PATOGNESIS DE LA DIARREA AGUDA EN NIOS

INTRODUCCIN
Las Enfermedades diarreicas han sido un problema de salud importante en toda la historia
humana. Antes de la llegada de la medicina moderna, diarrea severa era a menudo brotes
de enfermedades mortales y se difundi rpidamente, afectando a grandes
poblaciones. Hoy en da, a pesar del xito de las intervenciones como la terapia de
rehidratacin oral e intravenosa, las enfermedades diarreicas siguen siendo una causa
importante de mortalidad y morbilidad en todo el mundo, especialmente en los nios y
los ancianos. En 2015, se estim que en todo el mundo 577.000 nios <5 aos y 502.000
adultos de> 70 aos murieron a causa de enfermedades diarreicas. La causa subyacente
de la diarrea en los nios es numerosa y varan segn la edad y la ubicacin geogrfica,
entre otros factores.
Independientemente de la etiologa, la evaluacin y gestin de un beb o un nio con
diarrea requiere una comprensin de la fisiologa de transporte de lquidos y electrolitos
en el tracto gastrointestinal. Este tema se centra en la fisiopatologa de la absorcin de
lquido y la secrecin en la diarrea y una clasificacin de la diarrea relevante para
evaluaciones diagnsticas.

DEFINICIONES
Diarrea
La presencia de diarrea se puede definir en un nmero de maneras, ya sea relacionada con
el volumen y/o consistencia de las heces, o la frecuencia de los movimientos intestinales.
Para el uso prctico en el entorno clnico, la diarrea se define tpicamente por la
frecuencia de deposiciones y consistencia. Una definicin comn es el paso de tres o
ms deposiciones sueltas o lquidas por da, o un paso ms frecuente de lo normal
para el individuo. En los lactantes y los nios, puede ser difcil establecer la presencia
de diarrea en base a la frecuencia de deposiciones o consistencia, ya que el rango
normal de estos parmetros puede variar mucho segn la edad y la dieta. A modo de
ejemplo, algunos bebs amamantados sanos pasan ocho o ms deposiciones sueltas al
da.
Una definicin ms objetiva de la diarrea se basa en peso de las heces medido o
volumen. En entornos hospitalarios, cuando el volumen de las heces se puede medir,
diarrea se define como volumen de las heces de ms de 20 gramos/kg/da en bebs y
nios pequeos (<10 kg), o ms de 200 gramos/da en nios mayores o adolescentes.

Aguda frente a la diarrea crnica

Diarrea se considera generalmente aguda si dura menos de dos semanas y crnica si dura
ms de dos semanas. Sin embargo, sigue existiendo una falta de consenso claro sobre el
uso de basado en los sntomas y / o definiciones basadas en la duracin de la diarrea.

El movimiento de fluidos en el tracto gastrointestinal

Absorcin y Secrecin Normal de Fluidos
Grandes cantidades de fluido se transportan de forma bidireccional a travs de barreras
epiteliales en el tracto gastrointestinal para la secrecin de saliva, jugo gstrico, bilis y
lquido pancretico, y para la absorcin de fluido en el intestino. La cantidad de fluido
transportado en el intestino es la segunda a los riones, donde alrededor de 180 L de
lquido por da son filtradas por los glomrulos y procesada por diversos segmentos de la
nefrona.

1
En adultos sanos, varios litros de lquido son absorbidos y secretados por los diferentes
segmentos del intestino cada da (figura 1). Las glndulas salivares producen
aproximadamente 1.5 L de lquido por da, el estmago segrega 2,5 L de jugo gstrico; el
hgado produce 0,5 L de la bilis; y el pncreas produce 1,5 L de enzima y el lquido rico
en bicarbonato. Para equilibrar este el intestino delgado absorbe 6,5 L de lquido, y el
colon absorbe adicionalmente 1,3 L de fluido contra gradientes osmticos significativos.

El movimiento del fluido en el tracto gastrointestinal humano (Figura 1)

Diagrama esquemtico del tracto GI que muestra volmenes diarios (en litros) de la
secrecin de fluido y la absorcin. GI: gastrointestinal.

2
El intestino delgado realiza la mayor parte de la absorcin de fluido (83 por ciento) en el
tracto gastrointestinal. Por lo tanto, las enfermedades que afectan el intestino delgado a
menudo resultan en diarrea clnicamente significativa. Aunque el colon absorbe un
volumen mucho menor de lquido que el intestino delgado, es crtico para la generacin
de las heces formados. Los contenidos intestinales entran en el colon con un contenido de
agua de aproximadamente 90 por ciento y dejan los dos puntos como heces, con un
contenido de agua de 65 a 75 por ciento. Por lo tanto, una alteracin significativa de la
funcin del colon por s sola tambin puede conducir a la diarrea clnica tambin.

