VEGFR-3. En consecuencia, la linfa fl volumtrica uid flujo
aumenta. 185 Esto se traduce en un aumento de la entrega de las clulas tumorales a los
ganglios linfticos y una mayor tasa de metstasis linftica 185
(Fig. 4.7). No queda claro cmo VEGF-C impactos sobreexpresin entrada de clulas
tumorales en los vasos linfticos; Sin embargo, una hiptesis atractiva es que la
superficie linftico aumentado
110 seccin I Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica parte A Biologa del Cncer

baja expresin de VEGF-C La expresin de alto VEGF-C

de clulas tumorales VEGFR-3

de clulas tumorales

VEGF-C

vaso linftico
normal de
aumento del
flujo linftico
VEGFR-3

vasos linfticos
dilatados
ueo
bloq
F R-3
efecto de VEGF-C se bloquea VEG
La expresin de alto VEGF-C
por anti-VEGFR-3 Ab
aumento de la llegada de las clulas tumorales vasos linfticos
en el ganglio linftico aferentes
de clulas tumorales VEGF-C
de clulas tumorales seno subcapsular

VEGFR

ganglio linftico
apopttica
corteza y tasa de
hiperplasia linftica proliferacin de la misma
linfocitos
est bloqueado anti-VEGFR-3 como control

Figura 4.7. Esquemtica de vasos linfticos en bajo ( izquierda) frente alta ( derecho) de crecimiento endotelial vascular del factor C (VEGF-C) tumores que expresan. VEGF-C secretada a partir de clulas
tumorales estimula factor de crecimiento vascular endotelial receptor-3 (VEGFR-3) expresado en clulas endoteliales linfticas, induciendo peritumoral hiperplasia linftica ( parte superior derecha). Un
aumento en el rea superficial linftico puede aumentar la oportunidad para la entrada de clulas tumorales en los vasos linfticos. flujo de la linfa aumentada mejora la entrega de clulas tumorales a
ganglios linfticos de drenaje ( abajo a la derecha). En ausencia de VEGF-C sobreexpresin, peritumoral hiperplasia linftica es menos pronunciada y un menor nmero de clulas tumorales se entregan a
ganglios linfticos de drenaje ( izquierda). Anti-VEGF-C / anti-VEGFR-3 tratamiento inhibe la hiperplasia y la clula tumoral entrega linftico inducida por VEGF-C de ganglios linfticos de drenaje ( abajo a la
izquierda). ( De Hoshida T, Isaka N, Hagendoorn J, et al. pasos obtencin de imgenes de metstasis linftica revela que de crecimiento endotelial vascular factor de C aumenta la metstasis al aumentar
la entrega de las clulas cancerosas a los ganglios linfticos: implicaciones teraputicas. Cancer Res 2006; 66: 8.065 hasta 8.075, con permiso).

rea simplemente aumenta la probabilidad de entrada y difusin de clulas tumorales.
Alternativamente, VEGF-C puede estimular la liberacin de un factor quimiotctico que
recluta clulas tumorales en los vasos linfticos. De potencial importancia clnica,
VEGFR-3 bloqueo ha demostrado inhibir VEGF-C-indujo hiperplasia linftica, la entrega
de clulas tumorales a ganglios linfticos de drenaje, y la metstasis linftica cuando el
tratamiento se inici en el momento de la iniciacin del tumor. Sin embargo, metstasis
linfticas no fueron significativamente reducida si VEGFR-3 bloqueo se inici despus
de la siembra de clulas tumorales de ganglios linfticos de drenaje. 185 , 195 Estos datos
sugieren que la terapia anti-VEGFR-3 puede ser eficaz en la prevencin, pero no el
La hipertensin intersticial
A diferencia de los tejidos normales, donde la presin de fluido intersticial (IFP) es de
alrededor de 0 mm Hg, tanto animal como tumores humanos exhiben hipertensin
intersticial. 69, 71,73,118,166,174,204 , 205, 206 , 207-211, 212 , 213-215
El IFP tumor empieza a aumentar tan pronto como los vasos de acogida se convierten con
fugas en respuesta a molculas angiognicas tales como VEGF. 216 Por lo tanto, IFP se
puede bajar mediante la inhibicin de la va VEGF usando anticuerpos de bloqueo. 69, 71 , 72, 73,88,217
El IFP aumenta con el tamao del tumor en algunos tumores 204206 , 210 y sigue siendo
independiente del tamao del tumor en otras. 211

tratamiento, las metstasis-la linfticos ms comn clnico imperativo-excepto en los

casos en que una fraccin significativa de las clulas endoteliales vasculares y / o
clulas cancerosas expresan VEGFR-3. El reto ahora es identificar estrategias
alternativas para el tratamiento de metstasis linfticas, ya sea a travs de la terapia de
combinacin (por ejemplo, anti-VEGFR-2 / anti-VEGFR-3) o la modulacin de otras
vas.
seales mecnicas que accionan el interruptor linfangiognico son desconocidos.
Debido a que los vasos linfticos ayudan a mantener el equilibrio de fluido en los tejidos,
la presin hidrosttica es un factor desencadenante. 195197 Ya sea la hiperplasia linftica
visto en los mrgenes del tumor es, en parte, una respuesta a la presin hidrosttica
elevada en los tumores y si los linfticos recin formadas permanecen abiertas y aliviar
esta presin es una pregunta abierta. Tcnicas tales como microlymphangiography, 4165, 166185
, 188, 198199 fluorescencia photobleaching flujo linftico cuantificacin, 182, 185198 , 200-202 y
formacin de imgenes de dominio de frecuencia ptica (SIED) 203 nos permitir dar
respuesta a estas preguntas importantes.
Tres mecanismos contribuyen a la hipertensin intersticial de los tumores. En tejidos
normales, los vasos linfticos mantener la homeostasis de fluido; Por lo tanto, la falta de
vasos linfticos funcionales dentro de los tumores es un contribuyente clave. De hecho,
DiResta et al. han demostrado que se podra bajar el IFP mediante la colocacin de arti fi
linfticos ciales en los tumores. 218 El segundo miembro es la naturaleza que gotea de los
vasos del tumor. Como resultado, las presiones hidrosttica y onctica (coloide
osmticos) se convierten casi igual entre la intravascular y el espacio extravascular. 82, 88 ,
205219 Al menos dos piezas de evidencia apoyan esta hiptesis. En primer lugar, la
reduccin de la permeabilidad mediante el bloqueo de la sealizacin de VEGF reduce
IFP. 71,88,217 En segundo lugar, el IFP va hacia arriba y hacia abajo con la presin
microvascular en cuestin de segundos. 220-222 Los dos mecanismos descritos hasta ahora
slo pueden explicar la hipertensin hasta 20 a 30 mm Hg-la presin microvascular de la
mayora de los vasos de cambio en nuestro cuerpo, pero IFP tan alto como 94 mm Hg se
han medido en los tumores humanos. 214 Debido a que la presin microvascular (MVP) es
la fuerza impulsora para IFP en los tumores, estos tumores tienen que tener un alto MVP.
De hecho, este es el caso. 205 Hay dos posibles

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 Captulo 4 Molecular Fisiopatologa de tumores 111

explicaciones para el MVP elevados en tumores: (a) los vasos tumorales han
reducido la resistencia arterial de modo que el MVP se acerca ms a la presin
arterial, y / o (b) los vasos tumorales tienen una mayor resistencia venosa como
resultado de la compresin y la tortuosidad de modo que toda la red vascular est
bajo la hipertensin. La evidencia indirecta para este ltimo proviene de la
disminucin de la IFP despus de la descompresin de los vasos del tumor por la
apoptosis inducida por frmacos de las clulas cancerosas perivasculares. 24,96
metablica Medio Ambiente
hipoxia
Una funcin clave de la vasculatura es proporcionar niveles adecuados de nutrientes
a las clulas del parnquima y para eliminar los productos de desecho. Sobre la base
de la anatoma del lecho capilar y un modelo matemtico de difusin y el consumo de
oxgeno, el premio Nobel August Krogh introdujo el concepto de un lmite de difusin
de oxgeno de 100 a 200 m hace casi un siglo. 224

La presin elevada puede comprometer la microcirculacin del tumor y la entrega
de la teraputica de tres maneras. En primer lugar, la reduccin de los gradientes de
presin transmural resultantes de equilibrio entre MVP y IFP reducir la conveccin a
travs de los vasos del tumor y por lo tanto comprometen el transporte de
macromolculas. 82, 88,97 , 205221 En segundo lugar, porque IFP es casi uniforme a lo largo
de un tumor y cae precipitadamente en el margen del tumor, el fluido intersticial
rezuma fuera del tumor en el tejido normal circundante, llevando macromolculas
con l. 15 , 35130
Esta unidad de tejido-un nico capilar rodeado por un 100 a 200 cilindro-est m de radio
que se refiere como un cilindro Krogh en la fisiologa. Casi 50 aos ms tarde,
Thomlinson y gris identi fi ed cordones similares en cncer de pulmn humano y
encontraron clulas necrticas ms all de 180 m de distancia de los vasos sanguneos,
presumiblemente debido a la falta de oxgeno. 225 Esto se conoce como hipoxia crnica
o difusin limitada hipoxia. A pesar de que varios marcadores de hipoxia y

Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica

Finalmente, el acoplamiento entre transmural IFP y MVP como resultado de la alta
permeabilidad de los vasos del tumor puede conducir a flujo sanguneo estasis en los
tumores sin ocluir fsicamente los vasos. 108-110
microelectrodos han sugerido estos gradientes, las mediciones directas de estos
primeros perivascular Po 2 gradientes, as como los gradientes de pH perivasculares,
slo fue posible con el desarrollo de la fosforescencia microscopa de temple 23 , 226 ( Fig.
4.6B).

