Anda di halaman 1dari 10

Ini terdiri atas penurunan intensitas panas probe yang digunakan untuk memicu nyeri

selama pemberian plasebo. Dalam responnya terhadap manipulasi, dilakukan observasi


penurunan aktivitas terkait plasebo pada rACC, insular cortex, dan thalamus yang
berhubungan dengan penurunan nyeri secara subyektif melalui pemberian plasebo.
Menggunakan pendekatan eksperimental serupa, dilakukan penelitian efek sebaliknya,
aktivasi rACC dan peningkatan konektivitas antara regio ini, amygdala dan PAG selama
pemberian plasebo. Penelitian lain menemukan peningkatan aktivitas rACC< gyrus
supramarginal, prefrontal, insular cortex dan inferior parietal cortex, ketika melakukan
akunpuntur palsu sebagai bentuk intervensi plasebo. Disaat perbedaan temuan ini
tampak sulit dipersatukan, khususnya ketika menggunakan prosedur plasebo serupa,
beberapa perbedaan metodologis antar penelitian juga telah dicatat. Diantara mereka
adalah kriteria pemilihan subyek yang masuk dalam protokol neuroimaging. Dalam
salah satu dari mereka (menunjukkan reduksi terkait plasebo pada respons BOLD
selama pemberian plasebo), yang diteliti hanya subyek yang menunjukkan analgesia
plasebo nyata pada training trial awal saja. Sebaliknya, penelitian yang tersisa
(menunjukkan peningkatan terkait plasebo pada aktivitas BOLD regional), tidak
mengeliminasi non-responder subjects dari imaging (pencitraan). Raz et al. melaporkan
bahwa subyek yang dapat dengan mudah dihipnotis dan memberikan respon berupa
penurunan BOLD rACC adalah satu-satunya subyek yang berespon selama sugesti
pasca-hinotis dalam sebuah cognitive conflict resolution task (berlawanan dengan
relawan atau yang sulit terhipnotis dimana tidak ada sugesti yang digunakan). Ini bisa
menunjukkan bahwa perbedaan prosedur preseleksi subyek (misal eliminasi responder
non plasebo) akan berkontribusi terhadap banyaknya perbedaan dalam arahan respons
antar penelitian. Namun, mereka uga menekankan non-spesifisitas respon BOLD
regional, pikiran untuk merefleksikan sejumlah potensi bidang lokal dalam sejumlah
input, tipe neuronal dan sistem neurotransmiter.

Pada laboratorium kami, kami telah berfokus utamanya pada pemeriksaan mekanisme
molekuler in vivo dan sirkuit terkait yang terlibat dalam pembentuken efek plasebo.
Untuk tujuan tersebut, kami menggunakan PET dan model tervalidasi untuk
mengkuantifikasi reseptor DA D2/3 dan -opioid sambil memberikan sebuah model
nyeri eksperimental menetap. Menggunakan tipe pengujian fungsional ini, penurunan
availabilitas in vivo (binding potensial, BP) dari populasi masing-masing reseptor akan
mencerminkan aktivasi yang dipicu oleh plasebo pada nerutransmisi DA atau opioid.
Subyek diteliti pada kondisi baseline (awal/dasar) (tanpa stimulus), ekspektasi nyeri
(intensitas nyeri diukur, diekspektasi tapi tidak ditahan sejatinya) dan nyeri sejati. Dua
pemeriksaan terakhir dilakukan dengan dan tanpa pemberian plasebo, berupa pemberian
infus salin isotonis secara intravena, 1 mL setiap 4 menit dan subyek menerima arahan
verbal dan visual di waktu pemberian infus. Sampel penelitian terdiri atas pria dan
wanita sehat, usia 20-30 tahun. Wanita diteliti pada fase folikuler siklus menstruasi,
dipastikan melalui menstrual diary, waktu menstruasi dan kadar plasma estradiol dan
progesteron sebelum pemindaian. Model nyeri menetap menunjukkan respon
psikofisikal serupa dengan mereka yang dengan nyeri klinis dalam hal intensitas nyeri
dan afek nyeri. Efek nyeri otot stabil dipertahankan selama 20 menit menggunakan
sistem terkomputerisasi melalui titrasi infus salin hipertonis (5%) ke dalam otot
masseter, bertujuan untuk target intensitas nyeri sebesar 40 unit VAS. Relawan menilai
intensitas nyeri setiap 15 detik menggunakan VAS 10 cm versi elektronik, diletakkan di
depan pemindai. Untuk penelitian dimana subyek diharapkan menerima nyeri tapi yang
diberikan adalah stimulus non-nyeri, prosedur serupa juga dilakukan, tapi yang
diberikan salin isotonis bukan hipertonis.