Mecanismos moleculares
Movimiento de fluido entre el lumen intestinal y la sangre es impulsada por el transporte
activo de iones (principalmente Na +, Cl - , HCO 3 - , y K +) y nutrientes (principalmente
glucosa). La absorcin de lquidos o la secrecin implica la actividad coordinada de
transportadores de membrana situados en la apical (lumen orientacin) y basolateral
(circulacin orientada) membranas epiteliales. El epitelio intestinal est configurado
estructuralmente en largo, en forma de dedo (en las secciones patolgicas 3-
dimensionales) o proyecciones en forma de hoja (en 2-dimensiones; vellosidades) y
estructuras similares a tubos glandulares (criptas). Las clulas madre en la base de la
cripta proporcionar varios tipos diferenciados de clulas epiteliales, incluyendo las ms
numerosas enterocitos que ascienden y pueblan la estructura de las vellosidades. En el
intestino delgado, cada vellosidad est soportado por tantos como 10 criptas distintas. En
el colon, las criptas son considerablemente ms larga que en el intestino delgado y
producen epitelio que cubre una superficie luminal plana desprovista de
vellosidades. Funcionalmente, tanto de iones y la absorcin de lquido y la secrecin se
producen en los enterocitos situados tanto en las vellosidades y criptas, aunque, en el
intestino delgado, los procesos de secrecin predominan en criptas y los procesos de
absorcin en las vellosidades (figura 2).

Absorcin de fluido intestinal es impulsado por el transporte activo de Na + a travs del

epitelio, con Cl paralelo - o HCO 3 - absorcin (figura 2), los paneles A y C). La fuerza
impulsora electroqumico para este proceso es proporcionada por el basolateral Na+/ K+-
ATPasa que exporta intracelular Na +. En el intestino delgado, la absorcin de fluido se
facilita por la Na+/H+ intercambiador 3 (NHE3, tambin conocido como SLC9A3), Na + /
glucosa cotransportador 1 (SGLT1 [SLC5A1]), y Cl-/HCO3- intercambiadores (DRA
[SLC26A3] y PAT1 [SLC26A6]). La absorcin de lquidos electroneutral se lleva a cabo
por la actividad coordinada de NHE3 con Cl-/HCO3- intercambiadores (PAT1 para
HCO 3- absorcin en el yeyuno, y DRA para Cl - absorcin en el leon y
colon). Transportadores especficos de sustrato, tales como SLC5A1 facilitan co-
transporte de Na + a travs de la membrana apical junto con D-glucosa (o D-galactosa),
con el SLC2A2 transportador de glucosa electro-neutral facilitar la salida glucosa a travs
de la membrana basolateral. En el colon, adems de electroneutral Na + transporte por
Na+/H+ de cambio (colon proximal), la absorcin es facilitado por el epitelial de Na+ canal
(ENaC) y transportadores de cidos grasos de cadena corta (transportador de
monocarboxilato acoplado sodio, o SMCT [SLC5A8]).
La secrecin de fluido intestinal es impulsado por transepitelial Cl- secrecin a travs
basolateral y apical de Cl- canales y transportadores (figura 2), los paneles B y D). Cl - se
transporta en la clula en la membrana basolateral por un Na+/K+/C - symporter (NKCC1,
tambin conocido como SLC12A2), que es accionado por el Na + gradiente de
concentracin producida por la Na+/K+ -ATPasa. K+ canales (KCNQ1/KNE3 y KCNN4)
proporcionan la fuerza de accionamiento electroqumico para apical Cl- salida a travs de

3
Cl- canales, que son principalmente la fibrosis qustica regulador de la conductancia
transmembrana activado-cclico-nucletidos (CFTR) y Ca2+ activado por Cl-canales
(CaCCs). Se cree que los nervios entricos y receptores de superficie celular tales como
el receptor sensor de calcio (CaSR) para modular las rutas de sealizacin intracelulares
y por lo tanto la absorcin de electrolitos y de secrecin.

Mecanismos de transporte intestinal (Figura 2)

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Intestino delgado:
(Panel A) la absorcin de lquidos en las clulas epiteliales principalmente vellosidades
que muestra el transporte transepitelial activa de sodio a travs de transportadores de
membrana apical (sodio-glucosa del cotransportador [SGLT1], del intercambiador de
sodio-hidrgeno [NHE3] y el cloruro / intercambiador de bicarbonato [DRA]), y el
basolateral Na + / K + ATPasa con el correspondiente cloruro de pasivo y el flujo de agua.
(Panel B) la secrecin de fluidos en las clulas epiteliales, principalmente de las criptas
que muestra el transporte activo de cloruro desde el lado basolateral a travs del
transportador-cloruro de sodio (NKCC) y los canales de cloruro apicales (regulador de
transmembrana de fibrosis qustica [CFTR], los canales de cloruro activadas por calcio
[CACC]) con los correspondientes de sodio pasiva y el flujo de agua.
Colon:
(Panel C) la absorcin de lquidos, tanto en la superficie y las clulas epiteliales de las
criptas que muestra el transporte transepitelial activa de sodio, a travs de transportadores
de membrana apical y canales (canal de sodio epitelial [ENaC], el intercambiador de
sodio-hidrgeno [NHE3], y el de cadena corta impulsado sodio graso transportador de
cido [SMCT]).
(Panel D) la secrecin de fluidos en las clulas epiteliales, principalmente de las criptas
que muestra el transporte activo de cloruro desde el lado basolateral, a travs del
transportador-cloruro de sodio (NKCC) y los canales de cloruro apicales (regulador de
transmembrana de fibrosis qustica [CFTR], los canales de cloruro activadas por calcio
[CACC]) con los correspondientes de sodio pasiva y el flujo de agua.