Por lo tanto, la disminucin de permeabilidad vascular podra restaurar los gradientes de
presin transmural y potencialmente reanudar / re-establecer el flujo sanguneo en las
regiones nonperfused de tumores. Algunas terapias antiangiognicas directos e indirectos
pueden normalizar la vasculatura del tumor a travs de este mecanismo 12, 16,41,67,70,71,83,116,223
(Tablas 4.2 y 4.3 y Fig. 4.5).
Como se discuti anteriormente, el flujo sanguneo en los vasos del tumor es intermitente,
y, por tanto, algunas regiones de un tumor estn privadas peridicamente para el oxgeno. La
hipoxia resultante se denomina como
hipoxia aguda o la perfusin limitada en la hipoxia. A consecuencia necesaria de
intermitente de flujo de sangre es la reanudacin de flujo sanguneo despus de la
parada, y la produccin resultante de la libre

TABLA 4.2 Los estudios que informan antiangiognicos MEJORA EN inducidas por la terapia oxigenacin del tumor

La terapia antiangiognica Modelo de tumor Efecto sobre la oxigenacin Ventana de tiempo de una mejor oxigenacin

La terapia de anticuerpos

bevacizumab El melanoma, carcinoma de mama, carcinoma de ovario 2-4 das despus del inicio de la terapia
bevacizumab GBM Hasta 5 das
DC101 GBM 2-8 das despus del inicio de la terapia
Anti-PlGF Ab carcinoma de pncreas Ningn cambio

La terapia de TKI

sunitinib El carcinoma escamoso O 2 mide 4 das despus del inicio de la terapia

semaxanib Melanoma O 2 medido 3 das despus del inicio de la terapia

PI-103 (inhibidor de PI3 K) Fibrosarcoma, carcinoma escamoso O 2 medido 10 das despus del inicio de la terapia

Gefitinib (inhibidor de EGFR) Fibrosarcoma, carcinoma escamoso O 2 medido 10 das despus del inicio de la terapia

Erlotinib (inhibidor de EGFR) El carcinoma escamoso, NSCLC O 2 medido 5 das despus del inicio de la terapia

La terapia endocrina
La castracin (deplecin de andrgenos) carcinoma de Shionogi O 2 medido 21 das despus del inicio de la terapia

La quimioterapia metronmica
Bajas dosis de gemcitabina carcinoma de pncreas O 2 medido 28 das despus del inicio de la terapia

otras terapias
FTIs (inhibidores de Ras) El carcinoma de prstata, carcinoma de vejiga, glioma, O 2 aumento de hasta 7-10 das

fibrosarcoma, carcinoma escamoso

Nelfinavir (inhibidor de AKT) Fibrosarcoma, carcinoma escamoso O 2 medido 10 das despus del inicio de la terapia

TNP-470 El carcinoma de mama O 2 medido 9 das despus del inicio de la terapia

suramina GBM O 2 medido 5-6 semanas despus del inicio de la terapia

La talidomida carcinoma de hgado O 2 aument de das 2-4 despus del inicio de la terapia

La talidomida fibrosarcoma O 2 aument de 2-3 das despus del inicio de la terapia

Modelos genticos

VEGF - / - ( clulas mieloides) carcinoma de pulmn

nNOS - / - ( clulas tumorales) glioblastoma
v 3 / v 5 knockdown integrina-FAK-Rho glioblastoma
(clulas tumorales)

SEMA3 A sobreexpresin (transgn insulinoma O 2 aumentado despus de 4 semanas

entrega)
Rgs5 - / - ( estroma) insulinoma
PHD2 - / - ( estroma o especfica CE) El melanoma, carcinoma de pncreas
IFN la sobreexpresin (entrega transgn) Glioblastoma, neuroblastoma

GBM, glioblastoma multiforme; PlGF, factor de crecimiento placentario; TKI, inhibidor de la tirosina quinasa; PI3 K, phosphoinostide-3-quinasa; EGFR, epidrmico receptor del factor de crecimiento; NSCLC, cncer de pulmn no
de clulas pequeas; FTI, inhibidor de farnesil transferasa; VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; nNOS, xido ntrico sintasa neuronal; FAK, quinasa de adhesin focal; PHD, protena de dominio prolil hidroxilasa; CE,
clula endotelial; IFN, interfern.

Reproducido con permiso de Goel S, Duda DG, Xu L, et al. La normalizacin de la vasculatura para el tratamiento de cncer y otras enfermedades. Rev Physiol 2011; 91 (3): 1071-1121.

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TABLA 4.3 ESTUDIOS informa que el impacto de las estrategias antiangiognicas / VASCULAR NORMALIZACIN EN
hiperbrica oxigenacin,
ENTREGA de compuestos teraputicos / SISTMICAMENTE ADMINISTRADO molculas en TUMORES y el aumento de la hemoglobina /
hematocrito por transfusin o
Molcula sistmicamente administrado Estrategia de normalizacin Modelo de tumor (s) Efecto sobre la entrega
eritropoyetina exgena.
Los citotxicos convencionales Desafortunadamente, los resultados
irinotecn A4.6.1 carcinoma de colon clnicos no han cumplido las
Topotecan, etopsido bevacizumab neuroblastoma expectativas. Aunque los primeros
un
temozolomida sunitinib glioma
estudios sugirieron un marcado
Ciclofosfamida, cisplatino TNP-470 carcinoma de pulmn
beneficio de transfusin en pacientes
temozolomida TNP-470 glioma
con cncer de cuello de tero
ciclofosfamida La talidomida carcinoma de hgado
anmicos sometidos a radioterapia de
doxorrubicina la sobreexpresin de PDGF-D El carcinoma de mama
fi nitiva, un cuidadoso anlisis sugiere
topotecan IFN sobreexpresin neuroblastoma
doxorrubicina Anti-TGF anticuerpo o El carcinoma de mama que estos estudios son confundidos
sobreexpresin sT rII por los sesgos de seleccin que
impiden la conclusin de que
Las nanopartculas

doxorrubicina liposomal Anti-TGF anticuerpo o El carcinoma de mama correccin de la anemia por impactos
sobreexpresin sT rII de transfusin resultado. 229230 Adems,
la eritropoyetina (o anlogo) de
Los anticuerpos

IgG no especfica, anti-cadherina E Ab axitinib carcinoma de pulmn, tumor de pncreas (Por recipiente)
tratamiento mostr alentadores
resultados de supervivencia en
Las partculas virales
pacientes anmicos con cncer que
virus oncoltico Cilengitide GBM
reciben quimioterapia sin platino y en
otras molculas
pacientes con cncer de pulmn
BSA DC101 El carcinoma de mama, carcinoma de colon
anmicos recibir
FDG bevacizumab carcinoma rectal (Por recipiente) segundo

PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; IFN, interfern; TGF, factor de crecimiento transformante; GBM, la membrana basal glomerular; BSA, albmina de suero
bovino; FDG, fluorodeoxiglucosa;
quimioterapia. 231232
un El aumento de la entrega de la temozolomida observ con sunitinib 20 mg / kg, pero no a 60 mg / kg.
Sin embargo, los ensayos posteriores
Estudio realizado en sujetos humanos.
en cncer de cabeza y cuello
segundo

Reproducido con permiso de Goel S, Duda DG, Xu L, et al. La normalizacin de la vasculatura para el tratamiento de cncer y otras enfermedades. Rev Physiol 2011; 91 (3): anmicos y pacientes con cncer de
1071-1121. mama metastsico principalmente
anmicos
Los radicales pueden llevar a la lesin por isquemia-reperfusin o lesin reoxigenacin; Por lo En realidad los resultados sugeridos puede verse afectada por los agentes eritropoyticos. 233234
tanto, la aplicacin de presin de seleccin adicional en las clulas cancerosas puede hacer Hay varias razones posibles estas intervenciones han dado resultados mixtos. Estos
que se vuelven ms localmente agresivo, metastsico, y resistentes a la terapia. 227 incluyen la incapacidad para aumentar tumor Po 2 como marcadamente como Po sistmico 2235 la
incapacidad para aumentar Po 2 en todas las zonas de un tumor a niveles ptimos debido a la
vasculatura anormal, 82, 116 y no deseados fuera de diana efectos de las intervenciones (por
El pH bajo ejemplo, la inmunosupresin con la transfusin 236-238).
Otra consecuencia de la microcirculacin anormal del tumor es baja pH extracelular.
Hay por lo menos dos fuentes de iones H + en cido tumores-lctico y cido Adems, los tumores pueden reoxygenate durante la radioterapia con
carbnico. 228 Los resultados anteriores de la gliclisis, y los ltimos resultados de la fraccionamiento estndar, potencialmente minimizar el impacto de proporcionar
conversin de CO 2 y H 2 O a travs de la anhidrasa carbnica. Sin embargo, el pH oxgeno adicional al tejido diana.
intracelular de las clulas del cncer sigue siendo neutro o alcalino ( 7.2) a pesar del Del mismo modo, bajo pH extracelular puede negativamente (o favorablemente) afectar
pH extracelular cido. Debido a la anhidrasa carbnica-9 y varios transportadores de a la captacin y la citotoxicidad de algunos agentes teraputicos. La diferencia gradiente de
glucosa (GLUT-1, -3) y enzimas en la va glucoltica estn regulados por la hipoxia, 227 uno pH entre el tumor y el tejido normal puede ofrecer un objetivo fi c-tumor especfico para
esperara bajo pH extracelular y la hipoxia para rastrear entre s y con colocalize con quimioteraputicos cidos dbiles para el tratamiento de cncer. 239, 240 El desarrollo de
regiones de bajo flujo sanguneo. Es sorprendente que hay una falta de correlacin frmacos espec fi cos que explotan esta diferencia de pH y estrategias para modular el pH