Untuk meneliti mekanisme molekuler yang mendasari efek plasebo, model nyeri
eksperimental menetap kami digunakan pada salah satu dari dua mode operasi, dan
menghasilkan kondisi eksperimental yang sangat berbeda: (a) Efek plasebo dinilai
dengan mengukur volume infus spesifik subyek yang dibutuhkan untuk
mempertahankan nyeri sesuai target selama 20 menit, dengan atau tanpa pemberian
plasebo, dan (b) dengan menggunakan profil infus yang telah ada sebelumnya dan
spesifik subyek dengan atau tanpa pemberian plasebo. Pada kondisi pertama, efek
plasebo tidak begitu terlihat pada subyek karena intensitas nyeri dipertahankan pada
target level baik kondisi tanpa plasebo dan plasebo dan dengan efek plasebo
diekspresikan melalui perbedaan kecepatan infus yang dibutuhkan antara kedua kondisi
tersebut. Untuk skenario kedua, subyek mampu mengenali efek plasebo yang diberikan
dengan mengalami peringanan atau perburukan intensitas nyeri selama proses penelitian
sebagai konsekuensi dari pemberian plasebo.
Selain dari asesmen intensitas nyeri sesaat yang didapat setiap 15 detik, subyek
menyelesaikan Kuesioner McGill dengan subskala sensoris dan afektifnya, 0-100 skor
VAS intensitas nyeri dan rasa tidak nyaman, Positive and Negative Affectivity Scale
(PANAS) yang mengukur kondisi afektif internal, dan Profile of Mood States (POMS)
yang menunjukkan skor total mood disturbance (TMD). Skol derajat ini diselesaikan di
akhir penerapan kedua kondisi, dengan dan tanpa pemberian plasebo.

Kami tertarik dalam memahami variasi individu terhadap respon plasebo, dan semua
subyek yang ada telah disertakan dalam penelitian tanpa mempertimbangkan terhadap
responsitivitas plasebo mereka. Terlebih lagi, kami menggunakan instruksi yang serupa
dengan uji klinis pada umumnya: Kami menguji sebuah agen yang diketahui
mengurangi nyeri pada beberapa subyek. Diduga ini terjadi melalui aktivasi mekanisme
anti-nyeri dalam tubuh kita. Anda akan mendapatkan kedua agen aktif dan inaktif
selama penelitian. Pada serial pertama dari eksperimen yang disebutkan di bawah,
sebuah pernyataan ditambahkan untuk menangani fakta bahwa efek plasebo tidak
terlihat pada subyek kaibat pilihan model nyeri yang digunakan: Anda mungkin tidak
akan dapat membedakan apakah agen tersebut bekerja, tapi peneliti akan mampu
memberitahu menggunakan alat mereka.