Cotransportador de sodio-glucosa 1 (SLC5A1);: SGLT1 DRA: downregulated en cloruro

de adenoma / intercambiador de bicarbonato (SLC26A3); NHE3: intercambiador de
sodio-hidrgeno 3; CFTR: qustica regulador de transmembrana de la fibrosis; CACC:
canales de cloruro activadas por calcio; NKCC: Na + / K + / Cl - symporter 1
(SLC12A2); SCFA: cidos grasos de cadena corta; SMCT: monocarboxilato
transportador acoplado de sodio-(SLC5A8); ENAC: canal de sodio epitelial.

Fisiopatologa de transporte de fluido en la enfermedad diarreica

Informacin general
El movimiento del agua en el intestino se produce por smosis a travs de la barrera
semipermeable formada por las clulas epiteliales que recubren, similar a otras superficies
de transporte de fluido en el cuerpo. La diarrea se produce cuando cantidades excesivas
de lquido se mantienen dentro del lumen del intestino ( figura 3 ). Esto puede ocurrir
debido a aumento de la secrecin en el lumen intestinal, o reduccin de la absorcin de
agua desde el lumen al cuerpo. En cualquier caso existe una mayor concentracin de
partculas osmticamente activas (nutrientes y / o electrolitos) dentro del lumen del
intestino, resultando en un incremento neto en el contenido de agua de los contenidos
intestinales. Aumento de las concentraciones de partculas osmticamente activas dentro
de la luz se producen a travs de tres mecanismos principales:
Prdida de la absorcin de nutrientes o la presencia de solutos no absorbibles en
el lumen intestinal (figura 3, panel B). Los ejemplos incluyen la prdida de la
absorcin de nutrientes visto en la enfermedad celaca o en la inflamacin, y la diarrea
causada por laxantes tales como polietilenglicol 3.350 . Este mecanismo subyace
inducida por dieta (previamente clasificado como osmtica) diarrea, que mejora con
el ayuno.
Aumento de la secrecin o reduccin de la absorcin de los electrolitos (Na+, Cl-,
K+, HCO3-) a travs del epitelio (figura 3, panel C). Los ejemplos incluyen diarrea

5
 secundaria a la infeccin con Vibrio Cholerae, lo que provoca la secrecin excesiva
de cloruro y prdida de la absorcin de sodio electroneutral. Este mecanismo subyace
transporte relacionados con electrolito (anteriormente clasificada como secretora)
diarrea, que no mejora con el ayuno.
Trnsito intestinal rpido que resulta en una reduccin del tiempo para la absorcin
de fluido (figura 3), el panel D). Los ejemplos incluyen una variedad de condiciones
que causan la hipermotilidad del intestino, incluyendo la diarrea funcional visto en
bebs y nios pequeos (a veces denominado "nios pequeos diarrea").
Muchas de las causas subyacentes de la diarrea en nios causar diarrea a travs de una
combinacin de estos mecanismos primarios. Por ejemplo, en la enfermedad
inflamatoria del intestino, la inflamacin provoca una prdida de rea de absorcin de
la superficie y la capacidad de causar prdida de transporte de nutrientes, as como el
aumento de Cl activo - secrecin y motilidad intestinal.

Descripcin general de los mecanismos que causan diarrea (Figura 3)

(Panel A) normal - Durante el funcionamiento normal, sodio (Na + unidades) y la

absorcin de nutrientes de absorcin de fluido, con una pequea cantidad basal de
electrlitos (Cl -) la secrecin de fluido conducido, permitiendo reabsorcin eficiente de
fluido que conduce a la prdida de fluido mnimo a travs de las heces.
(Panel B) Prdida de la absorcin de nutrientes, o la presencia de solutos no
absorbibles (inducida por la dieta o diarrea "osmtica") - Prdida de la absorcin de
nutrientes debido a dao o prdida del transportador requerida, o la presencia de

6
osmoles un-absorbible en el lumen (por ejemplo, polietilenglicol), impide la absorcin
de lquidos y promueve la secrecin de fluidos en el lumen intestinal, que conduce a la
diarrea.
(Panel C) aumento de la secrecin o reduccin de la absorcin de
electrolitos (relacionada con el transporte de electrolitos o diarrea "secretor") -
secrecin de fluido anin impulsada excesiva y la reduccin de la absorcin de lquido
de electrolito impulsado, como ocurre en ciertas infecciones como el clera, conduce a
la acumulacin de fluido en el lumen intestinal y diarrea.
(Panel D) de trnsito intestinal rpido (diarrea relacionada con la motilidad-) - El
aumento de la motilidad intestinal en el tiempo reducida para absorber los electrolitos y
nutrientes, lo que lleva a sustratos no absorbidos excesivos en el intestino y reduce la
absorcin de lquidos, lo que lleva a la diarrea.

