Anda di halaman 1dari 22

ENSEFALOPATI

Sitti Fitriah Deviyanti Putri, Jumhari Baco

A. PENDAHULUAN
Ensefalopati merupakan gangguan fungsi serebral secara umum yang dapat
bersifat akut maupun kronik, progesif maupun statis. Etiologi ensefalopati pada
anak dapat disebabkan oleh karena infeksi, keracunan (misalnya karbon monoksida,
obat-obatan, timah hitam), metabolik, dan penyebab iskemik seperti hipoksik
iskemik. Kemungkinan etiologi sebagian ditentukan oleh usia anak. Hipoglikemia,
kelebihan obat, dan toksin merupakan hal yang harus dipertimbangan pada anak
kecil, sementara penyulit neurologik pada penyakit virus besar kemungkinannya
pada anak yang lebih besar.1
Tanda klinis utama ensefalopati adalah gangguan kesadaran yang berkisar
dari kebingungan ringan sampai koma dalam. gangguan neurologik lebih bersifat
generalisata (difus) daripada fokal. Kejang, jika timbul, dapat bersifat umum atau
fokal. Temuan neurologik biasanya bilateral simetris dan mencakup perubahan
tonus otot dan aktivitas refleks serta adanya tanda babinski. 1
Anak dengan ensefalopati juga dapat mengalami kemunduran dalam fungsi
kognitif umum, prestasi akademis, fungsi neuropsikologik dan kebiasaan. Skor
intelegensi pasien yang mengalami ensefalopati juga rendah jika dibandingkan anak
seusianya. Dari segi akademis, pasien seringkali mengalami kesulitan untuk
membaca, mengeja dan aritmatik. Sedangkan untuk fungsi neuropsikologikal,
pasien dapat menjadi hiperaktif maupun autis.2

B. DEFINISI
Ensefalopati adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan kelainan
fungsi otak menyeluruh yang dapat akut atau kronik, progresif atau statis.
Ensefalopati adalah disfungsi kortikal umum yang memiliki karakteristik perjalanan
akut hingga sub akut (jam hingga beberapa hari), secara nyata terdapat fluktuasi dari
tingkat kesadaran, atensi minimal, halusinasi dan delusi yang sering dan perubahan

1
tingkat aktifitas psikomotor (secara umum meningkat, akan tetapi dapat menurun).
Penggunaan istilah ensefalopati menggambarkan perubahan umum pada fungsi
otak, yang bermanifestasi pada gangguan atensi/perhatian, baik berupa agitasi
hiperalert hingga koma.1

C. EPIDEMIOLOGI
Angka kejadian ensefalopati secara umum belum banyak diteliti, penelitian
dilakukan pada masing-masing jenis ensefalopati. Penelitian yang dilakukan di
London, menunjukkan bahwa angka kejadian ensefalopati hipoksik iskemik
mencapai 150 per 57 ribu kelahiran hidup atau berkisar 2,64%. Sedangkan
penelitian yang dilakukan di Australia Timur menunjukkan angka yang lebih tinggi
164 per 43 ribu kelahiran hidup atau berkisar 3,8%. Diperkirakan berkisar 30%
kasus ensefalopati hipoksis pada negara maju dan naik menjadi 60% pada negara
berkembang berkaitan dengan kejadian hipoksik iskemik intrapartum.3

D. KLASIFIKASI
1. Ensefalopati akibat Infeksi
a. Definisi
Ensefalopati adalah manisfestasi tersering dari sepsis dan pasien sepsis
dengan ensefalopati memiliki angka kematian lebih tinggi dibandingkan tanpa
ensefalopati. Beberapa temuan menunjukkan bahwa ensefalopati mungkin
menjadi penyebab kematian dari pasien sepsis. Ensefalitis dan ensefalopati
harus dapat dibedakan, dimana pada ensefalopati terjadi kerusakan fungsi otak
tanpa adanya proses inflamasi langsung di dalam parenkim otak. Neonatus
tidak selalu memberikan gejala ubun-ubun besar yang menonjol. Pasien dapat
menunjukkan gejala ensefalopati global seperti koma atau status epileptikus.
Diagnosis dan pengobatan awal dengan antibiotik atau antiviral yang sesuai
menjadi penting. 4
Ensefalopati yang disebabkan oleh infeksi sistemik adalah keadaan yang
paling sulit dibedakan dengan ensefalitis. Perbedaan yang dapat diidentifikasi

2
antara ensefalopati dan ensefalitis pada umumnya dapat dilihat pada tabel
berikut.5
Tabel 1. Perbedaan antara ensefalopati dan ensefalitis5
Ensefalopati Ensefalitis
Manifestasi klinis
Demam Tidak umum Umum
Nyeri kepala Tidak umum Umum
Depresi status mental Deteriorasi Mungkin fluktuasi
Tanda neurologis fokal Tidak umum Umum
Tipe kejang Umum Umum atau fokal
Temuan Laboratoris
Darah Leukositosis tidak umum Leukositosis umum
LCS Pleositosis tidak umum Pleositosis umum
EEG Pembengkakan umum Pembengkakan
umum dan
abnormalitas fokal
MRI Terkadang normal Abnormalitas fokal