espacial entre estos parmetros de un descubrimiento hecho posible por los en los tumores an no han llegado a la clnica, pero se anticipan. 227

desarrollos recientes en tcnicas pticas que permiten el mapeo simultnea de alta

resolucin de mltiples parmetros fisiolgicos. 23 Una posible explicacin de esta falta
de concordancia es que algunos vasos tumorales perfundidos llevan la sangre
hipxica. 23 Por lo tanto, aunque pueden no ser capaces de suministrar suficiente
oxgeno a las clulas circundantes, pueden ser capaces de llevar los productos de
desecho (por ejemplo, cido lctico).
Las consecuencias teraputicas
La presencia de oxgeno molecular durante la irradiacin puede fi x biolgico (por ejemplo,
ADN) los radicales libres, lo que hace un dao irreparable (hiptesis de fijacin de oxgeno fi)
inducida por radiacin. Por lo tanto, la hipoxia reduce la sensibilidad a la radiacin de clulas
neoplsicas y normales tanto in vitro y en vivo. Del mismo modo, la hipoxia puede comprometer
la e fi cacia de algunos agentes quimioteraputicos. Independientemente, la hipoxia puede
aumentar el potencial metastsico de las clulas cancerosas. 227 Por lo tanto, desde hace casi
medio siglo un esfuerzo considerable preclnica y clnica se ha centrado en el alivio de la
hipoxia a travs de una multitud de intervenciones tales como la mejora de la perfusin tumoral
con hipertermia leve o drogas, el aumento del contenido de oxgeno de la sangre a travs
estn surgiendo dos amplias estrategias dirigidas a la ambiente nico metablica
del tumor: (a) explotar la hipoxia para activar frmacos o atraer bacterias anaerobias
tumoricidas y (b) diseccionar vas hipoxia inducida para identificar nuevas dianas para
el desarrollo de frmacos. La estrategia de primer ha llevado al desarrollo de drogas
como la tirapazamina y a un renovado inters en la terapia bacterioltica; 241 ambos
enfoques se encuentran en ensayos clnicos, pero los datos son prometedores an a
surgir 242 ( ver prueba de identi fi cador en NCT00358397 ClinicalTrials.gov). La
segunda estrategia ha revelado varios jugadores moleculares en la respuesta
fisiolgica y fisiopatolgica a la hipoxia. 227, 243244 El equilibrio entre la hipoxia inducida
por apoptosis / necrosis en una mano y el aumento de la resistencia a la muerte
celular mediada por diversas vas hipoxia inducida en el otro determina si un tumor
puede sobrevivir y crecer incluso en condiciones de hipoxia. En ltima instancia, la
hipoxia selecciona para las clulas tumorales que son ms maligno, ms invasiva, y
genticamente inestable, hacindolas resistentes a diversas terapias. Por lo tanto,
ciertos jugadores en las vas de la hipoxia inducida por ahora estn en la mira en el
desarrollo de agentes de diagnstico y teraputicos. vas Hypoxiainduced incluyen
genes implicados en el suministro de oxgeno,

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Recuadro 4.1
Reglamento hipoxia y epigentica de la angiognesis
El dominio prolil hidroxilasa (PHD) protenas PHD1-3 son enzimas con sensor de oxgeno que hidroxilan el
factor inducible por hipoxia (HIF) las protenas HIF-1 y HIF-2 cuando el oxgeno su fi ciente est disponible.
Una vez hidroxilado, HIF son objeto de degradacin proteasomal. 268 Bajo hipoxia, PHDs se vuelven
inactivos, y HIF iniciar respuestas amplia de la transcripcin para aumentar el suministro de oxgeno por la
angiognesis, a travs de la sobre regulacin de factores angiognicos tales como factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). 269 HIF tambin se activan en condiciones nonhypoxic por oncogenes y factores
de crecimiento, permitiendo que las clulas tumorales para estimular la angiognesis antes de que se
conviertan privadas de oxgeno. En, HIF-1 en general promueve la brotacin recipiente, mientras que HIF-2
media la mantenimiento vascular. 269 HIF-1 reducida los niveles en ratones perjudican el desarrollo embrionario
vascular, revascularizacin de tejidos isqumicos, y la angiognesis en los tejidos y tumores lesionados. 269 El
uso de HIF-1 inhibidores para bloquear tumor o por lo tanto la angiognesis ocular ha recibido atencin. A la
inversa, HIF1
la transferencia de genes en ratones o la activacin de HIF-1 por el bloqueo farmacolgico de doctores
promueve la revascularizacin del tejido isqumico.
HIF-1 tambin regula la angiognesis tumoral indirectamente, por quimioatrayentes de liberacin tales
como estroma factor de 1 derivado de clulas ( SDF-1 ) para reclutar clulas derivadas de mdula sea
proangiognico (BMDCs). 270 El silenciamiento gnico de PhD2 en las clulas tumorales de ratn mejora el
crecimiento de vasos por mecanismos similares. La hipoxia tambin regula la polarizacin y la actividad
proangiognico de los macrfagos asociados al tumor (TAM) por medio de HIF-1 y HIF-2 con diferentes
efectos. 268 Que la hipoxia y la inflamacin estn estrechamente entrelazadas se ilustra por el hallazgo de que
la sealizacin por HIF-1 y factor nuclear B transversal activar uno al otro. En ciertos casos, hipxico
regulacin de VEGF se produce independientemente de HIF-1 y est mediada por el metablica regulador
de peroxisoma activado por proliferador de coactivador receptor gamma (PGC) -1 en preparacin para el
metabolismo oxidativo una vez que se revascularizados el tejido isqumico. 271 Debido a la sealizacin de
HIF contribuye a la resistencia adquirida contra la terapia anti-VEGF, el bloqueo combinado de VEGF y
HIF-1 est siendo explorado como una estrategia de tratamiento del cncer.
Existe una creciente evidencia de control epigentico de la angiognesis, en particular por no
codificante microRNAs (miRNAs), 272 que inducen la degradacin del ARN mensajero o traduccin bloque.
Debido miRNAs se dirigen a mltiples genes, que estn bien posicionados para regular los procesos
complejos, tales como la angiognesis. Las clulas endoteliales expresan varios miRNAs que son inducidos
por hipoxia o VEGF. La mayora de los estimular la angiognesis mediante el secuestro de cascadas
proangiognicos mientras que suprime vas angiostticos. 273 La expresin de miR-126 es inducida por el
factor de transcripcin mechanosensitive KLF2A e integra el estmulo mecanosensorial de flujo sanguneo
para dar forma al sistema vascular. 274 prdida fi c-clula endotelial especfico de DICER, una exonucleasa
implicado en la biognesis de miARN, perjudica la angiognesis patolgica. Angiognico miRNAs parece
ofrecer signi fi cativo pro o potencial antiangiognico.
Reproducido con permiso de Carmeliet P, Jain RK. mecanismos moleculares y las aplicaciones clnicas de la
angiognesis. Naturaleza 2011; 473: 298-307.
la gluclisis y la captacin de glucosa, control de pH, las vas de respuesta al estrs, la
sealizacin del factor de crecimiento, la angiognesis, la transcripcin, apoptosis, inhibicin
del crecimiento, y la invasin y la metstasis (Fig. 4.3 y recuadro 4.1). 11, 243
De los diversos jugadores moleculares implicados en la deteccin y que responden
a la hipoxia, hipoxia-inducible factor-1 de un (HIF-1 )
ha recibido la mayor atencin. Este factor de transcripcin se regula positivamente en
una serie de tumores humanos. 243 , 245 Regulado por prolina y asparagina hidroxilasas,
HIF-1 activa los genes implicados en una gran variedad de respuestas fisiolgicas
incluyendo la angiognesis, la vasodilatacin, la gluclisis, y la produccin de RBC
mediante la unin al elemento de hipoxia-respuesta (HRE). Aunque HIF-1 es una
atractiva diana teraputica, su accin pleiotrpica puede llegar a ser un gran desafo
para la explotacin clnica. Por ejemplo, teratomas derivados de HIF-1 ( - / -) las clulas
embrionarias crecen ms rpidamente a pesar de niveles ms bajos de VEGF y la
angiognesis. 246 Este hallazgo contrario a la intuicin puede ser el resultado de la
capacidad de HIF1 ( - / -) a las clulas sobrevivir en condiciones de hipoxia, en lugar de
someterse a la apoptosis. 60 HIF-1 tambin se ha demostrado que desempean un papel
importante en la determinacin de radioresponsiveness tumor a travs de la regulacin
de mltiple, y a veces opuestos, procesos. 247 En algunas circunstancias, HIF-1 inhibicin
reduce radiosensibilidad de las clulas tumorales mediante la proteccin de las clulas hipxicas a partir de
apoptosis inducida por la radiacin y la mejora de clonognico
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Captulo 4 Molecular Fisiopatologa de tumores 113
supervivencia potencialmente a travs de reducciones en el metabolismo de la adenosina
trifosfato, la proliferacin celular, y activacin de p53. 247
Adems, HIF-1 cumple una funcin clave en la en el metabolismo energtico celular
inflamatoria, y sus resultados de inhibicin en profunda inmunodeficiencia. 248 En
consecuencia, las terapias moleculares que se dirigen a HIF-1 o HRE, as como
terapias ms selectivos que se dirigen a los efectores clave de HIF-1 , estn bajo
investigacin intensiva para la deteccin y tratamiento del cncer. 227, 243 , 249
IMPLICACIONES CLNICAS
Dos problemas principales afectan actualmente el tratamiento no quirrgico de los tumores
slidos malignos. En primer lugar, las barreras fisiolgicas dentro de los tumores impiden el
suministro de agentes teraputicos y de oxgeno (un sensibilizador clave radiacin) a
concentraciones eficaces para todas las clulas cancerosas. 41,83 , 250 En segundo lugar, la
resistencia inherente o adquirida resultante de los mecanismos genticos y epigenticos
Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica
reduce la eficacia de convencional, as como nuevas terapias. 251 Podemos aprovechar la
nica fisiopatologa de los tumores para superar estos problemas para un mejor manejo del
cncer? Como se discute a continuacin, los datos clnicos recientes ofrecen alguna
esperanza.
Implicaciones pronsticas / biomarcadores predictivos
Mltiples ndices de fisiopatologa tumor han sido evaluados como potenciales
predictores del resultado del tratamiento, incluyendo la densidad de vasos (revisado en 42252),
nivel de oxgeno (revisado en 243 , 253),
presin intersticial, 42, 212 , 214230 y la sangre o la orina que circula molculas 73,91 ( revisado en 42). densidad
de los vasos puede ser evaluado en biopsias y se mide ya sea en los puntos calientes (es
decir, las regiones de la angiognesis ms activa) o en el tejido como un todo. El ex
presumiblemente proporciona una medida de la agresividad de un tumor, y el segundo re fl
eja el estado de oxigenacin global. La mayora de los estudios realizados hasta la fecha
muestran que los pobres resultados de la terapia de radiacin se correlaciona con una alta
densidad de vasos en los puntos calientes y / o de baja densidad de microvasos en
general. Hay, sin embargo, varios estudios que muestran una falta de correlacin o una
correlacin opuesta. Esta discrepancia puede ser el resultado de las tcnicas morfomtricas
utilizados o de las diferencias en los tipos de tumores o programas de tratamiento.
El nivel de oxgeno en un tumor tambin tiene un potencial valor pronstico, y se
puede medir directamente con microelectrodos. Alternativamente, el anlisis
inmunohistoqumico del tejido tumoral para los marcadores de hipoxia endgenos o
exgenos (por ejemplo, HIF-1 , transportador-1 de glucosa, carbnico anhidrasa-9,
pimonidazole) se puede utilizar como un sustituto para el estado de oxigenacin del tumor.
Sin embargo, las evaluaciones inmunohistoqumicas de la hipoxia no se correlacionan
necesariamente con el estado de oxgeno medido directamente con microelectrodos. 254 Un
esfuerzo concertado est en marcha para evaluar la hipoxia utilizando novedosas, tcnicas
de imagen no invasivas. 255256 Varios estudios han demostrado que la hipoxia tumoral es un
factor de prediccin de un mal resultado de la terapia de radiacin cuando se usa solo o en
combinacin con otras terapias. Estos hallazgos son consistentes con
in vitro y en vivo los estudios preclnicos que muestran el efecto adverso de la hipoxia en las
respuestas de radiacin.
Debido a que el IFP es un reflejo de la fisiologa mundial de los tumores, una
correlacin entre el IFP del tumor y la respuesta a la terapia de radiacin se ha
sugerido. Un estudio del cncer cervical ha demostrado que IFP tumor elevada puede,
de hecho, predecir, independientemente, un mal resultado de la terapia de radiacin. 230 Se
necesitan ms estudios para evaluar el pronstico de significacin del IFP en los
tumores. Sin embargo, una aplicacin potencial de la subida empinada de la presin en
la periferia del tumor se mejora la localizacin de los tumores antes de su eliminacin.
Por ltimo, los biomarcadores circulantes pueden proporcionar informacin acerca de
la fisiopatologa tumor y sus cambios despus del tratamiento. De nota, algunos de los
biomarcadores-tales emergentes como circulante colgeno IV o soluble VEGFR-1-pueden
representar biomarcadores de normalizacin vascular y, de ser validado, podra ser til en
las decisiones de tratamiento. 91,92
114 seccin I Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica parte A Biologa del Cncer