Mecanismos de transporte de fluido alterado en las enfermedades diarreicas

Alteraciones en el transporte de fluido entre el lumen intestinal y el cuerpo subyacen a
muchas de las causas de la enfermedad diarreica.
Varias condiciones diarreicas comunes se caracterizan por la prdida de transporte de
electrolitos en nutrientes conducido. Como ejemplo, los pacientes con deficiencia de
lactasa son incapaces de hidrolizar la lactosa en glucosa y galactosa. Esto conduce a la
prdida de la absorcin de fluido impulsado por la Na + / glucosa co-transportador
(SGLT1), y el aumento de la osmolalidad en el lumen intestinal. La deficiencia de lactasa
puede ser adquirido ya sea (por ejemplo, debido a la lesin de la mucosa de la lesin
entrica de la infeccin o enfermedad celaca), congnita (prdida de funcin de la
mutacin en el gen de lactasa), o impulsado genticamente deficiencia adquirida
dependiente de la edad (hipolactasia).
Ciertos patgenos enterotoxignicas causan diarrea mediante la estimulacin de la
secrecin de fluido. Como ejemplos, Vibrio Cholerae y enterotoxignica de Escherichia
coli liberan enterotoxinas bacterianas (toxina del clera, enterotoxina estable al calor),
que alteran los niveles intracelulares de molculas de segundo mensajero tales como
cAMP, cGMP y Ca2+ (figura 4). Estas seales van a los canales de clave que impulsan la
absorcin de lquidos y secrecin. La toxina del clera induce elevaciones de cAMP
conducen a la activacin de la CFTR canal de cloruro y la inhibicin de
Na + intercambiador de NHE3, resultando en una diarrea secretora masiva. Las bacterias
tambin pueden aumentar diversos agonistas humorales, los neurotransmisores o
receptores de neuropptidos tales como 5-hidroxitriptamina, los pptidos intestinales
vasoactivos (VIP) y el tipo de receptor de galanina 1, tambin activantes Cl- secrecin y
que inhiben la Na + absorcin. Del mismo modo, la diarrea causada por virus se debe en
parte a la accin de enterotoxinas virales tales como rotavirus NSP4, resultando en
intracelular de Ca 2+elevacin, la inhibicin de Na + de absorcin, y el aumento de
Cl- secrecin (figura 4).
Otras bacterias causan diarrea a travs de un mecanismo inflamatorio. Bacterias invasoras
tales como Salmonella y Shigella causan una respuesta inflamatoria del tejido que implica
el reclutamiento de clulas inmunes y la liberacin de citoquinas, resultando en
intracelular de Ca 2+ sealizacin. Bacterias enteropatgenas y invasoras tambin dan
lugar a alteraciones en la expresin de la protena de canal, con la consiguiente alteracin
de Na + y Cl - absorcin.

7
 Fisiopatologa de transporte de electrolitos anormal en las diarreas bacterianas y
virales (Figura 4)

(Panel A) diarreas bacterianas: Algunas bacterias secretan enterotoxinas que aumentan

los nucletidos cclicos intracelulares, lo que resulta en ion cloruro (Cl - ) la secrecin y
la inhibicin del intercambiador de sodio-hidrgeno (NHE3) y de iones de sodio (Na + )
de absorcin. Bacterias invasoras causan una respuesta inflamatoria del tejido que implica
el reclutamiento de clulas inmunes y la liberacin de citoquinas, resultando en ion calcio
intracelular (Ca2+) de sealizacin.
(Panel B) diarreas virales: La protena de rotavirus NSP4 provoca elevacin de
citoplasmtica Ca 2 + concentracin mediante la unin a la integrina alfa (1) beta (2),
galanina, y / o por la activacin de los nervios entricos. Por rotavirus NSP4 tambin
inhibe NHE3 y SGLT1.

E. coli : Escherichia coli; CFTR: fibrosis qustica regulador de la conductancia

transmembrana; DRA: downregulated en adenoma Cl - / HCO 3 intercambiador
(SLC26A3); NHE3: intercambiador de sodio-hidrgeno 3; CACC: canal de cloruro
activado por calcio; ENaC: epitelial de Na + de canal; CT: la toxina del clera; TSa:
toxina estable al calor; Clulas EC: clulas enterocromafines; cGMP: monofosfato
cclico guanina; cAMP: monofosfato de adenosina cclico; 5-HT: 5-
hidroxitriptamina; VIP: pptido intestinal vasoactivo; ENS: sistema nervioso
entrico; NKCC: Na + / K + / Cl - symporter; IL-6: interleucina-6; IL-8: la interleucina-
8; Factor de necrosis tumoral;: TNF SGLT1: sodio / glucosa co-transportador
(SLC5A1); NSP4: protena no estructural 4; Gal: galanina; GALR1: receptor de
galanina 1.

Papel del colon

Debido a que la mayor parte de la absorcin diaria de lquidos se lleva a cabo en el
intestino delgado, cualquier enfermedad que afecte significativamente el intestino
delgado (por ejemplo, enfermedad celaca, sndrome del intestino corto, infecciones
entricas) puede resultar en diarrea clnicamente significativa. Sin embargo, la absorcin
de lquidos en el colon a menudo puede compensar la prdida moderada de pequea
funcin de absorcin intestinal.