Disfungsi serebral difus ataupun multifokal yang diinduksi oleh respons


sistemik terhadap infeksi tanpa bukti klinis maupun laboratoris adanya infeksi
otak secara langsung disebut dengan ensefalopati sepsis.6,7
b. Patogenesis
Patogenesis ensefalopati sepsis masih belum jelas. Beberapa
kemungkinan diajukan sebagai penyebab adanya kerusakan otak selama sepsis
berat yaitu efek endotoksin dan mediator inflamasi, disfungsi sawar darah
otak dan kerusakan cairan serebrospinal, perubahan asam amino dan
neurotransmiter, apoptosis, stres oksidatif dan eksitotoksisitas, akan tetapi
hipotesis yang paling dipercaya adalah multifaktorial.6
Endotoksin. Toksin bakteri dan partikelnya, lipopolisakarida,
merupakan salah satu penyebab disfungsi otak selama sepsis.
Lipopolisakarida pada keadaan sepsis akan meningkat dan akan bereaksi
langsung dengan otak dalam organ sirkumventrikular yang tidak dilindungi
oleh sawar darah otak. Lipopolisakarida dapat berikatan dengan reseptor

3
seperti reseptor menyerupai toll, menginduksi sintesis sitokin inflamasi,
prostaglandin dan nitrit okside (NO) dari mikroglia dan astrosit. Pada
konsentrasi yang rendah, endotoksin dapat menginduksi sekresi sitokin
inflamasi, IL-6 dari monosit/makrofag, yang akan bereaksi langsung dengan
menginduksi ekspresi mediator inflamasi.6
Mediator inflamasi. Ketika infeksi terjadi, maka makrofag/monosit
perifer akan mensekresi sitokin inflamasi termasuk didalamnya, IL-1, TNF-,
dan IL-6 yang memegang peranan penting dalam memediasi respon serebral
dalam infeksi. Ketiga mediator tersebut dapat menginduksi cyclooxygenase 2
(COX2) dari sel glia dan mensintesis prostaglandin E2 yang bertanggung
jawab dalam aktivasi aksis hipotalamus-pituitari-adrenal, demam dan
perubahan kebiasaan. Aktifasi dari kaskade komplemen, diantaranya
anafilaktoksin C5a, juga dikaitkan dengan disfungsi otak selama sepsis,
kemungkinan dengan menginisiasi kerusakan sawar darah otak.6
Disfungsi sawar darah otak. Baik lipopolisakarida maupun sitokin
dapat menginduksi aktifasi endotelial yang disebut panendotelitis. Mereka
akan menginduksi ekspresi dari molekul adesi pada sel endotelial mikrovasel
otak, mereka juga menginduksi sekresi sitokin proinflamasi dan nitrit oxide
syntase (NOS). Aktifasi endotelial menghasilkan permeabilitas yang
meningkat dan kerusakan sawar darah otak dengan konsekuensi selanjutnya
akan terbentuk edema otak vasogenik. Kaki astrosit disekitar pembuluh darah
korteks akan mengalami pembengkakan dan akan terjadi ruptur membran dan
melepaskan dinding pembuluh darah. Pembengkakan kaki astrosit merupakan
konsekuensi langsung dari kerusakan sawar darah otak. Edema otak yang
terjadi pada ensefalopati sepsis lebih berkaitan dengan hilangnya autoregulasi
dibandingkan dengan kerusakan sawar darah otak meskipun jika edema
vasogenik awal dapat menjadi edema sitotoksik.6
Aliran darah otak dan autoregulasi serebrospinal. Aliran darah otak
menurun dan iskemia otak mungkin disebabkan oleh kerusakan otak selama
sepsis berat. Kerusakan aliran darah otak juga merupakan akibat dari

4
kerusakan mikrovaskular, yang terjadi pada organ lain, bukan karena efek
hipotensi sistemik.6
Disfungsi mitokondria. Disfungsi mitokondria berhubungan dengan
apoptosis sel neuron dan persediaan energi yang tidak adekuat. Penurunan
ATP yang dihasilkan oleh mitokondria disebabkan oleh sitokin, reactive
oxygen species (ROS) dan NO. Mitokondria juga dapat menginduksi
terjadinya apoptosis dengan mengeluarkan cytokrom C. 6
c. Gejala Klinis
Ensefalopati sepsis pada umumnya terjadi awal sepsis berat dan
menyebabkan kegagalan multiorgan. Keadaan klinis yang paling sering
ditimbulkan adalah penurunan tingkat kesadaran dari mulai penurunan
kesadaran ringan hingga tak berespon dan koma. Status konfusional fluktuatif,
inatensi dan kebiasaan yang tidak sesuai juga terkadang timbul pada pasien
ensefalopati ringan. Pada kasus yang lebih berat dapat menimbulkan delirium,
agitasi dan deteriorasi kesadaran dan koma. Gejala motorik jarang terjadi pada
ensefalopati sepsis, dan banyak terjadi pada ensefalopati metabolik, misalnya
asteriksis, mioklonus dan tremor. Pada ensefalopati sepsis yang mungkin
timbul adalah berupa rigiditas paratonik, merupakan resisten yang tergantung
pada kecepatan menjadi gerakan pasif. Kejang juga dapat timbul pada
ensefalopati septik, tetapi tidak umum, disfungsi saraf kranial dan lateralisasi
jarang terjadi dan harus dapat menyingkirkan penyebab lain yang mungkin. 6
d. Diagnosis
Diagnosis ensefalopati sepsis secara klinis tergantung pada penyingkiran
penyebab lain yang mungkin dari deteriorisasi otak (metabolik atau
struktural). EEG merupakan salah satu pemeriksaan penunjang yang sensitif
dan dapat menunjukkan abnormalitas walaupun pemeriksaan neurologis
normal. Pola EEG yang dapat ditemukan pada ensefalopati sepsis adalah
normal EEG, eksesif theta, predominan delta, gelombang triphasik, supresi.
Pemeriksaan EEG pada ensefalopati septik ini tidak spesifik, karena juga
dapat ditemukan pada pengaruh sedasi dan kerusakan metabolik. CT Scan