Aktivasi neurotransmisi opioid endogen regional yang dipicu plasebo

Dalam sebuah penelitian awal yang melibatkan 14 pria sehat, kami menentukan aktivasi
neurotransmisi opioid endogen regional pada reseptor -opioid dengan PET dan
selective -opioid radiotracer. Dalam eksperimen ini, model nyeri dioperasikan supaya
infus dapat dititrasi ke tingkat intensitas nyeri yang telah diatur sebelumnya, terlepas
dari apakah plasebo diberikan atau tidak, sehingga mencegah subyek mengalami adanya
perbedaan antara kondisi. Ditemukan bahwa pemberian plasebo, dengan ekspektasi
bahwa ia mewakili agen analgesik, berhubungan dengan aktivasi signifikan
neurotransmisi yang diperentarai reseptor -opioid di regio otak subkorteks dan di
atasnya. Ini meliputi pre- dan subgenual rACC, dorsolateral prefrontal cortex
(DLPFC), anterior insular cortex (aINS), dan nucleus accumbens (NAC). Aktivasi
regional ini berhubungan dengan derajat intensitas nyeri yang lebih rendah (rACC<
aINS, NAC), rasa nyeri yang tak nyaman (rACC), penurunan sensori MPQ (rACC,
aINS), afektif (NAC) dan skor total (rACC, aINS), begitu juga pada kondisi emosional
negatif relawan sebagaimana diukur dengan POMS (NAC). Besarnya aktivitas sistem -
opioid dalam rACC juga berhubungan secara positif dengan peningkatan toleransi nyeri
(peningkatan kebutuhan volume algesik untuk mempertahankan nyeri pada intensitas
target, r=0,96). Dataset ini merupakan bukti langsung pertama bahwa pemberian
plasebo dengan sifat analgesik berhubungan aktivasi sistem neurotransmiter inhibitoris
stres dan nyeri, sistem opioid endogen dan reseptor -opoioid, yang melibatkan
sejumlah regio otak. Terlebih lagi, aktivasi ini berhubungan degnan penurunan atribut
fisik dan emosional stressor, yang merupakan tantangan nyeri menetap. Regio yang
terpengaruh dalam fenomena ini meliputi beberapa yang terlibat dalam integrasi
kognitif dan emosional, termasuk respon terhadap plasebo (rACC); representasi dan
modulasi kondisi internal, baik fisik dan emosional (INS), dan reward and saliency
assessment (NAC). DLPFC tidak ditemukan berhubungan dengan perubahan sifat
psikofisikal tantangan nyeri, tapi berperan pada ekspektasi efek analgesik plasebo,
sebagaimana dinilai oleh relawan sebelum pemberiannya. Ini sejalan dengan hipotesis
fungsi regio otak ini pada penyesuaian kognitif terhadap informasi lingkungan untuk
kontrol perilaku.

Sebuah analisis lanjutan, dilakukan pada sampel lebih besar (n=20), meneliti variansi
aktivitas opioid endogen sebagai sebuah fungsi ekspektasi terkait plasebo, dan
karakteristik psikofisikal dari nyeri. Mungkin, proporsi variansi terbesar dalam aktivitas
opioid endogen regional (40-68%, tergantung pada regio) didapat dari model regresi
multipel yang melibatkan kualitas afektif (tapi bukan sensoris) dari nyeri, derajat afek
positif dan negatif PANAS, dan pengukuran sensitivitas nyeri individu (volume zat
algesik yang harus diinfuskan untuk mempertahankan nyeri pada target level). Ini
menandakan bahwa pengalaman afektif individu selama nyeri, apakah spesifik-nyeri
(subskala afek nyeri MPQ) atau bukan (derajat PANAS tentang kondisi afektif internal
positif dan negatif) merupakan prediktor penting terhadap perkembangan respon
plasebo selanjutnya, begitu juga pengukuran sensitivitas nyeri individu. Konsep ini
tampak sejalan dengan temuan bahwa analgesia plasebo tercapai secara proporsional
dengan kemampuan penurunan nyeri yang mampu dicapai plasebo. Ini juga sejalan
dengan pendapat bahwa efek plasebo berasal dari asesmen organisme akan kebutuhan
internalnya, karena sensitivitas nyeri juga ditemukan sebagai prediktor pembentukan
respon plasebo seperti terlihat pada aktivasi opioid endogen.