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Aunque el colon absorbe un volumen mucho menor de lquido que el intestino delgado,
es crtico para la generacin de las heces formados (deshidratados). Por lo tanto, cualquier
condicin que altera el transporte de fluido colnico o aumenta la motilidad del colon
tiende a resultar en heces anormalmente acuosas y por lo tanto diarrea.
El microbioma del colon tambin juega un papel importante en la conduccin de la
absorcin de lquidos en el colon. Las bacterias del colon participan en la fermentacin
de carbohidratos de la dieta no absorbidos por el intestino delgado, para producir cidos
grasos de cadena corta tales como acetato, propionato y butirato. Estos se absorben
rpidamente en el colon, la mejora de la absorcin de Na+ y agua, y la secrecin de
HCO 3 - . Por lo tanto, interrupcin de la produccin de cidos grasos de cadena corta
puede jugar un papel en la diarrea asociada a antibiticos. Por el contrario, la
estabilizacin de la microbioma del colon a travs de la administracin de probiticos
puede reducir la diarrea asociada con el uso de antibiticos. Las alteraciones de las
bacterias comensales en el colon despus de la administracin de antibiticos permite a
patgenos oportunistas tales como Clostridium difficile para desplazar la flora normal y
pueden resultar en la inflamacin y la diarrea mediada por toxinas.
La presencia de cidos biliares excesivos en el colon como se produce en la reseccin o
enfermedad (por ejemplo, enfermedad de Crohn) conduce a la activacin de colon Cl
ileal - secrecin resultante en la diarrea de cidos biliares. Un estado enriquecido con
cidos biliares se cree que ocurre en un subconjunto de pacientes con sndrome del
intestino irritable con predominio de diarrea, la induccin de la secrecin de fluidos, as
como reducir el tiempo de trnsito a travs del colon, dando como resultado la
deshidratacin fecal incompleta y diarrea.

CLASIFICACIN DIARREA
Terminologa
Clasificaciones anteriores han dividido en diarrea osmtica, secretora, inflamatoria y
categoras relacionados con la motilidad-, pero estos trminos puede ser engaosa por las
siguientes razones:
La diarrea osmtica: El trmino "diarrea osmtica" se utiliza tradicionalmente para
referirse a la diarrea resultante de solutos no absorbidos o nutrientes (figura 3), pero
este uso es engaosa, ya que toda diarrea implica fuerzas osmticas. Preferimos usar
el trmino ms preciso, la "diarrea inducida por la dieta" (o "diarrea inducido por el
sustrato").
La diarrea secretora: El trmino "diarrea secretora" tambin es problemtico, ya que
tiene diferentes definiciones que se utilizan a menudo indistintamente. Algunos
autores utilizan el trmino para referirse a la diarrea causada por la secrecin de ion
activo en el intestino; esta definicin es problemtica porque no incluye diarrea
acuosa causada por defectos en la absorcin de sodio intestinal (por ejemplo, debido
a algunas causas de la diarrea de sodio congnita y en las infecciones virales). Otros
utilizan el trmino para describir la diarrea osmtica con un hueco bajo las heces. Esta
definicin tambin es problemtico porque un taburete brecha osmtica baja resulta
generalmente de una combinacin de la secrecin y la prdida de Na fluido anin
impulsada + impulsada por la absorcin de lquidos. En referencia a este tipo de
diarrea, ya que slo "secretor", por lo tanto es algo engaoso. Debido a estas
cuestiones de definicin, se prefiere usar el trmino ms preciso, "electrolito de
transporte de la diarrea relacionada" en lugar de "diarrea secretora."
Diarrea Mixta: Por ltimo, la diarrea que es, obviamente, ni bien "osmtica",
"secretora" o tiene una brecha osmtica heces intermedia se ha denominado
"mixto". Aunque los valores intermedios para las heces brecha osmtica se producen

9
 con frecuencia, estos a menudo reflejan la ingesta alimentaria en el momento de la
prueba. Desde un punto de vista diagnstico, esta categora es rara vez son tiles.

A pesar de las advertencias anteriores, los trminos "osmticos" y la diarrea "secretora"

son ampliamente utilizados clnicamente e histricamente y para los fines de esta revisin
de tema, nos referiremos a ambos los trminos existentes y nuestra terminologa ms
reciente.

Inducida por la dieta (osmtica)

Diarrea inducida por la dieta se produce cuando las sustancias osmticamente activos
estn presentes en el lumen intestinal, dando como resultado la retencin de agua. Esto
puede ocurrir debido a la prdida de la absorcin de un soluto en la dieta, tal como lactosa,
o la administracin de un soluto no absorbible tal como polietilenglicol 3350 (PEG
3350). Debido a que esta forma de diarrea es impulsado por los nutrientes ingeridos
osmticamente activos (por ejemplo, hidratos de carbono) o sustancias exgenas (por
ejemplo, laxante osmtico), la diarrea disminuir durante el ayuno. Por lo tanto, un
ensayo de ayuno (> 12 horas) es una prueba de diagnstico til. Esto est muy bien hecho
en un hospital para monitorizar cuidadosamente tanto la produccin de heces y el estado
de hidratacin, pero tambin se puede deducir de la historia si la diarrea disminuye
durante el ayuno, ya sea deliberada o inadvertida.
Intolerancia a la lactosa primaria o PEG 3350 ingestin son ejemplos de diarreas con un
mecanismo puramente osmtica. Un mecanismo inducido por la dieta tambin puede
contribuir a la diarrea de una variedad de otras causas. Por ejemplo, las infecciones
entricas y condiciones inflamatorias tales como la salmonela y enfermedad inflamatoria
del intestino pueden causar dao a las clulas epiteliales intestinales y la prdida de rea
de superficie de absorcin, que conduce a deterioro de la absorcin de nutrientes y diarrea
inducida por la dieta.