5
kepala tidak ditemukan kelainan, akan tetapi dilakukan pemeriksaan untuk
menyingkirkan adanya kerusakan otak yang disebabkan oleh
hipoksik/iskemik. Perkembangannya adalah penggunaan biomarker untuk
mendeteksi adanya ensefalopati septik, yaitu S100B dan NSE. S100B adalah
protein yang terikat oleh kalsium yang dihasilkan oleh sistem saraf pusat,
terutama oleh sel astroglial. S100B akan meningkat pada serum dan cairan
serebrospinal setelah terjadi cedera otak. NSE adalah enzim glikolitik
intrasitoplasmik enolase, yang dapat ditemukan pada sel saraf dan jaringan
neuroendokrin dan meningkat pada sirkulasi darah setelah meningkatnya
kematian sel saraf.6
e. Penatalaksanaan
Pengobatan ensefalopati septik secara khusus masih belum ada,
penanganannya dilakukan dengan penanganan sepsis pada umumnya.6
Dibutuhkan terapi suportif seperti menjaga suhu lingkungan yang
hangat, memberi pengobatan simptomatik seperti muntah, anemia dan
demam. Kemudian dilakukan pemberian antibiotik untuk penanganan definitif
selama kurang lebih 14 hari.6
2. Ensefalopati akibat Iskemik
a. Definisi
Hypoxic Ischaemic Encephalopathy (HIE) adalah istilah yang biasa
digunakan untuk menjelaskan sindrom klinis sebagai akibat dari perinatal
asfiksia, sehingga kurangnya perfusi dan oksigen ke otak. Hal ini
menyebabkan kerusakan permanen SSP yang dapat mengakibatkan kematian
neonatal atau pada tahap selanjutnya menyebabkan serebral palsy atau defisit
mental. 8
b. Epidemiologi
Di AS, asfiksia perinatal terjadi 1,0-1,5% bayi lahir hidup. Insiden
semakin menurun dengan bertambahnya umur kehamilan dan berat lahir.
Insiden hipoksik iskemik ensefalopati di Amerika Serikat terjadi pada 2-9 per
1000 bayi aterm yang lahir hidup. Angka kejadian di Negara berkembang per

6
1.000 bayi aterm lahir hidup, Malysia 18, Kuwait 18, India 59, Nigeria 265, di
RS. Dr. Soetomo Surabaya 12,25% dari 3405 bayi yang dirawat tahun 2004
menderita asfiksia. Angka kematiannya tinggi sekitar 50% angka kecacatan
berhubungan dengan berat nya penyakit. Anggapan bahwa penyebab utama
CP yang terbukti karena asfiksia perinatal adalah tidak benar, hanya 8,2%
kasus CP yang terbukti karena asfiksia perinatal. 9
c. Etiopatogenesis
Bermacam-macam penyebab yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal
yaitu : gangguan oksigenasi pada ibu hamil, penurunan aliran darah dari ibu
ke plasenta atau dari plasenta ke fetus, gangguan pertukaran gas yang melalui
plasenta atau fetus, dan peningkatan kebutuhan oksigen fetal. Faktor resiko
yang dapat menyebabkan asfiksia perinatal yaitu faktor maternal, plasenta-tali
pusat, dan fetus/neonates.
1) Kelainan maternal: hipertensi, penyakit vaskuler, diabetes, drug abuse,
penyakit jantung, paru, dan susunan saraf pusat, hipotensi, infeksi,
ruputur uteri, tetani uteri, panggul sempit.
2) Kelainan plasenta dan tali pusat: infark dan fibrosis plasenta, solusio
plasenta, prolaps atau kompresi tali pusat, kelainan pembuluh darah
umbilicus
3) Kelainan fetus/neonatus: anemia, perdarahan, hidrops, infeksi,
pertumbuhan janin terhambat, serotinus.9
Kombinasi berkurangnya persediaan oksigen untuk otak yang
menyebabkan hipoksia dan kurangnya atau tidak adanya aliran darah yang
menyebabkan iskemia dapat menyebabkan berkurangnya glukosa untuk
metabolisme dan akumulasi laktat yang menghasilkan asidosis pada jaringan
lokal. Setelah terjadi reperfusi, hipoksia iskemik juga dapat menimbulkan
komplikasi nekrosis sel dan edema endotel vaskular, menurunkan aliran darah
pembuluh darah distal.9

7
d. Gejala Klinis
Secara khas, ensefalopati hipoksia iskemik pada neonatus memiliki
karakteristik edema serebral, nekrosis kortikal, dan keterlibatan ganglia
basalis, sedangkan pada neonatus preterm, memiliki karakteristik
periventrikular leukomalasia. Kedua lesi dapat menyebabkan atropi kortikal,
retardasi mental dan kuadriplegi atau diplegi spastika.9
Sesudah lahir, kombinasi hipoksia janin kronis dan jejas hipoksik
iskemik mengakibatkan neuropatologi spesifik sesuai umur kehamilan. Bayi
cukup bulan memperlihatkan nekrosis neuron korteks (nantinya atrofi korteks)
dan jejas iskemia parasagital. Bayi preterm memperagakan LPV (nantinya
diplegia spastik), status marmoratus ganglia basalis, dan PIV. Bayi cukup
bulan, lebih sering dari pada bayi preterm, memperlihatkan infark korteks
setempat atau multifokal yang menghasilkan kejang-kejang setempat (fokal)
dan hemiplegia. Perangsangan asam amino dapat memainkan peranan penting
dalam patogenesis asfiksia jejas otak.
Gejala klinis dan karakteristik ensefalopati hipoksik iskemik sangat
bermacam-macam bergantung pada beratnya cedera yang ditimbulkan. Pucat,
sianosis, apnea, frekuensi denyut jantung lambat dan tidak memberikan
respons terhadap rangsangan merupakan beberapa tanda umum terjadinya
ensefalopati hipoksik iskemik. Neonatus dengan ensefalopati hipoksik
iskemik derajat keparahan 3 biasanya hipotonus, walaupun awalnya terlihat
hipertonus dan kewaspadaan yang meningkat sesaat setelah dilahirkan.
Seiring berkembangnya edema serebral, fungsi otak menurun, depresi kortikal
menyebabkan koma, dan depresi batang otak menyebabkan apneu. Seiring
berkembangnya edema serebri, akan terjadi kejang yang dimulai saat 12-24
jam setelah lahir. Neonatus juga tidak memiliki tanda respirasi spontan,
hipotonus, dan menurun atau tidak adanya reflek tendon.9