Aunque cada uno de estos enfoques tiene ventajas, desventajas clave incluyen la
Implicaciones teraputicas
capacidad de invasin y su potencial para el error de muestreo. Con rpidos avances
Dadas las barreras fisiolgicas a la entrega y la eficacia de diversos agentes
en el campo de la formacin de imgenes no invasiva, es probable que la medicin
teraputicos, una estrategia que est ganando creciente inters se dirige a la
de diversos parmetros fisiolgicos y moleculares en los tumores se har ms re fi
vasculatura del tumor. Esta estrategia tiene la ventaja de dirigirse ECs que son
Ned y conveniente para los pacientes. Ejemplos de tales enfoques de formacin de
fcilmente accesibles a un frmaco transmitida por la sangre y presumiblemente son
imgenes incluyen imgenes de oxgeno en sangre dependiente del nivel de
genticamente estables. Adems, cada CE soporta mltiples clulas cancerosas,
resonancia magntica (MRI BOLD), electrn paramagntico espectroscopia de
proporcionando as teraputico de amplificacin fi. Sin embargo, la incapacidad de
resonancia / proyeccin de imagen, y [ 18 F] tomografa por emisin de positrones
objetivo
-misonidazole (FMISO-PET). 255-256 , 257-259 La promesa de tales enfoques de imagen
todas ECs en un tumor puede reducir la efectividad del tratamiento antivascular. Del mismo
acaba de comenzar a hacerse realidad. FMISO-PET se ha evaluado en un subestudio
modo, la dependencia de ECs en mltiples molculas angiognicas puede limitar la
de pacientes con estadio III o IV carcinoma de clulas escamosas de cabeza y cuello
eficacia de varias terapias antiangiognicas cuando se utiliza solo. 41,83 Estos desafos
asignados al azar a la radioterapia concurrente, ya sea con tirapazamina y cisplatino
pueden explicar por qu agentes antiangiognicos disponibles en la actualidad, a pesar de
o uorouracilo fl infusin y cisplatino. hipoxia detectado FMISO-PET-tratamiento previo
la demostracin de la actividad biolgica, son incapaces de proporcionar el control del
se asoci con un mayor riesgo de recurrencia locorregional entre los pacientes que no
tumor durable cuando se utiliza como monoterapia.
recibieron el rgimen que contiene la tirapazamina en comparacin con los pacientes
que haban recibido la tirapazamina. 259
Aunque de utilidad limitada cuando se usa solo, la combinacin juiciosa de las terapias
antiangiognicas con las terapias citotxicas convencionales ha conducido a control tumoral
mejorado en ratones y alargado supervivencia en ciertos tipos de tumores humanos 14,16,17,240 ,
260-263 ( vase la Tabla 4.1). Por ejemplo, en dos modelos de xenoinjerto de tumor humano,
Este estudio sugiere que FMISO-PET puede proporcionar informacin clnicamente
un anticuerpo VEGFR-2-bloqueo disminuy la dosis de radiacin fraccionada requerido
significativo sobre la fisiologa del tumor y al mismo tiempo proporciona evidencia de que
para controlar el 50% de los tumores (TCD 50) por Artculos 11 a 27 Gy sin modificar in- fi
la tirapazamina acta por especficamente atacar a las clulas tumorales hipxicas. Tal
reacciones cutneas campo. 240 Por lo tanto, para maximizar las ganancias clnicos, estos
progreso continuar y fisiolgica / molecular pro fi les de los tumores de los pacientes
agentes deben ser empleados en combinacin con la radiacin y la quimioterapia. El reto
rendir terapias mejoradas y mejor adaptados para los pacientes individuales.
ahora es

El pretratamiento da 12

UN segundo do
20 la presin del fluido intersticial (mm Hg) 22.5

diecisis
20 18
Nmero de vasos por campo

12 15 13.5
% vasos SMA +

8 10 9

4 5 4.5

01 0 0
2 3 Paciente 4 6 12 3 46 43 5 6
paciente Paciente

re

El pretratamiento da 12 prequirrgica

Figura 4.8. Vascular normalizacin en pacientes con cncer rectal despus del tratamiento con el factor de crecimiento endotelial (VEGF) anticuerpo anti-vascular, bevacizumab. UN - DO: los vasos
tumorales normalizacin despus de una sola inyeccin de bevacizumab es sugerido por la reduccin de la densidad de los microvasos de tumores ( UN), por el aumento de la fraccin de los vasos
tumorales con cobertura de pericitos ( SEGUNDO), y por la cada de la presin del fluido intersticial ( DO). RE: La tomografa por emisin de positrones revela ningn cambio en 18-fluorodeoxiglucosa
captacin (FDG) despus de una sola dosis de bevacizumab y la resolucin completa de la captacin de FDG siguiente quimiorradiacin neoadyuvante (bevacizumab, 5-fluorouracilo, la radioterapia de
haz externo plvica). La estabilidad de la captacin de FDG despus de la monoterapia bevacizumab, a pesar de las reducciones marcadas en la densidad de los microvasos, sugiere la eficacia de los
vasos sanguneos tumorales residuales despus se mejora el tratamiento bevacizumab. (De Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. La evidencia directa de que el bevacizumab anticuerpo especfico
de VEGF tiene efectos antivasculares en el cncer rectal humano. Nat Med 2004; 145-147, con permiso).