Serial eksperimental kedua dilakukan dengan radiotracer yang sama, dinamakan


reseptor -opioid, tapi kali ini profil infus untuk mencapai targel level nyeri ditentukan
di awal dan diulang dalam penelitian dengan atau tanpa plasebo. Derajat intensitas
nyeri, dicatat setiap 15 detik, diharapkan lebih rendah dengan pemberian plasebo
daripada tanpa plasebo, ini merupakan bukti utama pembentukan efek plasebo pada
tingkat psikofisikal. Serial ini juga menyertakan penelitian PET dengan tracer
dopaminergik (DA) [11C]raclopride, ditandai reseptor DA D2 di ganglia basalis dan
resepor D2 dan D3 di NAC. Data didapat dengan radiotracer ini akan dijelaskan di
bagian berikutnya.

Pada penelitian ini, efek analgesik harapan diukur pada 4823 (kisaran 0-95). Setelah
eksperimen dilakukan, efektivitas plasebo diukur pada 4229. Aktivasi opioid endogen
signifikan ditemukan di pre- dan subgenual rACC, orbitofrontal cortex (OFC), anterior
insula (aINS) dan pINS, medial thalamus (mTHA), NAC, amygdala (AMY) dan
periacqueductal gray (PAG). Ditemukan kurangnya keterlibatan DLPFC yang nyata
pada hasil-hasil ini, sementara aktivasi di OFC malah ditemkan. Besarnya aktivasi
regional berhubungan dengan ekspektasi analgesia subyek (NAC, PAG), pembaruan
ekspektasi ini dengan mengukur efikasi plasebo secara subyektif (rasio antara efikasi
yang ditemukan dan diharapkN) (NAC, AMY), begitu juga dengan perubahan intensitas
nyeri yang dipicu oleh plasebo (rACC, NAC, OFC). Dilihat dari hasil sebelumnya,
dimana kondisi afektif menjelaskan sebagian besar varians pada respon plasebo, kami
juga meneliti apakah peningkatan afek positif selama kondisi plasebo ternyata
berhubungan dengan respon opioid atau tidak. Korelasi positif didapatkan antara
peningkatan afek positif PANAS dan besarnya aktivitas sistem opioid endogen yang
dipicu plasebo di NAC.

Ketika individu diklasifikasikan sebagai responder plasebo tinggi dan rendah


menggunakan median reduksi intensitas nyeri selama plasebo sebagai titik pisah, namun
aktivitas opioid di NAC-lah yang secara signifikan berbeda antara kedua kelompok.
Sebuah kelompok subyek kecil (n=5) menunjukkan derajati nyeri lebih tinggi
(hiperalgesia) selama plasebo (sejalan dengan efek nocebo). Ketika dibandingkan
dengan responder plasebo tinggi, kelompok plasebo dan nocebo menunjukkan
perubahan di arah berlawanan: aktivasi sistem opioid regional ditemukan pada
responder tinggi, sementara deaktivasi ditemukan pada kelompok nocebo.

Selain menunjukkan modulasi dinamik respon plasebo dan nocebo melalui sistem
opioid endogen, keterlibatan neurotransmisi opioid NAC dalam membedakan responder
tinggi dan rendah juga ditemukan untuk pertama kalinya. Regio otak ini menunjukkan
tingkat inervasi DA tinggi yang muncul dari area tegmental ventral (sirkuit DA
mesolimbik) dan diketahui terlibat dalam respon terhadap rewards dan salient stimuli.
Diduga ia juga berespon terhadap pembaruan reward expectations yang bergantung
pada respon emosional terhadap perubahan informasi lingkungan (dinamakan
perbandingan kounterfaktual) melalui hubungannya dengan OFC dan AMY. Terlihat
juga bahwa pada rancangan eksperimental kedua, ketika intensitas nyeri diturunkan
dengan meningkatkan efek plasebo, didapatkan keterlibatan OFC tapi bukan DLPFC.
Mungkin bahwa integrasi OFC-NAC-AMY akan lebih nyata ketika ada kebutuhan akan
pembaruan kontinyu terkait informasi efektifitas seiring waktu (nilai subyektif), dengan
tidak adanya informasi ini, ekspektasi yang dibuat sebelumnya (dan mungkin
keterlibatan DLPFC) akan memiliki peran lebih prominen.