8
Tabel 2. Gejala klinis ensefalopati hipoksik iskemik pada neonatus9
Tanda Derajat 1 Derajat 2 Derajat 3
Tingkat Hiperalert Letargik Stupor
kesadaran
Tonus otot Normal Hipotonus Flaksid
Refleks Hiperaktif Hiperaktif Tidak ada
tendon/ klonus
Reflek moro Kuat Lemah Tidak ada
Pupil Midriasis Miosis Anisokor, reflek
cahaya minimal
Kejang Tidak ada Ada Desereberasi
EEG Normal Perubahan voltase Banyak supresi
rendah hingga hingga
aktifitas kejang isoelektrik
Durasi <24jam jika ada 24jam -14 hari Hari-minggu
kemajuan lain
mungkin tetap
normal

i. Penatalaksanaan
Pencegahan dan pengobatan nantinya diarahkan pada keadaan dasar
yang menyebabkannya, kematian dan ketidakmampuan kadang-kadang dapat
dicegah melalui pengobatan terhadap gejala yang timbul dengan memberikan
oksigen atau pernafasan buatan dan koreksi disfungsi multiorgan terkait.
Edema otak dapat timbul pada 24 jam berikutnya dan mengakibatkan
depresi batang otak yang berat. Selama waktu ini dapat terjadi aktivitas kejang
yang mungkin berat dan kejang ini refrakter terjadap dosis biasa antikonvulsi.
Lorazepam (0,05-0,1 mg/kgBB/iv) dapat digunakan selama kejang akut,
sedangkan untuk mensupresi kejang secara terus menerus mungkin
memerlukan dosis pembebanan 20-25mg/kgBB/iv fenobarbital atau
20mg/kgBB/iv fenitoin. Walaupun sebagian besar kejang sering merupakan
akibat dari ensefalopati hipoksik iskemik, kejang pada bayi baru lahir yang
mengalami asfiksia dapat juga disebabkan oleh hipokalsemi atau
hipoglikemia. Pada keadaan hipoksik iskemik terjadi turunnya suhu berkisar

9
20C. Terapi hipotermia lebih bermaksud pada resusitasi dibandingkan dengan
neuroprotektor. Pada bayi dengan respon minimal pada resusitasi
konvensional, ditempatkan pada tempat berisi air dingin berkisar 23-300C, dan
didiamkan hinggan ia menangis.
j. Prognosis
Pasien yang dapat hidup dengan ensefalopati hipoksik iskemik stadium
3 memiliki insidensi kejang yang tinggi dan mengalami kecacatan yang serius
terutama pada perkembangan sarafnya. Prognosis dari asfiksia berat juga
tergantung pada cedera pada sistem organ lain.9
Tabel 3. Efek hipoksia pada berbagai organ9
SISTEM EFEK
CNS Ensefalopati hipoksik iskemi, edema serebral, kejang,
hipotoni, hipertoni
Kardiovaskular Iskemia miokard, penurunan kontraktilitas, insufisiensi
trikuspid, hipotensi
Respirasi Persistent pulmonary hypertension, RDS
Renal Acute tubular or cortical necrosis
Adrenal Hemoragik adrenal
Gastrointestinal Perforasi, ulserasi, nekrosis
Metabolik Inappropriate ADH, hiponatremia, hipoglikemia,
mioglobinuria
Kulit Subcutaneous fat necrosis
Hematologi DIC

Indikator lain dari jeleknya prognosis adalah onset dari respirasi spontan
yang dapat diperkirakan dari skor APGAR. Neonatus dengan skor APGAR 3
pada menit ke 10 memiliki mortalitas 20% dan 5% angka kejadian cerebral
palsy. Jika hingga menit ke 20, skor APGAR tetap tidak naik bahkan turun,
maka angka mortalitasnya meningkat menjadi 60% dan insidensi serebral
palsy meningkat menjadi 57%.9

10
3. Ensefalopati akibat Toksis
a. Ensefalopati yang Diinduksi Obat
1) Definisi
Ensefalopati nonsirosis hiperamonia merupakan salah satu komplikasi dari
pemberian asam valproat, tanpa disertai adanya penyakit hati primer
sebelumnya.10
2) Gejala Klinis
Biasanya kasus asimptomatik dan disertai adanya peningkatan ringan
enzim hati serum. Secara klinis pasien dapat menunjukkan keadaan dimana
tejadi disfungsi kognitif dalam beberapa derajat. Gejala dapat dimulai pada
2 minggu awal setelah terapi dimulai hingga berkisar 3-5 tahun
berikutnya.10
3) Patogenesis
Asam valproat dapat juga menginduksi hepatotoksisitas dengan mekanisme
yang menyerupai hiperamonia hepatik dengan adanya gejala neurologis.
Pada beberapa kasus hal ini berkaitan dengan defisensi enzim siklus urea,
ornithine transcarbamilase, dengan outcome yang jelek. Intake asam
valproat, yang merupakan asam lemak, dapat menginduksi hiperamonia
dengan cara metabolismenya dalam hati, yang menghasilkan metabolik
toksik yang dapat menghambat carbamoyl phosphate synthetase, yang
merupakan reaksi enzimatik pertama pada siklus urea, yang dapat
mencegah ekskresi amonia. Asam valproat juga menurunkan level
kreatinin dengan meningkatkan ekskresi dalam bentuk kompleks asam
valproat-kartinin. Defisiensi kartinin mengurangi fungsi mitokondria,
dengan menghambat siklus urea dalam hati.10
4) Etiologi
Anti konvulsan lainnya yang dapat berefek seperti asam valproat adalah
fenobarbital dan fenitoin. Fenobarbital dan fenitoin meningkatkan kadar
amonia pada pasien yang mengkonsumsi asam valproat secara bersamaan.
Pada salah satu penelitian, penambahan toporimate, inhibitor siklus urea