Transporte relacionados de electrolitos (secretora)

Este tipo de diarrea se produce como resultado de alteraciones en los mecanismos de
transporte de iones en las clulas epiteliales. La caracterstica clnica distintiva es que este
tipo de diarrea persistir sin cesar durante el ayuno porque es independiente de los
nutrientes ingeridos osmticamente activos. Existen varios tipos de enfermedades
diarreicas entran en esta categora:
Bacteria enterotoxignica - El ejemplo clsico de electrolito diarrea relacionada con
el transporte (aunque rara vez se encuentra en las naciones ricas en recursos) es la
infeccin con el patgeno Vibrio cholerae , en el que la enterotoxina, toxina del
clera, provoca masivas (litros) la secrecin de fluido de Cl - y agua. Otros ejemplos
de enterotoxinas bacterianas incluyen las enterotoxinas producidas por Clostridia
perfringens y C. difficile, y la enterotoxina estable al calor de E. coli .
Virus enterotoxignica - enterotoxinas virales tambin pueden causar diarrea
secretora. Como un ejemplo, rotavirus produce una enterotoxina viral, la
glicoprotena no estructural (NSP4). NSP4 provoca Ca 2+ transepitelial dependiente
de Cl - secrecin de las clulas de las criptas, resultando en diarrea secretora.
Otras diarreas secretoras - Las causas no infecciosas de diarrea secretora incluyen:
Diarreas mediadas por pptidos gastrointestinales (tales como pptido intestinal
vasoactivo y la gastrina).
Ciertas sustancias fisiolgicas, tales como cidos biliares, y ciertos medicamentos
( sulfato de magnesio , lubiprostona , linaclotida ).
Los defectos congnitos (por ejemplo, congnito diarrea cloruro).

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Relacionados con la motilidad
Cambios en la motilidad gastrointestinal pueden influir significativamente en la absorcin
de lquidos, particularmente en el colon. Hipomotilidad, o el deterioro grave de la
peristalsis intestinal, los resultados en la estasis con crecimiento excesivo posterior
bacteriano y desconjugacin de cido biliar secundario, mala absorcin de cidos biliares,
y la activacin de la secrecin de colon. Por el contrario, hipermotilidad, lo que
probablemente contribuye a la patognesis de la diarrea funcional en bebs y nios
pequeos (junto con la ingesta excesiva de hidratos de carbono), puede conducir a la
diarrea secundaria a la falta de tiempo para la absorcin en el colon. Hipermotilidad
tambin contribuye a algunos casos de sndrome del intestino irritable con diarrea
predominante.

La inflamacin relacionada
La inflamacin intestinal conduce a la diarrea a travs de mltiples mecanismos. La
diarrea puede tener un componente inducido por la dieta debido a que el proceso
inflamatorio causa la destruccin o deterioro de las clulas epiteliales que resultan en la
prdida de rea de la superficie y transporta resultante absorcin deficiente de nutrientes
y una mayor carga osmtica en el lumen intestinal. La inflamacin tambin puede causar
electrolito diarrea relacionada con el transporte mediante la induccin activa
Cl - secrecin y una prdida de Na + de absorcin. Adems, el proceso inflamatorio
tambin puede conducir a la ruptura en funcin de la barrera intestinal que resulta en la
exudacin de moco, protena, y la sangre en el lumen del intestino (por ejemplo,
enteropata con prdida de protenas).
La causa ms comn de diarrea inflamatoria es la infeccin. Un nmero de patgenos
entricos relativamente comunes (por ejemplo, Salmonella, Campylobacter, Clostridium
difficile) causar principalmente respuestas inflamatorias resultantes en cualquiera acuoso
o con frecuencia diarrea con sangre (disentera). Inflamacin intestinal tambin puede ser
causada por enfermedades crnicas, tales como enfermedad inflamatoria intestinal y la
enfermedad celaca.

RELEVANCIA PARA EL TRATAMIENTO DE DROGAS

Una serie de intervenciones estn disponibles para tratar la diarrea mediante la alteracin
de los procesos fisiopatolgicos subyacentes. Esto incluye soluciones de rehidratacin
oral y varias clases de frmacos (tabla 1); otros frmacos candidatos estn en
desarrollo. Cada uno de estos tratamientos se dirige a una causa fisiopatolgica diferente
de la diarrea, como se indica a continuacin:
Solucin de rehidratacin oral
Solucin de rehidratacin oral (ORS) es una solucin ingerido por va oral que estimula
intestinal Na +absorcin por Na+/glucosa cotransportador 1 (SGLT1 [SLC5A1]) y Na+-
junto transportadores de aminocidos. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS):
recomendada ORS es hipo-osmolar (245 mOsm/L), con glucosa optimizado para
Na + proporciones para aumentar la absorcin de agua. ORS es un tratamiento altamente
eficaz que se basa en el hecho de que el transporte SGLT1 se conserva en las diarreas
relacionadas con el transporte de electrolitos (de secrecin) tales como las causadas por
enterotoxinas bacterianas. Bebidas comercializado comercialmente para la hidratacin
durante el ejercicio ("deportes" bebidas) tienen concentraciones mucho ms altas de
glucosa y ms alta osmolaridad, lo que reduce la absorcin de lquidos; estos son menos
eficaces para la rehidratacin oral. Soluciones de SRO alternativos que incluyen cidos
de almidn de arroz o amino tambin se han demostrado ser eficaces en el mantenimiento
de la hidratacin durante la diarrea.