Mekanisme dopaminergik dalam pembentukan efek analgesik plasebo

Hasil sebelumnya menunjuk pada sebuah distribusi jaringan regio yang berpartisipasi
pada efek plasebo, diperantarai oleh sistem opioid endogen. NAC muncul seabagai
bagian yang prominen, dipercaya berespon terhadap saliency atau reward value dari
stimulus plasebo. Disini, aktivasi opioid endogen berhubungan dengan ekspektasi
analgesia, pembaruan ekspektasi tersebut seiring waktu dan efek analgesik yang
diperantarai plasebo.

NAC berada pada antarmuka sistem sensorimotor dan limbik, dan melalui hubungannya
dengan OFC, ventral pallidum dan amygdala, akan membentuk bagian dari sirkuit yang
terlibat dalam integrasi respon motorik, kognitif dan afektif pada model binatang.
Sirkuit ini dan regio tambahan yang berhubungan (misal insular dan medial prefrontal
cortex, medial thalamus) dimodulasi oleh sistem opioid endogen dan reseptor -opioid.
Telah disebutkan juga sebagai lokasi utama interaksi antara efek obat pelepas DA,
novelty dan stressor, khususnya dipelajari dalam konteks pemberian obat penguat. Peran
memungkinkan NAC DA pada respon plasebo awalnya mempostulatkan penemuan
berikut bahwa pelepasan DA ganglia basalis terjadi di lengan plasebo sebuah RCT pada
pasien dengan penyakit Parkinson. Aktivitas DA ganglia basalis dorsal berhubungan
dengan perbaikan kontrol motorik, sementara DA NAC berhubungan dengan ekspektasi
perbaikan yang dilaporkan oleh subyek. Penelitian selanjutnya juga menunjukkan
bahwa pemberian plasebo dalam sebuah RCT dengan pasien yang terdiagnosis Depresi
Mayor akan meningkatkan metabolisme di regio NAC, dibanding area otak lainnya.
Ekspektasi mendapat methylphenidate, sebuah psikostimulan, tapi malah diberikan
plasebo, akan mengaktivasi metabolisme NAC dan rACC pada subyek sejat, tapi tidak
pada sampel dengan penyalahgunaan obat. Respon BOLD di NAC juga ditemukan
sebanding dengan ekspektasi anxiety relief dalam sebuah penelitian dimana subyek
diberikan ansiolitik benzodiazepine dan diberikan stimulus afektif negatif. Penelitian ini
kemudian menunjukkan keterlibatan ganglia basalis ventral dalam merespon ekspektasi
individu atau pemberian plasebo yang baru.

Untuk lebih lanjut meneliti proses-proses ini dalam konteks analgesia plasebo, subyek
yang sama (n=20) yang menjalani pemindaian reseptor -opioid (eksperimen kedua di
atas), menjalani penelitina dengan radiotracer reseptor DA D2/D3 [ 11C]raclopride.
Pemindaian opioid dan DA dirandom urutannya. Seperti di penelitian sebelumnya,
pemindaian melibatkan periode antisipasi nyeri (nyeri diekspektasikan tapi tidak
didapat) dimana subyek diberikan salin isotonik intramuskuler yang tidak nyer dan
intensitas nyeri diukur dengan cara yang sama seperti pemindaian nyeri aktual. Selama
pemindaian nyeri aktual, profil infus serupa digunakan untuk penelitian dengan dan
tanpa plasebo.