11
lainnya, pada penggunaan asam valproat, mempercepat terjadinya
ensefalopati pada pasien asimtomatis. Beberapa obat lainnya yang dapat
menyebabkan keadaan hiperamonia, yang mungkin dapat merusak siklus
urea atau meningkatkan produksi amonia renal ke dalam sirkulasi. Obat
tersebut antara lain glysin yang digunakan selama reseksi prostat
transuretra, yang menstimulasi produksi amonia, selain itu carbamazepin,
ribavirine, sulfadiazine dengan pirimetamin dan salisilat dosis tinggi.10
5) Penatalaksanaan
Pengobatan utama pada ensefalopati yang diinduksi oleh penggunaan asam
valproat adalah dengan menghindari konsumsi asam valproat, yang dapat
memberikan perbaikan utuh dalam waktu beberapa hari. Suplementasi 1
carnitine juga menunjukkan penurunan gejala toksisitas yang diinduksi
asam valproat.10
b. Ensefalopati akibat Timbal
1) Definisi
Penggunaan timbal banyak digunakan dalam kehidupan sehari hari. Timbal
digunakan untuk alat masak, pipa, dan barang pecah belah lainnya. Bentuk
intoksikasi timbal dapat menyebabkan kebutaan, kolik, nyeri persendian,
dan bentuk terparah berupa ensefalopati.11

Gambar 1. Efek timbal pada kesehatan manusia12

12
2) Patofisiologi
Anak-anak lebih sensitif terhadap intoksikasi timbal dibandingkan pada
dewasa karena berbagai sebab. Eksposure pada anak-anak sangat
dipengaruhi oleh kebiasaan pica. Pada saluran pencernaan anak juga
mengabsorbsi timbal lebih cepat dibandingkan pada dewasa dan sistem
saraf pusat pada anak lebih mudah diserang agen toksik dibandingkan
dengan sistem saraf pusat matur.12
Timbal dapat melewati sawar darah otak, ditransmisikan melalui plasenta
dan air susu. Timbal menimbulkan mekanisme toksisitasnya melalui ikatan
kuat dengan kelompok sulfhidril pada protein dan enzim. Ikatan ini akan
menimbulkan toksik pada beberapa sistem enzim.12
3) Diagnosis
Di Amerika kadar normal timbal dalam darah adalah kurang dari 5mcg/dL,
dan mencapai kadar toksik pada kadar lebih dari 10mcg/dL, khususnya
pada anak anak. Kadar protophyrin digunakan sebagai alat diagnostik pada
toksisitias timbal karena enzim yang berdasarkan heme yang disebabkan
oleh timbal. Peningkatan protopirin seiring dengan peningkatan kadar
timbal pada serum. Peningkatan protrofirin terjadi pada 6-8 minggu setelah
paparan dan nilai normal dari protophirin adalah kurang dari 35 mcq/dL.13
4) Gejala Klinis
Pada keadaan akut ensefalopati pasien dapat mengeluhkan nyeri kepala,
muntah, ataksia, kejang, paralisis, stumor dan koma. Pada ensefalopati
kronik, pasien dapat kehilangan memori, ketidaknormalan kebiasaan,
depresi, ataksia, kejang, kebingungan dan kehilangan persepsi sensorik.
Selain itu toksisitas timbal dapat menyebabkan gangguan dalam belajar,
pengurangan IQ dan perburukan kebiasaan. 13
5) Penatalaksanaan
Terapi farmakologik dengan chelating agent tidak memperbaiki kerusakan
neurokognitif pada anak karena toksisitas timbal. Terapi farmakologis yang
dapat digunakan antara lain dimercaprol 25mg/kgBB/hari, Calsium

13
disodium ethylenediammine tetraacetic acid (CaNa2 EDTA) dengan dosis
50mg/kgBB/hari drip dengan NaCl atau D5%, Succimer dengan dosis
10mg/kgBB/8jam selama 5 hari atau D-penicillamin 10-15mg/kgBB
selama 4-12 minggu.13
4. Ensefalopati akibat Metabolik
a. Definisi dan Klasifikasi
Ensefalopati dengan masalah metabolik sebagai dasarnya merupakan
masalah baik bagi neonatus maupun anak, dengan outcome fungsional
bergantung pada waktu dan intervensi yang hati-hati. Ensefalopati metabolik
adalah pengertian umum keadaan klinis yang ditandai dengan :
1) Penurunan kesadaran sedang sampai berat
2) Gangguan neuropsikoatrik: kejang, lateralisasi
3) Kelainan fungsi neurotransmitter otak
4) Tanpa di sertai tanda tanda infeksi bakteri yang jelas.
Gangguan metabolik yang biasa terjadi adalah disfungsi hepar, disfungsi
renal, dan gangguan metabolik. Gannguan yang paling sering terjadi adalah
disfungsi hepar, sehingga yang dibahas dalam referat kali ini adalah
ensefalopati hepatik.
Pada tahun 1998, The Working Party pada World Congress of
Gastroenterology ke 11, membuat standarisasi nomenklatur dari ensefalopati
hepatik, yang membaginya dalam tiga tipe yaitu A, B dan C.
Tabel 4. Jenis ensefalopati hepatik
Type Nomenklature Subkatagori
A Ensefalopati yang berhubungan dengan
gagal hepar akut
B Ensefalopati yang berhubungan dengan
bypass portal sistemik dan tanpa penyakit
hepatoseluler intrinsic
C Ensefalopati yang berhubungan dengan Episodik, persisten
sirosis dan hipertensi portal atau shunting dan minimal.
sistemik portal