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combinar ptimamente estas terapias en los pacientes. La destruccin de la
vasculatura del tumor por agentes antiangiognicos debe antagonizar quimio y
radioterapia por comprometer la entrega de la teraputica y oxgeno,
respectivamente. terapia antiangiognica Sin embargo, aplicado juiciosamente puede
podar inef vasos del tumor deficiente y hacer que la vasculatura restante ms e fi
ciente (Fig. 4.5). 12, 41,83,116,223 Esta normalizacin de la vasculatura del tumor se ha
demostrado en varios modelos preclnicos (revisado en 41,83 ) y en el cncer de recto,
carcinoma hepatocelular, carcinoma de ovario, y los pacientes con glioblastoma 66, 67 ,
69, 71,73 , 75 ( Fig. 4.8). Vascular normalizacin debe resultar en una mejor administracin
de quimioterapia citotxica y oxgeno radiosensibilizador, mejorando as el control del
tumor. Este principio ha sido probado rigurosamente en modelos animales 83,89 ,
260,264-266 y con fi rmar el diagnstico de datos sobre el impacto del vascular
normalizacin en la evolucin de los pacientes esperan resultados maduros de
ensayos clnicos en curso y futuros.
EXPRESIONES DE GRATITUD
En este captulo se trata de una actualizacin del captulo publicado en la edicin del
quinto Principios y Prctica de Oncologa Radiolgica
y en base a un artculo de revisin de Carmeliet y Jain, Naturaleza
2011. 11 El trabajo que aqu se resume fue apoyado por el apoyo continuo desde el
Instituto Nacional del Cncer desde 1980 a RKJ. Queremos agradecer el apoyo a
travs de becas P01CA80124, R01CA115767, R01CA85140, R01CA126642 y
Compartir / NCI haz de protones Programa Federal de Ingresos (RKJ), y
R21CA139168, R01CA159258, y la porcin Federal / NCI haz de protones Programa
de Ingreso (DGD), as como la Fundacin Nacional para la Investigacin del cncer
Grant y Departamento de Defensa de cncer de mama Premio de Investigacin
innovador W81XWH-10-1-0016 (RKJ), y la Sociedad Americana de Investigacin del
cncer de subvencin RSG-11-07301-TBG (DGD).
REVELACIN
RKJ tiene becas de investigacin de Dyax, MedImmune, y Roche; sirve como un
consultor para NOXXON Pharmaceuticals; es miembro del Scientific Advisory Board
de Enlight y SynDevRx; es miembro del Consejo de Administracin de XTuit; es
miembro de la Junta Directiva de H & Q Salud Los inversores y H & Q Ciencias de la
Vida Los inversores; y tiene equidad en Enlight, SynDevRx y XTuit farmacuticos.
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Captulo 5
La radioterapia inteligentes

C. Norman Coleman, Eric J. Bernhard, Jacek Capala, Bhadrasain Vikram, y James A. Deye

Cuando se le asigna este ttulo del captulo, Smart radioterapia, fuimos desafiados
en cuanto a la mejor enfoque. Mirando a travs de la edicin anterior, no haba
ningn precedente de un captulo con este nombre. Estaba all para ser un captulo
de compaa o captulos de regular radioterapia o Oy Vay-Radioterapia? Aunque
se podra quizs imaginar con demasiada facilidad ejemplos, se decidi que el
enfoque ms positivo sera para mejorar lo que ser un excelente y completo libro de
texto de expertos de alta calidad, proporcionando algunas de las nuevas lneas de
investigacin que podran afectar la radioterapia clnica en los prximos 5 aos desde
nuestro punto de vista en el Instituto Nacional del cncer (NCI), la Divisin de
Tratamiento y Diagnstico del cncer, Programa de Investigacin de la radiacin.
incluir la caracterizacin molecular de los tumores, el uso de imgenes moleculares,
y los estudios actuales con agentes dirigidos moleculares.
Por lo tanto, teniendo una visin amplia, lo que es probable que el impacto prctica
de oncologa de radiacin y pensando en los prximos 5 aos ms o menos? La
tecnologa de la radioterapia est creciendo en complejidad y costo de manera que la
utilizacin clnica y, posiblemente, el reembolso requerirn de finito o al menos una
prueba razonable de principio. Llevar las espectaculares planes de tratamiento de terapia
de partculas visto en una pantalla de ordenador para la entrega precisa y reproducible
para el paciente requiere la comprensin de las trampas de la distribucin de la dosis.
Posiblemente, el nuevo diseo del acelerador puede proporcionar tecnologa innovadora
y menos costosa y tambin una gama de partculas ms all de protones. El rpido
avance en la biologa del cncer y la disponibilidad de muchos agentes moleculares
dirigidas nuevos requerirn ms estudios clnicos rpidos, con el ensayo aleatorizado de
fase II, convirtindose en una herramienta importante,