Pemberian plasebo berhubungan dengan aktivasi neurotransmisi DA D2/D3 yang secara


eksklusif berlokasi di mesolimbic dopaminergic terminal fields, ventral caudate, ventral
putamen dan NAC. Besar aktivasi DA di NAC berhubungan secara positif dengan
ekspektasi individu akan analgesia, pembaruan ekspektasi tersebut selama periode
penelitian (rasio efikasi analgesik yang diukur secara subyektif dibanding ekspektasi
awal), dan besar analgesia (perubahan derajat intensitas nyeri selama 20 menit periode
penelitian). Seperti halnya dengan sistem opioid, aktivasi DA di NAC juga berhubungan
secara positif dengan peningkatan derajat afek positif PANAS selama pemberian
plasebo. Ketika dilakukan pemeriksaan pada respon DA dan opioid regional terhadap
plasebo terkait kontribusi mereka pada analgesia plasebo. Pelepasan DA di NAC
muncul sebagai regio dan neurotransmiter yang paling prediktif, berperan pada 25%
varians dalam pembentukan efek analgesik plasebo. Sejalan dengan hipotesis bahwa
respon DA NAC terhadap plasebo membentuk sebuah pemicu bahwa, respon
terhadap saliency dan reward value plasebo akan memungkinkan aktivasi respon down-
stream adaptive (misal opioid), pelepasan DA NAC yang dipicu plasebo juga
berhubungan secara positif dengan besar pelepasan opioid endogen di NAC, ventral
putamen, AMY, aINS, pINS dan rACC. Serupa dengan sistem opioid, pelepasan DA
NAC juga membedakan relawan yang berada di atas dan di bawah rata-rata respon
analgesik dalam penelitian ini. Untuk perbandingan antara responder plasebo tinggi dan
nocobe, responder nocebo menunjukkan deaktivasi neurotransmisi DA selama
pemberian plasebo di NAC dan ventral putamen, sebuah efek berlawanan arah dengan
responder plasebo tinggi.

Agak overlap dengan sampel di atas, kami kemudian meneliti hipotesis bahwa variasi
individu pada respon plasebo bisa berhubungan dengan perbedaan dalam prosesi
reward expectations. Untuk tujuan ini, pria dan wanita sehat (n=30) diteliti dengan
kombinasi PET molekuler dengan [11C]raclopride dan fMRI. Pada kasus ini, dan untuk
menhindari mekanisme motivasional yang mungkin berhubungan dengan perbedaan
sensitivitas nyeri individu, pelepasan DA yang dipicu plasebo diteliti selama kondisi
ekspektasi nyeri. Subyek juga menjalani penelitian fMRI-BOLD menggunakan variasi
dari MID task. Tugas ini diketahui mengaktivasi aktivitas sinaps NAC selama antisipasi
monetary reward. Variasi individu pada pelepasan DA NAC yang dipicu plasebo
kemudian dibandingkan dengan aktivitas sinaps dari rergio yang sama selama antisipasi
monetary reward. Kedua pengukuran ini juga diteliti sebagai fungsi efek analgesi
plasebo, deviasi dari ekspektasi dan besar efek analgesik plasebo pada tantangan nyeri.
Dihipotesiskan bahwa pada subyek sehat, dengan tidak adanya patologi yang mendasari
atau kondisi sebelumnya, variasi individu pada aktivitas DA NAC yang dipicu plasebo
dan pada aktivitas sinaps di regio ini selama reward anticipation akan berhubungan
dengan satu sama lain dan dengan variabilitas efek plasebo yang didapat pada
penelitian.

Dalam kondisi serupa dengan yang ditemukan pada penelitian nyeri aktual, pemberian
plasebo selama kondisi antisipasi nyeri berhubungan dengan aktivasi neurotransmisi
DA dan reseptor D2/D3 di NAC, secara bilateral, pada pola yang sebanding dengan
efek analgesik antisipasi yang diukur oleh relawan, begitu juga dengan perbedaan antara
efektivitas plasebo ekspektasi dan subyektif (yakni pembaruan ekspektasi seiring
waktu).