14
b. Patofisiologi
Perlu ditekankan bahwa patofisiologi ensefalopati hepatik pada anak
sangat berbeda dengan yang terjadi pada dewasa dimana selalu terdapat
penyakit hati kronik dan sirosis. Pada anak kerusakan hepar terjadi secara
akut. Penyebab ensefalopati hepatik pada anak bervariasi dari virus hepatitis,
hingga kerusakan metabolisme sejak lahir, sebaliknya pada dewasa, penyakit
hepar yang disebabkan oleh alkohol lebih banyak terjadi. Selain itu, pada anak
edema serebral merupakan komplikasi yang penting yang dapat ditemukan
pada stadium awal.14
Terdapat empat teori terjadinya kerusakan saraf pada hepatitis fulminan,
akumulasi dari ammonia, kesalahan neurotransmiter yang berada pada otak,
ligan yang tidak normal pada reseptor amino butyric acid benzodiazepine
(GABA-BDZ), deposit mangan pada ganglia basalis.14
Teori Amonia. Amonia sejak lama dikenal sebagai neurotoksin yang
bertanggung jawab dalam patogenesis ensefalopati hepatik. Amonia
dihasilkan dari beberapa jaringan termasuk ginjal dan otot meskipun
konsentrasi tertingginya berada pada vena porta yang berasal dari bakteri pada
kolon dan metabolisme glutamine pada usus kecil. Pada orang normal,
berkisar 80-90% ammonia diekskresikan melalui metabolisme pertama.
Ekskresi berkurang baik pada keadaan hepatitis kronik maupun akut.
Mekanisme hiperammonaemia menyebabkan ensefalopati masih belum terlalu
jelas, penelitian menunjukkan bahwa terdapat peningkatan kadar ammonia
pada sel hepatosit yang mengakibatkan perubahan pada neurotransmiter
terutama agonis GABA, sehingga menyebabkan kegagalan penyediaan energi
untuk otak. Detoksifikasi ammonia pada astrosit menyebabkan akumulasi
glutamine, yang merupakan penyebab utama terjadinya pembengkakan
astrosit. Pada hepatitis akut, pembengkakan glial juga ditemukan ketika
adanya pembengkakan otak. Pasien dengan ensefalopati hepatik memiliki
kadar serum ammonia lebih dari 90%, dan menurunnya kadar serum ammonia
berhubungan dengan perbaikan tingkat ensefalopati hepatik. Penelitian

15
eksperimental menyatakan bahwa terdapat hubungan yang kuat antara kadar
glutamine pada cairan serebrospinal dengan derajat ensefalopati hepatik,
tetapi kerusakan fungsi kognitif seperti memori episodik, perhatian
berkesinambungan yang terjadi pada ensefalopati hepatik menunjukkan
hubungan dengan kadar amonia serum ketika diperiksa dengan tes
psikometrik komputer.14
Teori kesalahan neurotransmiter. Neurotransmiter serebral diregulasi
oleh konsentrasi asam amino dan prekusornya pada sistem saraf pusat. Pada
pasien dengan disfungsi hepar berat, konsentrasi sirkulasi plasma dari asam
amino aromatic (AAA) yaitu triptopan, tyrosin dan phenilalanin meningkat
sedangkan konsentrasi asam amino rantai ganda (leucine, isoleucine dan
valine) menurun, akibatnya terjadi produksi neurotransmiter yang salah
(octopamide dan phenilethanolamide) yang kemudian berkembang menjadi
ensefalopati hepatik.15
Teori GABA. GABA adalah merupakan neurotransmiter inhibitori pada
manusia yang bekerja dengan berikatan dengan kompleks reseptor GABA.
Peningkatan jumlah benzodiazepine endogen sebagai neurosteroid
mengakibatkan inhibisi terhadap neurotransmisi. Perubahan pada kompleks
reseptor GABA dan perubahan konsentrasi GABA serebral terjadi pada
ensefalopati hepatik. 15
Teori Mangan. Akumulasi mangan di ganglia, banyak pada pasien
sirosis dan sebaliknya pada transplantasi hepar. Konsentrasi mangan pada
serum berhubungan dengan derajat ensefalopati hepatik. Manifestasi klinis
pada intoksikasi mangan dan manifestasi ekstrapiramidal dari ensefalopati
hepatik menyatakan bahwa terjadi peningkatan kadar mangan yang berperan
dalam terjadinya ensefalopati hepatik. 15
c. Gejala Klinis
Derajat gangguan status mental pada ensefalopati diklasifikasikan
berdasarkan kriteria West Haven, berkisar dari gangguan pola tidur hingga
perubahan fungsi kognitif dan koma dalam. 15