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Antiespasmdicos
Los frmacos que inhiben la motilidad intestinal se han utilizado ampliamente para tratar
la diarrea. El mecanismo putativo de accin de los medicamentos antiespasmdicos se
incrementa Na + y la absorcin de lquido como resultado del trnsito intestinal lento. La
loperamida y difenoxilato y atropina son agonistas de los receptores mu-opioides que son
ampliamente utilizados para la diarrea leve, no especfica. No se recomienda en las
diarreas bacterianas, debido principalmente al riesgo de leo paraltico, y difenoxilato
tambin tiene efectos sustanciales opioides centrales.
Agentes antisecretores
Inhibicin de la secrecin de fluido intestinal es otro mecanismo por el cual algunos
agentes reducen la diarrea. Histricamente, el subsalicilato de bismuto fue demostrado
tener una eficacia antidiarreico, aunque ahora se utiliza muy poco. Racecadotrilo, un
inhibidor de encefalinasa, o su tiorfano metabolito activo, se utiliza en Europa y Amrica
del Sur como un agente antidiarreico, con diferentes informes de eficacia; que no est
aprobado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados
Unidos. Acta a travs de la inhibicin de la ruptura de las encefalinas endgenas que
ejercen efectos antisecretores travs de la activacin de las encefalinas estimulada de los
receptores mu-opioide epiteliales. Un agente antisecretor-producto natural, crofelemer ,
ha sido aprobado para su uso en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) -
relacionado diarreas basado en un ensayo clnico que muestran la eficacia en la mejora
de la diarrea crnica en pacientes con VIH. Crofelemer es un oligmero de
proantocianidina heterognea extrada del ltex de la corteza del rbol de Amrica del
Sur lechleri Croton. Actos Crofelemer mediante la inhibicin de Cl - canales en la
membrana apical.
Frmacos de investigacin
Un nmero de frmacos en investigacin o, ms recientemente aprobado dirigen a
varias de las vas fisiopatolgicas descritos anteriormente:
El anlogo de cido biliar cido obeticholic ha demostrado eficacia en la diarrea de
cidos biliares.
El agonista del receptor opioide eluxadoline est aprobado para el sndrome del
intestino irritable con predominio de diarrea.
Frmacos dirigidos directamente los canales inicos, tales como inhibidores
absorbibles de la canal de cloruro CFTR (BPO-27), estn en desarrollo clnico.