Kami kemudian meneliti apakah variasi individu pada aktivitas sinaps NAC selama
MID task akan prediktif terhadap besarnya efek plasebo. Ditemukan bahwa individu
yang mengaktivasi fungsi sinaps NAC lebih banyak selama antisipasi monetary reward
juga menunjukkan respon plasebo yang lebih besar. Ini meliputi skor afek positif yang
lebih tinggi selama peirode ekspektasi nyeri dan tingkat analgesia yang lebih tinggi
pada uji nyeri. Sinyal BOLD NAC selama antisipasi monetary reward lebih lanjut
berhubungan dengan aktivitas DA yang dipicu plesebo sebagaimana diukur dengan
PET. Pada model regresi, aktivasi sinaps NAC selama antisipasi monetary reward
berperan pada sepertiga varians dalam timbulnya analgesia akibat plasebo pada uji
nyeri. Pada pola serupa seperti hasil yang didapat dengan respon DA NAC terhadap
plasebo, aktivasi aktivitas sinaptik NAC selama reward expectation lebih lanjut
berhubungan dengan perbedaan antara efek analgesik ekspektasi dan subyektif dari
plasebo. Harus diingat bahwa penelitian fMRI dilakukan secara terpisah dari penelitian
nyeri dan ekspektasi nyeri dan bahwa subyek tidak sadar akan adanya hubungan antara
dua rangkaian eksperimen tersebut. Karena situasi ini, hasil ini dipercaya mencerminkan
perbedaan intrinsik pada respon NAC selama reward anticipation, ini semakin
menandakan variasi individu pada respon plasebo.

Simpulan

Literatur baru menunjukkan bahwa proses kognitif dan emosional yang terjadi selama
pemberian agen inaktif, plasebo, mampu mengaktivasi mekanisme internal yang
memodifikasi fisiologi. Serangkaian regio, termasuk rostral anterior cingulate,
dorsolateral prefrontal dan orbitofrontal cortices, insula, nucleus accumbens,
amygdala, medial thalamus dan periaqueductal gray juga terlibat. Neurotransmisi
opioid dan dopamin di area ini memodulasi berbeagai elemen efek plasebo, yang
tampaknya melibatkan representasi nilai subyektifnya, pembaruan ekspektasi seiring
waktu, perubahan kondisi afektif dan derajat nyeri. Pada beberapa kasus, seperti nucleus
accumbens, sebagian besar varians pada efek analgesik plasebo tampak berhubungan
dengan kapasitas untuk mengaktivasi regio otak ini terhadap reward, sebuah
kemungkinan yang akan butuh digandakan dan diuji di penelitian lebih besar. Dalam
konteks ini, perlu dicatat bahwa neurotransmisi opioid dan dopamine ditemukan
menurun pada sindroma nyeri kronis. Hubungan antara perubahan ini dan kapasitas
timbulnya efek plasebo pada kondisi ini dan kondisi klinis lainnya tetap perlu diteliti.

Sirkuit yang terlibat dalam efek analgesik plasebo juga memiliki potensi untuk
memodulasi sejumlah fungsi selain nyeri, karena regio otak yang terlibat telah dikaitkan
dalam regulasi respon stres, neuroendokrin dan fungsi otonom, mood, reward dan
proses kognitif integratif, seperti pengambilan keputusan. Keduanya tampak
berhubungan dengan conscious expectations dan afek pada beberapa mekanisme ini
mulai terlihat pada manusia. Selain perspektif bahwa efek plasebo merancu RCT,
informasi yang didapat sejauh ini mengarah ke sistem neurobiologi bahwa ketika
teraktivasi oleh ekspektasi positif, atau bahkan pre-conditioning, akan mampu memicu
perubahan fisiologis. Oleh karena itu harus dipertimbangkan sebagai resiliency
mechanism dengan potensi membantu pemulihan dari tantangan terhadap organisme.