16
Tabel 5. Gejala Klinis ensefalopati hepatik15
Personalitas
Tingkat Tanda Kelainan
Grade dan
kesadaran neurologis EEG
intelektualitas
0 Normal Tidak ada Tidak ada Tidak ada
Subklinis Normal Pelupa, Ketidaknormalan Tidak ada
bingung hanya pada
ringan, agitasi,
analisis
iritabel psikometrik
1 Gangguan Tremor, Tremor, Gelombang
pola tidur apraksia, apraksia, trifasik
Gelisah inkordinasi inkordinasi dan (5siklus/detik)
dan gangguan gangguan
menulis menulis
2 Lethargy, Asteriksis, Gelombang
Respon disartria, ataksia, trifasik
lambat refleks hipoaktif (5siklus/detik)
3 Somnolen, Disorientasi, Astereksis, Gelombang
bingung amnesia, refleks trifasik
disinhibisi dan hiperaktif, tanda (5siklus/detik)
kebiasaan babinsky dan
inappropriate rigiditas otot
4 Koma Tidak ada Aktifitas delta
Penilaian tingkat kesadaran lain yang bisa digunakan secara lebih
objektif adalah Glasgow Coma Scale (GCS), akan tetapi tidak khusus
mengukur ensefalopati hepatik.15
d. Penatalaksaan
Pengobatan yang banyak dilakukan pada pasien dengan ensefalopati
hepatik adalah perawatan suportif, identifikasi dan pengobatan terhadap faktor
yang mempercepat, mereduksi produk nitrogen oleh usus dan identifikasi
pasien yang membutuhkan terapi jangka panjang.
1) Identifikasi dan menghilangkan faktor presipitasi yaitu infeksi.
Kultur cairan tubuh dapat menjadi penanda infeksi. Pasien dengan asites
sebaiknya dilakukan parasentesis diagnostik.

17
Gambar 2. Algoritme penanganan ensefalopati hepatik 15
Seorang anak dengan ensefalopati hepatik sebaiknya ditangani dalam
perawatan intensif dengan program transplantasi hepar, akan tetapi
sumber daya yang terbatas. Management pertama yang dilakukan adalah
mencangkup airway, breating, dan sirkulasi, sebagaimana penanganan
kasus kegawatan lainnya.14
2) Managemen cairan
Setelah dilakukan resusitasi, maka yang perlu dilakukan selanjutnya
adalah keseimbangan cairan. Tujuan penting yang ingin dicapai adalah
normovolumik, karena adanya hidrasi yang kurang maupun lebih akan
mengganggu. Pemberian cairan yang sering dilakukan pertama kali
adalah pemberian cairan kira kira 70% dari maintenance. Status hidrasi
sebaiknya dimonitor dengan menggunakan tekanan vena sentral, dengan
target 6-8cm H2O. Monitoring urin juga diperlukan untuk memonitoring
hidrasi, dan indikator fungsi renal. Pemberian cairan secara intra vena
sebagai media pemberian elektrolit dan glukosa dimana pada keadaan
ensefalopati terganggu.14
3) Kalium
Hipokalemi dapat disebabkan karena pemberian diuretik, muntah, dan
diare. Hipokalemi dan gejala penyertanya berupa alkalosis merusak

18
detoksifikasi ammonia, meningkatkan produksi ammonia ginjal,
meningkatkan difusi amonia melewati sawar darah otak. Kebutuhan
kalium diperkirakan berkisar 3-6mEq/kgbb/hari.14
4) Natrium
Intake natrium total sebanyak 1mEq/kgBB/hari, biasanya cukup adekuat
untuk mencegah terjadinya asites. Pada umumnya, sekresi yang tidak
sesuai dari hormon anti diuretik, menyebabkan hiponatremi dilusi, yang
dapat ditangani dengan pembatasan cairan. Bila pembuangan air bebas
diperlukan maka biasanya diberikan diuretik yang dikombinasikan
dengan albumin rendah garam. Penggunaan NaCl hipertonik dapat
dipertimbangkan pada kasus dengan kadar natrium kurang dari 120
mEq/l dan atau turun secara cepat.14
5) Glukosa
Penanganan hipoglikemia penting bagi pada bayi dengan ensefalopati
hepatik. Pemberian cairan intravena minimal mengandung glukosa
100mg/ml (10%) dan infuse dilakukan titrasi untuk mempertahankan
glukosa darah diantara 120-240mg/dl. 14
6) Restriksi ammonia
Pembersihan selauran cerna. Pemasangan pipa nasogastrik diperlukan
untuk mendeteksi dan membuang adanya darah dalam saluran cerna
atas, dan memberikan drainase secara berkesinambungan. Hal ini dapat
mencegah mempercepatnya perdarahan karena kerusakan mukosa
lambung yang mungkin terjadi karena suction. Pencucian lambung
dilakukan biasanya dengan larutan 50% magnesium sulfat, selain itu
dapat digunakan enemas retensi (20% laktosa) tetapi masih jarang
digunakan karena ketersediaan dan masih minimnya penelitian.14
7) Antibiotik
Banyak antibiotik yang dapat digunakan pada pasien ensefalopati
hepatik untuk membersihkan saluran cerna, antara lain ampisilin,
metronidazol, vankomicin, rifamixin. Dari antiboiotik tersebut,