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tcnicas de diseo. 1 El microambiente tumoral, durante mucho tiempo una provincia de
biologa de la radiacin y terapia de radiacin, tiene un enorme potencial como una diana
teraputica para la destruccin de clulas y tambin para modulacin inmune. La amenaza
del terrorismo radiolgico ha dado lugar a nuevas inversiones en agentes para mitigar las
lesiones por radiacin. Esta es apoyo a la investigacin y desarrollo ms all de los
Institutos Nacionales de NCI y la asignacin de fondos de salud y tambin puede tener
aplicaciones en el tratamiento del cncer. Nanotecnologa y vehculos de entrega biolgicos
ms pequeos estn trayendo radioterapia sistmica dirigida a un nuevo nivel de
posibilidad.
Las clulas saben que son irradiados, y como el efecto espectador campo ha
demostrado, no slo responden pero ellos dicen a sus vecinos y progenie. Por lo tanto, el
fenotipo cambiante de los supervivientes podra ser utilizado para el tratamiento.
Finalmente, en el nivel macro, las incidencias de la enfermedad enfermedades, cncer y
el corazn no transmisibles, se ya excede enfermedades infecciosas 2, 3 como causa de
morbilidad, la mortalidad y el desastre econmico en los pases en desarrollo.
radioterapia inteligente y socialmente responsable debe tener como objetivo llegar a los
pacientes que pueden pagar y acceder a los centros de expertos muy sofisticados y
tambin aquellos pacientes con dificultades para obtener atencin -aunque alivio de los
sntomas o curativo tratamiento en una comunidad de bajos recursos en el mundo en
desarrollo y desarrollado.
En cualquier libro de texto que es un poco fuera de fecha por el tiempo que va desde la
escritura hasta la impresin, que cambia rpidamente campos de investigacin ser obsoleto
casi desde el momento en que el captulo est escrito. Nuestro objetivo en este captulo es
abordar los temas desde un punto de vista conceptual, en su mayora, incluyendo algunas
referencias y ejemplos clave. Tenemos la esperanza de que estos temas van a proporcionar
al lector un sentido de optimismo de los potenciales avances y contribuciones oncologa de
radiacin, la biologa y la fsica y modelos de proyeccin social puede hacer a mejoras
innovadoras, efectivas y de largo alcance en el tratamiento del cncer.
microambiente tumoral
La fi cacia de la radioterapia es en parte determinada por factores microambientales
tumor, incluyendo el alcance de la oxigenacin del tumor, el pH del tumor, y la
interaccin de las clulas tumorales con estroma husped y con clulas inflamatorias.
Tumores contienen zonas de mala perfusin vascular, pH bajo, y el oxgeno, que puede
proporcionar regiones en las que se atena la entrega y la actividad de las terapias
citotxicas. 4 Resistencia a la terapia en estas regiones puede ser debido a los efectos
de la baja de oxgeno, de bajo pH, la presencia de administracin de frmacos limitado
de nichos de clulas resistentes, 5 o una combinacin de los cuatro. El microambiente
tumoral influencias, y es a su vez influenciados por, la interaccin de las clulas
tumorales con estroma husped y con clulas inflamatorias. Adems, ciertos entornos
tumorales pueden seleccionar para clonogens tumor ms agresivo o resistentes. 6
Los cambios en el microambiente tumoral se producen durante la radioterapia. 7 resultados
Las razones de este fracaso son objeto de debate, 31, 32 y el futuro de este compuesto
radioterapia fraccionada en reoxigenacin del tumor debido a la eliminacin de las
clulas bien oxigenadas, lo que aumenta el suministro de oxgeno a las reas
previamente hipxicas. Por el contrario, dosis altas de fracciones individuales (ms
de 13 Gy) han demostrado resultar en la destruccin de las clulas tumorales y el
endotelio vascular. 8 Cmo y bajo qu circunstancias radiationinduced lesiones
vasculares respuestas impactos tumorales sigue siendo un tema de investigacin y
es relevante para el uso actual de gran parte radiociruga estereotctica o terapia. 9, 10 ,
11, 12
La hipoxia tumoral
Quizs el ejemplo mejor estudiado de los efectos microambiente tumoral en la supervivencia
de las clulas cancerosas es la oxigenacin del tumor. Se sabe que la radiacin bajo
condiciones de oxgeno atmosfrico potencia la muerte por un factor de 2 a 3 en comparacin
con la irradiacin en condiciones anxicas, que se ha denominado la relacin de mejora de
oxgeno 13 ( tal como fue revisado por Horsman et al. 7). En el mbito clnico, la hipoxia afecta el
resultado despus de la radioterapia. 14-15, diecisis Sin embargo, la hipoxia
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Captulo 5 La radioterapia inteligentes 117
Tambin se ha demostrado que es un factor de mal pronstico despus de la quimioterapia 17 y
la ciruga. 18,19 Estos hallazgos fueron atribuidos a la hipoxia crnica inducida bajo condiciones
de cultivo controladas o los niveles de oxgeno medidos con electrodos o tincin
inmunohistoqumica. La superacin de la hipoxia por la orientacin regiones hipxicas en
tumores ha demostrado ser difcil. Los recientes avances en formacin de imgenes hipoxia
tumoral no invasiva pueden entrar en juego en el futuro, lo que permite precisa de fi nicin de
tumores hipxicos y subregiones tumorales a travs de formacin de imgenes mediante
tomografa por emisin de positrones (PET), resonancia magntica (MRI), o formacin de
imgenes de oxgeno de resonancia paramagntica electrnica. 20-23
Estudios ms recientes han demostrado que las fluctuaciones agudas en la oxigenacin
del tumor ( transitoria o ciclos hipoxia) intercalados con perodos de reoxigenacin
pueden ser an ms eficaz en la promocin de la supervivencia del tumor y la progresin de
la hipoxia crnica. 7 De fi nir si la hipoxia intermitente o crnica es ms radiobiologically
importante es en la actualidad una cuestin abierta; Sin embargo, es probable que ambos
Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica
contribuyen a la resistencia. Est claro que la hipoxia en bicicleta puede complicar los
esfuerzos para identificar y seleccionar radiobiologically importantes regiones hipxicas
dentro de los tumores utilizando enfoques como la pintura dosis de radiacin a las
subregiones tumorales hipxicas. 24 Regiones de la hipoxia en bicicleta pueden ser ms di fi
culto a la imagen utilizando los mtodos actuales, tales como marcadores de nitroimidazol,
que son ms adecuados para la deteccin de hipoxia crnica. La evolucin de formacin de
imgenes con resonancia magntica y resonancia paramagntica electrnica pueden
facilitar la deteccin en tiempo real de los transitorios de hipoxia en el futuro.
Los sensibilizadores de clulas hipxicas y citotoxinas
Hay dos enfoques qumicos utilizados para reducir el impacto de las clulas hipxicas en
respuesta radioterapia: radiosensibilizacin y citotoxinas de clulas hipxicas. El
sensibilizador de clulas hipxicas nitroimidazol, nimorazol, que se utiliza con la radioterapia
ha mostrado resultados prometedores en pacientes con tumores hipxicos. 25,26 Sin embargo,
las pruebas y la adopcin de este frmaco en pases distintos de Dinamarca han sido lentos
al menos en parte debido a la falta de proteccin de la patente para el frmaco (un problema
que puede ser relevante para el uso de agentes quimioteraputicos como sensibilizadores a
la radiacin). La adopcin general de este tratamiento podra, en teora, mejorar la resolucin
de ciertos tumores como el de cabeza y cuello carcinomas de clulas escamosas. Un enfoque
alternativo de la utilizacin de citotoxinas de clulas hipxicas tambin ha sido probado. La
tirapazamina (TPZ, 3-amino-1,2,4-benzotriazina-1, 4-dixido) se somete a reduccin en
condiciones de hipoxia para formar un radical altamente reactivo que causa dao al ADN que
conduce a la muerte celular. 27 En condiciones de normoxia la reduccin de TPZ se invierte,
proporcionando as la especificidad de la citotoxicidad de los tejidos hipxicos. 28,29
A pesar de los primeros resultados prometedores, un reciente estudio de fase III de TPZ en
combinacin con quimioterapia no ha demostrado una mejora en la supervivencia sin
complicaciones, tiempo hasta el fracaso locorregional, o la calidad de vida de los pacientes
con cncer de cabeza y cuello. 30
es en la actualidad poco claro. Desarrollo de nuevos citotoxinas de clulas hipxicas
generacin con mayor ef preclnica fi cacia de TPZ est en marcha. 32
La identificacin y el tratamiento selectivo de tumores hipxicos es probable, en el futuro,
para mejorar los resultados de la radioterapia. El fracaso para seleccionar pacientes con
tumores hipxicos en estudios anteriores puede haber conducido a los resultados negativos
con muchos de los enfoques probados hasta la fecha, pero nuevos mtodos de imagen para
identificar la hipoxia y la nueva generacin de citotoxinas hipoxia y sensibilizadores se
beneficiarse de este enfoque.
La angiognesis tumoral
La angiognesis normal es un proceso altamente regulado que involucra clulas
endoteliales con funciones diferentes (punta, tallo, y clulas falange) bajo una
regulacin estricta de sensores de oxgeno (prolilhidroxilasa-2 [PHD-2]), de
crecimiento y maduracin factores (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF ],
angiopoetins), y los receptores transmembrana (familia Notch) (revisado en Carmeliet
118 seccin I Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica parte A Biologa del Cncer
et al. 33). Los cambios pequeos o desequilibrio en la expresin de estos reguladores pueden
tener un impacto significativo en el desarrollo vascular y conducir a la formacin de vasos
tumorales anormales que son ineficientes en el transporte de nutrientes, oxgeno y
desechos metablicos. perfusin limitada y conveccin tambin reducen la e fi cacia de la
entrega quimioteraputico. endotelio vascular comprende en gran parte las clulas
husped, y estas clulas, a diferencia de las clulas tumorales, son genticamente
estables y por lo tanto un objetivo atractivo. agentes antiangiognicos reducir o cortar
vascular tumor flujo por la orientacin selectiva de crecimiento de los vasos del tumor
mediante el bloqueo de la sealizacin VEGF. Orientacin de la vasculatura del tumor fue
propuesto originalmente por Judah Folkman. 34 Ahora est claro, sin embargo, que este
enfoque se complica por el hecho de que el desarrollo, la estructura y el potencial para la
recuperacin de la vasculatura del tumor despus del tratamiento son influenciados por las
clulas progenitoras derivadas de mdula sea, adems de tumor y de otros elementos del
estroma. 35 Adems, cuando la canalizacin vascular derivado de clulas del tumor
(mimetismo vasculognica) juega un papel en la circulacin del tumor, 36-38 los efectos de las
estrategias antiangiognicas que se dirigen a las clulas endoteliales de acogida vascular
pueden no ser tan eficaz. La actividad de cilengitide, un inhibidor de la unin a la matriz
extracelular de la integrina, como un agente antiangiognico 39 es de particular inters en
este sentido. La resistencia de glioblastomas a otras terapias antiangiognicas puede estar
relacionada con su potencial para el mimetismo vasculognica. 38,40 Como objetivos
Cilengitide integrinas en lugar de las clulas endoteliales per se, podra ser activo contra
estructuras de los vasos derivadas de tumor en lugar de las clulas endoteliales del
husped.
VEGF puede ser inducida en respuesta a la radiacin, y la inhibicin de VEGF puede
aumentar el control del tumor despus de la radiacin en modelos preclnicos. 41 inhibicin del
receptor de VEGF reduce la proliferacin de clulas endoteliales in vitro despus de la
irradiacin y tambin reduce la densidad de microvasos en los tumores irradiados. 42 Los
ensayos clnicos han sugerido un beneficio potencial en la combinacin de radiacin y terapia
antiangiognica en cncer de recto y el sarcoma. 43,44 Sin embargo, la toxicidad del
bevacizumab en combinacin con la radioterapia ha sido motivo de preocupacin en algunos
tumores. 45
Normalizacin Tumor Vessel
Vascular normalizacin es un trmino acuado para referirse a cambios transitorios
observados en los vasos del tumor despus de la inhibicin de VEGF con DC101, un
anticuerpo VEGF receptor-2. 46 Otros enfoques antiangiognicos han demostrado efectos
similares sobre la vasculatura tumoral. Metilselenocistena, que tiene actividad
antiangiognica, se ha demostrado que induce una morfologa ms maduro en los vasos
del tumor de xenoinjerto FaDu, acompaado por un aumento de perfusin y un aumento
de cuatro veces en la entrega de doxorubicina a los tumores tratados. 47 Normalizacin
parece morfolgicamente como una reduccin en la ramificacin catico y tortuosidad de
los vasos del tumor y se acompaa de una reduccin de la hipoxia tumoral y una mayor
radiosensibilidad. Los efectos de la normalizacin vascular tambin pueden implicar la
reduccin del tumor intersticial presin de fluido. Alta tumor intersticial presin de fluido
se ha demostrado que el impacto de supervivencia despus de la irradiacin y tambin
puede ser influenciado por el estroma tumoral. 48 Tong et al. 49 han demostrado que el
bloqueo de la sealizacin de VEGF por los resultados DC101 en disminucin de la
presin de fluido intersticial en xenoinjertos de tumores en ratones. Aunque el perodo de
normalizacin ofrece una oportunidad para mejorar la respuesta a la radiacin y la
quimioterapia, el perodo de normalizacin obtenido con la orientacin directa de la
sealizacin de VEGF en estudios preclnicos dura menos de una semana, seguido por
vascular insu fi ciencia debido a la fuerte actividad antiangiognica de estos inhibidores.
Adems, la normalizacin vascular no se puede producir en todos los tumores y no se ha
observado en todos los estudios (revisado en Horsman y Siemann 50).
En el entorno clnico, la normalizacin vascular se ha propuesto como un marcador
predictivo en pacientes sometidos a tratamiento cediranib para glioblastoma recurrente. 51 perfusin
sangunea elevada despus del tratamiento cediranib Recientemente se ha asociado con
un aumento de la supervivencia en estos pacientes. 52
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normalizacin Ms durable de la vasculatura del tumor podra ser clnicamente
alcanzables a travs de factor de crecimiento o la inhibicin de sealizacin oncognica.
Los estudios han demostrado cambios en la morfologa vascular, la funcin, y la
maduracin acompaado por una disminucin de la hipoxia tumoral despus de la
inhibicin dirigido al factor de crecimiento epidrmico (EGF) receptor, RAS, fosfoinostido
(PI) 3-quinasa, o AKT en xenoinjertos de tumores humanos y tumores espontneos de
ratones que duran hasta dos semanas. 53 Otros han demostrado mostr que el bloqueo de la
sealizacin de EGF aumento de la captacin tumoral de cisplatino al mismo tiempo que
mejora la funcin vascular y la oxigenacin se observaron en xenoinjertos tumorales. 54 Sealizacin
de la inhibicin en estos estudios se redujo, pero no elimin, la produccin de VEGF por los
tumores, lo que podra explicar los efectos observados y su duracin.
Se estn investigando otros mtodos para alterar la vasculatura del tumor. La
inhibicin de la ( v) ( 3) / ( v) ( 5) la integrina se ha reportado que causa efectos
similares a la inhibicin de la morfologa vascular tumor de sealizacin. 55 El uso de otro
enfoque, los investigadores mostraron que apagar la produccin NOS1 por los tumores
de glioblastoma U87 restaurado un gradiente de xido ntrico alrededor de los vasos
tumorales. Esto fue acompaado por un fenotipo normalizaron con los buques de menos
tortuosos y ms abundantes que haban aumentado la cobertura celular perivascular. 56 La
hipoxia en estos tumores se redujo y su respuesta a la radiacin aumenta tal como se
mide tanto por volumen tumoral y la supervivencia puntos finales relativos. La modulacin
de anfitrin PHD-2 puede afectar a la estructura vascular del tumor y la madurez. 57 Los
inhibidores de la PHD-2, tales como DMOG, podran desarrollarse para la aplicacin
clnica.
La inhibicin de la vasculognesis
La vasculognesis, a diferencia de la angiognesis, recluta clulas de sitios distantes,
incluyendo la mdula sea, para participar en la formacin de nuevos vasos sanguneos
(revisado en Patenaude et al. 58 ). El proceso se cree que es un importante contribuyente a
la vasculatura del tumor, aunque la contribucin precisa de los diferentes tipos de clulas
reclutadas sigue siendo un tema de debate. 35 El CD11b positivo, la matriz
metaloproteinasa-9 (MMP-9) que expresan las clulas mieloides parecen ser
fundamentales para este proceso. 59 Un anticuerpo neutralizante para CD11b inhibi el
reclutamiento de las clulas mieloides a los tumores y el retraso nuevo crecimiento
inducido por la radiacin prolongada. Adems, los ratones con reduccin de la expresin
de CD11b mostraron una mayor radiosensibilidad xenoinjerto. 60 Estromales derivadas del
factor-1 (SDF-1) y el receptor de quimiocinas CXCR4 tambin contribuyen al
reclutamiento de precursores de clulas endoteliales y podra ser dirigido. La inhibicin de
la / SDF-1 interaccin reducida hueso reclutamiento de clulas progenitoras derivadas de
mdula CXCR4 en xenoinjertos de glioblastoma ortotpicos irradiados y se redujo el
rebrote del tumor. 61 Un inhibidor de la SDF-1, AMD3100, est en uso clnico para la
movilizacin de clulas madre y podra adoptarse rpidamente para este propsito. La
inhibicin de la vasculognesis tumor puede ser un enfoque futuro importante para
bloquear la recuperacin vascular del tumor despus del tratamiento.
Terapia antivascular
Selectivamente destruyendo la vasculatura tumoral con agentes vasculares interrumpir
(VDA) es un enfoque que busca para matar los tumores mediante el corte de sus
suministros de sangre (revisado en McKeage y Baguley 62). Este enfoque, sin embargo, acta
principalmente sobre el ncleo del tumor y no erradica vasos anfitrionas que bordean el
tumor y se encuentran en proximidad de la vasculatura husped normal. Las clulas
tumorales en la interfaz host-tumor pueden permanecer viables despus de este
tratamiento para repoblar el tumor. Adems, la interrupcin vascular podra generar reas
de hipoxia que todava contienen clulas tumorales viables, seleccionando de este modo
para los clones ms resistentes. 6
Combinando el tratamiento VDA con una modalidad citotxica podra superar este
problema. Los efectos de la VDA tanto solos como en combinacin con los
antiangiognicos, quimioterapia, radiacin, u otras modalidades, se han examinado
en varios estudios preclnicos (revisados por Horsman y Siemann 50). VDAs son
 Captulo 5 La radioterapia inteligentes 119