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Terapia [marcas] dosis para
adultos, la administracin
Alosetron
[Lotronex]
Adultos: 1 a 2 mg al da, en
dosis divididas, oral
La resina de colestiramina
[Prevalite; Questran]
Adultos: 4 a 24 g diarios, en
dosis divididas, oral
Colesevelam
[Welchol; Lodalis; Cholestagel]
Adultos: 3,75 g al da, oral
Crofelemer
[Fulyzaq; Mytesi]
Adultos: 250 mg al da, en
dosis divididas, oral
Difenoxilato y atropina
[Lomotil]
Adultos: 5 a 20 mg al da, en
dosis divididas, oral
Loperamida
[Imodium; Diamode]
Adultos: 4 a 16 mg al da, en
dosis divididas, oral
Racecadotrilo
[Hidrasec, Tiorfan]
Adultos: 100 a 300 mg al da,
en dosis divididas, oral
El subsalicilato de
bismuto *
[Pepto-
Bismol; Bismatrol; muchos
otros]
Adultos: aproximadamente 0,5
a 4 g al da, oral
CFTR: fibrosis qustica regulador de la conductancia transmembrana; CACC: canal de
cloruro activado por calcio; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; SIDA:
sndrome de inmunodeficiencia adquirida; SNC: sistema nervioso central.
Mecanismo y usos de terapias antidiarreicos (Tabla 1)
Mecanismo de accin indicaciones Notas y efectos adversos
5-hidroxitriptamina 3antagonista del Sndrome del Contraindicada para pacientes con
receptor; antiespasmdico, intestino irritable estreimiento; leo intestinal,
antisecretor. con predominio obstruccin, perforacin, impactacin,
de diarrea megacolon txico, o colitis isqumica.
refractaria en las Eficacia en los hombres no se ha
mujeres. establecido.
Se une con los cidos biliares en el Bile diarrea Indicacin sin etiqueta.
intestino para formar un complejo malabsorcin de Los efectos adversos incluyen
insoluble que se excreta con cidos; reseccin absorcin de otros frmacos
materia fecal; antisecretor, ileal. deteriorados; malabsorcin de
promueve la absorcin. vitaminas solubles en grasa; nuseas,
hinchazn, calambres, estreimiento, la
impactacin, y aminotransferasas
elevadas.
Botanical que la secrecin de agente alternativo No se ha aprobado para las diarreas
bloques de cloruro y que acompaa para la diarrea infecciosas o de otro tipo. La
la prdida de agua en la asociada con la experiencia con este agente es
diarrea; CFTR y CACC inhibidor del terapia limitado.
canal; antisecretor. antirretroviral para
el VIH / SIDA.
mu-opioide sinttico agonista del la diarrea aguda Contraindicado en la diarrea asociada
receptor dentro de la pared no con bacterias enterotoxignicas, colitis
intestinal; antiespasmdico. especfica; diarrea pseudomembranosa y colitis ulcerosa.
La atropina es ingrediente en dosis crnica; reduccin Los efectos adversos incluyen
subteraputicas, y est destinada a de la fluidez de depresin del SNC, mareos, leo
desalentar el abuso. las heces y el paraltico, anorexia, nuseas, vmitos,
volumen en malestar abdominal.
pacientes con
colostomas o
ileostoma.
Synthetic mu-opioide agonista del la diarrea aguda Contraindicado en enterocolitis
receptor dentro de la pared no bacteriana, colitis pseudomembranosa
intestinal, con la exposicin especfica; diarrea y colitis ulcerosa.
sistmica mnima cuando se crnica; asociada Los efectos adversos incluyen
administra en las dosis a la quimioterapia estreimiento, nuseas, retencin
recomendadas; antiespasmdico. diarrea; reduccin urinaria, e leo paraltico. La sobredosis
de la fluidez de puede causar depresin del SNC y la
las heces y el prolongacin del intervalo QT.
volumen en
pacientes con
colostomas o
ileostoma.
inhibidor de encefalinasa que inhibe la diarrea aguda No se ha aprobado en los Estados
la descomposicin de los opioides no especfica. Unidos. Los efectos adversos incluyen
endgenos; antisecretor. dolor de cabeza.
antisecretor; antimicrobianos; puede diarrea decoloracin fecal, decoloracin de la
proporcionar algn tipo de accin inespecfica lengua, tinitus, depresin del SNC,
antiinflamatoria. aguda leve. mareos, sndrome de Reye en los nios
(en relacin a salicilato contenido).
toxicidad de bismuto con el uso a largo
plazo (/ toxicidad de articulacin sea;
encefalopata).
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* Otras sales de bismuto y compuestos estn disponibles para el tratamiento de la diarrea
aguda y otros trastornos gastrointestinales. Consulte la informacin individual del
producto.
RESUMEN
Para el uso prctico en un entorno clnico, la diarrea se define como el paso de tres o
ms deposiciones sueltas o lquidas por da, o paso ms frecuente que es normal para
el individuo.
El movimiento normal de fluido entre el lumen intestinal y la sangre es impulsada por
el transporte activo de iones (principalmente Na+, Cl-, HCO3- y K+) y nutrientes
(principalmente glucosa) (figura 2). La absorcin de lquido es impulsado por el
transporte activo de Na + a travs del epitelio con Cl paralelo - o
HCO 3 - absorcin. La secrecin de fluido es impulsado por transepitelial
Cl - secrecin a travs basolateral y apical de Cl - canales y transportadores.
La diarrea se produce cuando hay exceso de lquido mantenido dentro de la luz del
intestino. Esto ocurre debido a ya sea la prdida de la absorcin de nutrientes o la
presencia de solutos no absorbibles en el lumen intestinal, aumento de la secrecin o
reduccin de la absorcin de electrolitos, el rpido trnsito intestinal, o una
combinacin de estos factores (figura 3).
Las causas de la diarrea se pueden categorizar como inducida por la dieta (osmtica),
relativa a la motilidad de transporte relacionados con electrolito (secretora), o
relacionados-inflamacin, pero de mltiples mecanismos a menudo estn implicados.
Inducida por la dieta (osmtica) la diarrea se produce cuando hay una prdida de
la absorcin de un soluto en la dieta normalmente absorbida, tal como lactosa, o
ingestin de un soluto no absorbible tal como polietilenglicol 3350 , resultando en
la retencin de agua dentro de la luz intestinal.
(Secrecin) diarreas relacionadas con el transporte de electrolitos se producen
como resultado de alteraciones en los mecanismos de transporte de iones en las
clulas epiteliales. Esto puede ser causado por un proceso infeccioso (por
ejemplo, el clera, rotavirus, y algunas formas de E. coli), la secrecin de pptidos
gastrointestinales (por ejemplo, pptido intestinal vasoactivo y la gastrina), o por
el efecto estimulador de los cidos biliares y laxantes. Algunos trastornos
hereditarios raros de transporte intestinal, tales como diarrea cloruro congnita,
tambin pueden causar diarrea secretora.
Los trastornos asociados con la reduccin de la motilidad intestinal puede causar
diarrea indirectamente por causando estasis intestinal y el crecimiento excesivo
de bacterias, lo que conduce a biliares malabsorcin de cidos. Trastornos con
aumento de la motilidad intestinal pueden causar diarrea al reducir el tiempo de
trnsito intestinal y la absorcin. Ejemplos de aumento de la motilidad incluyen
diarrea funcional en nios pequeos (a veces denominado "diarrea del nio"), y
algunos casos de sndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.
Los procesos inflamatorios pueden causar la destruccin de las clulas
epiteliales y / o prdida o disfuncin de los transportadores de electrolitos, lo que
lleva a la diarrea a travs de ambos mecanismos osmticos y de secrecin, as
como exudacin de moco, las protenas, y la sangre en el lumen intestinal. Esto
puede ser causado por procesos infecciosos (por ejemplo, Shigella), enfermedad
inflamatoria del intestino, o procesos-inmunes mediadas (por ejemplo,
enfermedad celiaca).
Un nmero de frmacos u otras intervenciones estn disponibles para tratar la diarrea
mediante la alteracin de los procesos fisiopatolgicos subyacentes. Esto incluye
soluciones de rehidratacin oral y una variedad de frmacos (tabla 1).

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