19
rifaximin menunjukkan spectrum luas baik bakteri gram positif maupun
negatif dan aerobik maupun anaerobik, selain itu rifaximin diabsorbsi
minimal secara sistemik. Helicobacter pylori (bakteri amoniagenik)
dapat mempercepat terjadinya ensefalopati hepatik pada pasien sirosis,
terutama dengan adanya hipoklorida gaster. Oleh karena itu pemberian
antibiotik juga diberikan untuk membunuh H. pylori.14
8) Protein
Pembatasan protein atau bahkan eliminasi total dianjurkan hingga
terjadi perbaikan. Pada penelitian terakhir, pemberian protein dimulai
dari 0,5gram/kgBB/hari dengan peningkatan bertingkat hingga
1,5gr/kgbb/hari, hingga beberapa minggu dan terjadi perbaikan hepar.
Pemberian protein nabati lebih dianjurkan dibandingkan dengan protein
hewani, karena lebih dapat ditoleransi dan lebih sedikit mengandung
aminium, methionin dan asam amino aromatik.14
9) Laktosa
Laktosa merupakan disakarida yang dapat ditemukan di sekum dalam
keadaan belum diubah, dan kemudian diubah oleh flora intestinum
menjadi komponen glukosa, galaktosa dan fruktosa. Galaktosa dan
laktosa dimetabolisme menjadi asam organik termasuk diantaranya
asam laktat dan asam asetat, yang menyebabkan pH lumen intestinal
turun mencapai 5,5. Hal ini menyebabkan pencegahan pembentukan ion
ammonium yang mudah terserap.14
10) Probiotik
Secara teoritis, bakteri intestinal yang tidak menghasilkan urease akan
menurunkan jumlah ammonia enteral. Penelitian yang pernah dilakukan
adalah dengan pemberian Lactobacillus acidophilus per oral
memberikan efek yang bermanfaat pada pasien sirosis yang menderita
ensefalopati hepatik. Suplementasi Lactobacillus acidophilus selama 1-
4 minggu menunjukkan perkembaangan klinis sebanyak 71% pada

20
pasien dengan ensefalopati hepatik dibandingakan dengan pasien yang
hanya mendapatkan neomycin saja.14
11) Peningkatan metabolisme ammonia
Omithine-Aspartat. Infus 1omithine dan 1-aspartat merupakan usaha
unuk menurunkan ammonia serum dengan meningkatkan metabolisme
jaringan terhadap urea dan glutamine. Pada hepatosit periportal,
1omithine bekerja sebagai substrat ureagenesis dan mengaktifasi siklus
enzim urea omithine transcarbamylase dan carbamoyl phospotase
syntase. Aktifitas siklus urea diharapkan mengkonsumsi ammonia dan
menurunkan kadar ammonia dalam serum. Pada sel perivena hepatik,
dimana enzim siklus urea minimal, aspartan (dan dekarboxylate lainnya)
menstimulasi sintesis glutamine dan memulai proses detoksifikasi
ammonia. Akan tetapi belum ada dosis dasar untuk anak, rekomendasi
yang masih digunakan adalah hingga 20 gram/hari diencerkan pada
cairan maintenance.14
e. Pencegahan
Untuk mencegah terjadinya ensefalopati metabolik adalah terutama
dengan memberi pengobatan sesegera mungkin jika ditemui adanya gangguan
di hati. Selain itu bila memiliki penyakit hati sebelumnya, sebaiknya
memeriksakan rutin untuk mencegah terjadinya enefalopati.14
f. Prognosis
Ensefalopati hepatik merupakan penyakit hati stadium terminal dengan
tanda prognostik yang jelek dan mengindikasikan tingkat survival yang
pendek. Pada penelitian yang telah dilakukan menunjukkan 42% dapat
bertahan hidup dalam waktu satu tahun, sedangkan 23% yang dapat bertahan
hingga tiga tahun. 14

21
DAFTAR PUSTAKA

1. Johnshon MV, Encephalopathies, in Nelson Textbook of Pediatrics, M. Johnston,


Editor. 2011, Elsevier Inc: United States of America.2061-2069.
2. Handel MV, Swaab H, Vries LS, Jongmans MJ. Long term cognitive and behavioral
consequences of neonatal encephalopathy following perinatal asphyxia. European
Journal Pediatric, 2007. 645-654.
3. Kurinczuk JJ, Koning MW, Badawi N. Epidemiogy of Neonatal Encephalopathy and
Hypoksic Ischemic Encephalopathy. Early Human Development, 2010. 329-38.
4. Tunkel AR, dkk. The Management of Encephalitis. Clinical Practice Guidelines by the
Infectious Disease Society of America, 2008. 303-27.
5. Kennedy PGE. Viral Encephalitis: Cause, Differential Diagnosis and Management.
Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry, 2004. 110-15.
6. Cotena S, Piazza O. Sepsis Associated Encephalopathy. Traditional Medicine, 2012.
20-27.
7. Papadopoulus MC, Davies DC, Moss RF, Tighe D, Bennet ED. Pathophysiology of
septic encephalopathy. Critical Care Medicine, 2000. 3019-3024.
8. Athuman J. Prevalence and immediate outcomes of hypoxic Ischaemic
encephalopathy (hIe) among infants with birth asphyxia admitted at the neonatal ward
of Muhimbili national hospital in Dar es salaam, Tanzania. 2006. 17-19
9. Utomo MT, Etika R, Harianto A, Indarso F, Damanik SM. Ensefalopati Hipoksik
Iskemik Perinatal, in Contuining Education XXXVI. 2006, Divisi Neonatologi Bagian
Ilmu Kesehatan Anak FK Unair RSU Dr. Soetomo: Surabaya.
10. Laish I, Ari ZB. Noncirrhotic hyperammonaemic encephalopathy. Journal of The
International Association for Study of The Liver, 2011. 1259-1270.
11. Chandran L, Cataldo R. Lead Poisoning: Basic and New Development. Pediatrics in
Review, 2010. 399-407.
12. Olympio KPK, Goncalves C, Gunter WMR, Bechara EJH. Neurotoxicity and
Aggressiveness
Triggered by Low Level Lead in Children. Panam American Journal Public Health,
2009. 266-275.
13. Karii SK, Saper RB, Kales SN, Lead Encephalopathy Due to Traditional Medicine.
Curr Drug Saf, 2008. 54-59.
14. Arya R, Gulati S, Deopujari S. Management of hepatic Encephalopathy in Children.
Postgraduation Medical Journal, 2010. 34-41.
15. Cash WJ, Mcconville P, Mcdermott, Mccormick E, Callender ME, McDougall NI.
Current Consepts in the Assessment and Treatment of Hepatic Encephalopathy. Q J
Med, 2010. 9-16.

22