actualmente en la fase II a III de ensayos clnicos solos o en combinacin con auto-renovacin y eran primera fi ed identi en cncer de mama como clulas que eran
quimioterapias citotxicas. 62-64
marcador de superficie CD44 + / CD24- y capaz de la iniciacin del tumor. 86 Estas
clulas dan lugar a clulas hijas ms diferenciados con menos replicativa y el potencial
tumorignico que constituyen la mayor parte de la poblacin de clulas tumorales. El
Tumor de estroma y la matriz extracelular
CSC puede ser ms quiescente que la poblacin general de clulas en un tumor y
El compartimiento del estroma del tumor, incluyendo la matriz extracelular, fibroblastos anfitrin
relativamente resistente a la terapia citotxica. 87 Algunos estudios tienen nichos fi ed
fi, y las clulas inmunes, se sabe que contribuyen a la progresin del tumor y la supervivencia. sesenta
perivasculares identi para estas clulas (revisado en Borovski et al. 88) y las condiciones
y cinco , 66 En ciertos tumores, como los cnceres de pncreas, la activacin de las clulas del
que promueven la colonizacin y supervivencia, 5 pero La identificacin tanto de las
estroma quiescentes, conocidas como clulas estrelladas, a Myo clulas broblastos-como fi
clulas madre y sus nichos en un entorno de tumor desorganizado y dinmica sigue
involucrados en la produccin de matriz extracelular contribuye significativamente a la
siendo un reto. 89 El nicho perivascular y, en particular, las clulas endoteliales pueden
progresin del tumor. 67 Activado fi fibroblastos colgenos de depsito, lo que lleva a los cambios
tanto ayuda en la reparacin tisular y promover el crecimiento del tumor mediante la
en la rigidez del estroma. Este mecanismo de promocin de tumores del estroma inducido
incluye la iniciacin de sealizacin intercelular a travs de las integrinas a prosupervivencia
secrecin de factores angiocrine. 90 La orientacin de estos factores podra ser un

vas, incluyendo la PI3-quinasa. 68 cambio Stroma mediada en las propiedades de traccin de enfoque para el tratamiento del cncer. La interrupcin del nicho perivascular con
tumor se cree que contribuyen a la progresin del tumor. 69 agentes disruptores vasculares o antiangiognicos tambin podra reducir el nmero de
CSC.

Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica

Existen mltiples puntos en los que los cambios del estroma pueden ser inhibidas,
incluyendo la inhibicin de broblastos fi o activacin de las clulas estrelladas por los
inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (ACE) u otros compuestos brogenic El componente de pericitos de la vasculatura del tumor es otra posible diana
contra fi tales como halofuginona. 70 teraputica. interfern tratamiento se ha demostrado que disminuye las clulas CD34 +
madre del cncer en un modelo de tumor de glioblastoma U87 ortotpico. El examen de
La sealizacin por el factor de crecimiento tumoral de citoquinas ( TGF )
los nichos perivasculares en que se encuentran estas clulas madre mostr nmero de
promueve fuertemente fibrosis, tanto en respuesta al crecimiento del tumor y en tejidos
pericitos aument. El aumento de los pericitos es la hiptesis de bloquear las
normales en respuesta al tratamiento con radiacin. La inhibicin directa de TGF en los
interacciones de las clulas madre glioma con el endotelio vascular y tambin, tal vez, a
tumores puede interrumpir o mitigar desmoplasia y reducir el crecimiento del tumor. 71 La
reducir su exposicin a factores de crecimiento, 90 reduciendo as la frecuencia de clulas
angiotensina-II (Ang II) puede promover el crecimiento de las clulas estrelladas en
madre en estos tumores. 91 El potencial de clulas madre cancerosas como dianas y
condiciones patolgicas, y los inhibidores de la ECA actuar en parte a travs de bloqueo de
biomarcadores potenciales para la radioterapia ha sido recientemente revisado por
Ang II. 72
Krause et al. 92
Angiotensina- (1-7), un antagonista de pptido amino-cido endgeno 7 de Ang II, se
ha demostrado para reducir TGF la expresin, la proliferacin de bloques de
fibroblastos asociados con el cncer, e inhibir el crecimiento tumoral. 73 La inhibicin de
la erizo resultados va de sealizacin en la mejora transitoria de la perfusin vascular y
la entrega gemcitabina para el cncer de pncreas espontnea en un modelo de ratn. 74
Las respuestas inmunolgicas e inflamatorias
Este modelo comparte un alto grado de activacin de las clulas del estroma y mala
Las respuestas inmunes pueden ser moduladas por tanto y contribuyen a la respuesta al
perfusin vascular con adenocarcinomas ductales pancreticas humanas. En estos
tratamiento de radioterapia (revisado en Shiao y Coussens 93). Aunque la radioterapia de
tumores, el factor de transcripcin Gli aguas abajo se activa en las clulas del estroma
todo el cuerpo es inmunosupresor, el tratamiento localizado puede aumentar la
del tumor, lo que resulta en una reaccin desmoplsico. La inhibicin de la sealizacin
reactividad inmune hacia un tumor mediante la mejora de la presentacin de antgenos.
de Hedgehog a los bloques del receptor de Smoothened activacin de Gli y de ese
Esto puede ser particularmente cierto en el caso de alta dosis hipofraccionados, pero no
modo reduce la activacin y proliferacin de la compartimiento del estroma.
de una sola dosis, la entrega, como se discute a continuacin. 94 La irradiacin puede
promover la liberacin de citoquinas tumor, as como el aumento de antgenos de clase I
molculas de adhesin de expresin y de la superficie celular intercelular y la matriz
incluyendo ICAM-1 E-selectina y VCAM-1. 93 Las manipulaciones del sistema inmune y
la unin y sealizacin de integrina han sido identificado como un objetivo tumor en las clulas fi ltrating tambin se estn probando como enfoques teraputicos.
potencial para el tratamiento del cncer, ya que estos receptores estn implicados
En el futuro, la radioterapia se puede combinar como un adyuvante para la vacunacin
tanto en el crecimiento del tumor y la angiognesis (revisado en Desgrosellier y
para promover respuestas inmunitarias antitumorales. 95 Como se mencion
Cheresh 39). Cilengitide es un mmico pentapptido del sitio de unin RGD que bloquea
anteriormente, la inhibicin de monocitos CD11b puede inhibir la revascularizacin
( v) 3 y ( v) ( 5), la unin a componentes de la matriz extracelular. 75 Adems de su
tumor. 60 Por el contrario, s la hipoxia tumoral puede tener un efecto inmunosupresor. 96
actividad antiangiognica, que inhibe la sealizacin de quinasa de adhesin focal. 76 Cilengitide
es bien tolerado y tiene algo de actividad antitumoral como agente nico. 77 Se ha
demostrado ser activo en combinacin con radiacin en varios, pero no en todos los
informes. 78-80
macrfagos asociados a tumores (tipo M2) son conocidos para influir en tanto la
progresin y la metstasis. Su presencia se asocia con un mal pronstico. 97,98 La
Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre la toxicidad potencial de tejido normal en el
modulacin de la diferenciacin de los precursores de macrfagos para desplazar el
tratamiento de modalidad combinada porque no se requiere sealizacin de integrina para la
equilibrio hacia el efector (tipo I) macrfagos pueden resultar estrategia adicional para
funcin normal de las clulas y la supervivencia. 79 En este sentido, cilengitide se demostr
la intervencin.
que agravar experimental fibrosis heptica fi en un modelo animal. 81 A pesar de esto, los
resultados de los ensayos clnicos que combinan Cilengitide con temozolomida y
Un trabajo reciente indica un objetivo potencial novela dentro del estroma del
radioterapia han sido alentadores 82 en comparacin con los controles histricos. El enfoque
tumor, la protena de activacin fi broblastos, que tiene el potencial de mejorar las
principal de los estudios Cilengitide ha estado en glioblastoma, pero otras dianas de tumores
respuestas inmunes antitumorales innata. En un modelo de ratn transgnico de la
incluyendo melanoma y cnceres de mama y pancreticos estn siendo probados para la
eliminacin (a travs de la manipulacin gentica) de fibroblastos y pericitos que
sensibilidad a este agente. 78,83,84
expresan fi broblastos protena de activacin mejorada antitumorales respuestas
inmunes. La activacin de tumor en las clulas T fi ltrating y el aumento resultante en
interfern y el factor de necrosis tumoral ( TNF ) promovido la respuesta inmune
antitumoral en un modelo de ratn transgnico. 99

Orientacin de las clulas madre

El modelo de clulas madre de cncer (CSC) se usa actualmente como un marco
para entender la proliferacin del cncer, el crecimiento y la resistencia al tratamiento
(revisado en Bednar y Simeone 85).
CSC se cree que son un subconjunto de clulas en el pico de una cadena de desarrollo dentro
de un tumor con la capacidad para un nmero ilimitado
Un posible enfoque farmacolgico para la eliminacin de estos fibroblastos activados
es por inhibicin de la enzima lisil oxidasa matriz-like-2 (LOXL-2). La inhibicin de
esta enzima utilizando un anticuerpo monoclonal disminuy desmoplasia y tanto el
crecimiento del tumor primario y metastsico 100; inhibidores de molculas pequeas de

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120 seccin I Descripcin y Ciencias Bsicas de Oncologa Radiolgica parte A Biologa del Cncer
inhibicin bloquear la
sealizacin de VEGF
agentes
Disrupting
vasculares
Vasos sanguneos
anormales
respuesta inmune contra
Vasculognesis anergia
LOX inhibicin SDF1 / bloqueo
CXCR4
fibroblastos clulas
inflamatorias activadas
Interacciones Tumor de
clulas estromales
RADIACIN
Figura 5.1. La respuesta tumoral a la radiacin est influenciada por un nmero de factores que interactan microambientales, que pueden en el futuro sirven como dianas para la intervencin clnica.
Micrografa de un xenoinjerto de tumor humano se tieron para ncleos ( azul), vasculatura ( verde), y la hipoxia ( rojo).
(Cortesa del Profesor A. van der Kogel).
tambin existe esta enzima. Orientacin de la lisil oxidasa (LOX), que se ha demostrado para
promover el crecimiento tumoral en modelos tumorales de ratn ortotpico y espontneas,
tambin podra ser un medio de inhibicin del crecimiento tumoral (Fig. 5.1). 68
Resumen del microentorno
No es posible predecir exactamente cmo va a evolucionar la radioterapia en su
utilizacin del conocimiento en relacin con las interacciones microambiente del tumor y
husped-tumorales. Lo que parece claro es que el aumento se har hincapi en estos
factores. cambios de segmentacin especfico para el microambiente tiene la ventaja de
ser en gran parte tumor especfico y potencialmente menos txicos que las terapias
citocidas. Futuros desarrollos pueden permitir la pintura dosis regin del tumor hipxico.
Alternativamente, las drogas dirigidas a la hipoxia puede finalmente alcanzar la madurez
clnica. La inhibicin de la hipoxia en tumores tambin pueden surgir de estrategias que
reviertan la vasculatura del tumor a una morfologa ms normal y la funcin. Esta
estrategia tiene la ventaja aadida de reducir la seleccin hipoxia para clones tumorales
agresivas y potenciador de la administracin de la quimioterapia. El impacto de la
respuesta inmune en los tumores, ya su vez los efectos de diferentes intervenciones de
radioterapia sobre la inmunidad, pronto podran ser explotados. Hallazgos relacionados
con el impacto de los elementos del estroma de acogida en la supervivencia de radiacin
de las clulas tumorales a travs de sealizacin directa intercelular, estimulacin
autocrina, o fuerza mecnica tambin pueden pronto revelar nuevos objetivos y las
intervenciones aplicables a la radioterapia.
agentes que alteran el ambiente del tumor con radioterapia requiere fuertes datos
preclnicos que demuestra al menos un efecto aditivo y toxicidades aceptables combinacin.
pruebas preclnicas cuidadosa, incluyendo la evaluacin normal de respuesta de los tejidos,
puede evitar problemas posteriores en muchos casos. Tener marcadores y de formacin de
imgenes, que detectan los objetivos de las intervenciones, tales como la hipoxia,
fibroblastos asociados con el cncer, o inmune en clulas ltrating fi, y que se puede utilizar
para evaluar los cambios de intervencin mediada en el entorno ser fundamental para
explotar completamente este enfoque.
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La mala difusin / conveccin nicho de
clulas madre acidosis Hipoxia La respuesta del
tumor
hipoxia
citotoxinas hipoxia
hipxica pintura
sensibilizador Dosis
Resistencia
Metstasis
Vasculognesis
Resistencia
Poor difusin / conveccin y la administracin de frmacos
Integrina bloqueo inhibicin
Hedgehog TGF inhibicin
inhibicin de la ECA
ORIENTACIN INNOVADOR
Imagen molecular
Hasta la fecha, los avances en la radioterapia (RT) han seguido el progreso en la
fsica nuclear y de partculas, la informtica, y la tecnologa de imgenes combinado
con modificaciones clnicamente relevantes de esquemas de fraccionamiento
resultantes de la investigacin radiobiolgica en el laboratorio y los niveles clnicos.
Debido a las limitaciones fsicas de suministro de la dosis de radiacin, ms mejoras
tcnicas son probabilidades de proporcionar beneficios solamente incrementales. Por
otra parte, incluso los mtodos ms avanzados para la planificacin del tratamiento,
incluyendo el sofisticado modelado respuesta de los tejidos normales y neoplsicos a
la radiacin, en general, no tienen en cuenta las caractersticas especficas de los
distintos tumores, por no hablar de las lesiones metastsicas inoperable. Por estas
razones,
No se puede exagerar el papel de la imagen molecular en el futuro de RT tratando de
individualizar los tratamientos, optimizar las respuestas, evitar la toxicidad y minimizar los
costos. Obtencin de imgenes de las caractersticas moleculares y bioqumicas de cncer y
sus cambios en respuesta a la intervencin teraputica puede repetirse secuencialmente, lo
que permite la aplicacin de la terapia de radiacin adoptiva. De este modo, la radioterapia
se puede extender la nocin de la medicina personalizada desde la etapa de planificacin
del tratamiento actual para adoptivas RT con imgenes moleculares, proporcionando
herramientas para supervisar el efecto de la terapia en las principales caractersticas del
tumor. Por ejemplo, se utilizarn nuevos marcadores ms generales de sealizacin de
proliferacin sostenida que incluye 18 F-FDHT, 101 18 F-FLT, 102 y factor de crecimiento
receptor-especficos trazadores fi c tales como 18 F-Af cuerpo fi. 103
potencial de replicacin ser visualizado por imgenes de la telomerasa directa. 104 Tumor-promover,
inflamacin crnica puede ser observado por uorodeoxyglucose 18-fl ( 18 F-FDG) 105 o
NK1 106
proyeccin de imagen. radiotrazadores FDG, FLT, RDG-, y dirigidos por MMP 107