BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Tubuh terhadap obat akan melakukan ADME, manifestasi terhadap obat. Sebaliknya
pengaruh obat terhadap tubuh, manifestasinya adalah suatu efek. Obat untuk menghasilkan efek
harus bereaksi bekerja, contoh CTM, mencegah adanya reaksi anti alergi, kerjanya menghambat
anti histamine. Target aksi obat : Kanal ion, transporter, dan enzim.

Target pemberian obat adalah metode memberikan obat untuk pasien dengan cara yang
meningkatkan kosentrasi obat di beberapa bagian tubuh. Tujuan dari sistem pengiriman obat
yang ditargetkan untuk memperpanjang, pelokalan, target dan memiliki interaksi.

Sistem penghantaran obat tertarget telah dikembangkan untuk mengoptimalkan teknik

regenerative. Sistem ini didasarkan pada metode yang memberikan sejumlah agen terapi untuk
jangka waktu lama ke daerah yang sakit ditargetkan dalam tubuh. Hal ini membantu menjaga
plasma yang diperlukan dan tingkat jaringan obat dalam tubuh. Oleh karena itu, menghindari
kerusakan pada jaringan sehat melalui obat. Sistem pengiriman obat yang sangat terintegrasi dan
memerlukan berbagai disiplin ilmu, seperti ahli kimia, ahli biologi dan insinyur, untuk bergabung
untuk mengoptimalkan sistem ini.

Pada sistem pemberian obat seperti konsumsi oral atau injeksi intravaskular, obat
didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah sistemik. Untuk agen terapeutik lainnya,
hanya sebagian kecil obat mencapai organ akan terpengaruh. Pemberian obat Target berusaha
untuk berkonsentrasi obat dalam jaringan kepentingan sekaligus mengurangi konsentrasi relatif
dari obat dalam jaringan yang tersisa. Hal ini meningkatkan efektivitas sementara mengurangi
efek samping.

1
1.2 Tujuan

Adapun tujuan dari penulisan makalh ini adalah:

1. Ingin mengetahui pengertian drug targeting
2. Ingin mengetahui jenis dan bentuk obat yang termasuk kedalam drug targeting
3. Ingin mengetahui perbedaan antara pasif targeting dan aktif targeting

2
 BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Drug Targeting System

Drug targeting atau target pemberian obat adalah metode memberikan obat untuk pasien
dengan cara yang meningkatkan konsentrasi obat di beberapa bagian tubuh. Tujuan dari sistem
pengiriman obat yang ditargetkan untuk memperpanjang, pelokalan, target dan memiliki
interaksi obat yang dilindungi dengan jaringan yang sakit.

Sistem drug delivery yang ditargetkan telah dikembangkan untuk mengoptimalkan teknik
regeneratif. Sistem ini didasarkan pada metode yang memberikan sejumlah agen terapi untuk
jangka waktu lama ke daerah yang sakit ditargetkan dalam tubuh. Hal ini membantu menjaga
plasma yang diperlukan dan tingkat jaringan obat dalam tubuh. Oleh karena itu, menghindari
kerusakan pada jaringan sehat melalui obat. Sistem pengiriman obat yang sangat terintegrasi dan
memerlukan berbagai disiplin ilmu, seperti ahli kimia, ahli biologi dan insinyur, untuk bergabung
untuk mengoptimalkan sistem ini.

Hal penting yang perlu diingat adalah bahwa meskipun system nilai yang dikendalikan
dapat menghantarkan obat pada tingkat yang telah ditentukan, mereka umumnya tidak mampu
untuk mengendalikan nasib obat, setelah masuk ke dalam tubuh. System penargetan obat yang
digunakan untuk mencapai penghantaran obat yang spesifik. Penghantaran obat yang spesifik
diinginkan dalam terapi, untuk meningkatkan :

Keamanan obat, seperti efek samping toksik yang disebabkan oleh kerja obat pada situs
non-target diminimalkan;
Khasiat obat, seperti obat terkonsentrasi di lokasi aksi bukannya tersebar di seluruh
tubuh;
Kepatuhan pasien, seperti peningkatan keamanan dan kemanjuran harus membuat
terapi lebih dapat diterima dan dengan demikian meningkatkan kepatuhan.

3
 Dalam bentuk yang paling sederhana, penargetan obat dapat dicapai secara lokal dari
senyawa terapeutik. Strategi ini layak bahkan dengan bentuk sediaan konvensional. Sebagai
contoh, jika situs untuk kerja obat yang diinginkan adalah kulit, obat dapat diterapkan dalam
salep, lotion, atau bentuk krim, langsung di situs yang diinginkan. Injeksi langsung zat anti-
inflamasi dalam sendi adalah contoh lain dari pengiriman spesifik lokasi yang dapat dicapai tanpa
jalan lain untuk pengiriman obat yang sangat khusus dan sistem penargetan. Teknologi obat
penargetan juga tersedia, terutama untuk pemberian oral dan parenteral. Untuk pemberian oral,
sistem yang tersedia untuk mencapai pengiriman spesifik lokasi dalam saluran pencernaan;
misalnya, menargetkan obat untuk limfatik usus, usus besar, atau usus kecil. Sistem pengiriman
obat yang tersedia ditargetkan untuk pengiriman oral.

Teknologi penghantaran obat yang ditargetkan paling bagus untuk pemberian parenteral.
Teknologi tersebut peduli dengan memberikan obat-obatan untuk target tertentu dalam tubuh
dan juga untuk melindungi obat dari degradasi dan eliminasi dini. Mereka termasuk penggunaan:

Pembawa yang larut, seperti antibodi monoklonal, dekstran, polimer sintetik terlarut;
Pembawa partikel, seperti liposom, mikro dan nano-partikel, mikrosfer;
Gugus pengenalan-target tertentu, seperti antibodi monoklonal, karbohidrat dan lektin.

2.2 Bentuk Sediaan Untuk Penghantaran Obat dan Sistem Penargetan

Berbagai macam jenis pemberian obat dan sistem penargetan yang tersedia, dalam
berbagai ukuran, mulai dari tingkat molekuler sampai ke perangkat besar.

2.2.1 Molecular

Obat dapat secara kovalen melekat dan larut dalam air pembawa, seperti antibodi
monoklonal, karbohidrat, lektin dan immuno-toksin. Sistem seperti ini digunakan untuk
mencapai penghantaran obat spesifik setelah pemberian parenteral. Pelepasan molekul obat
yang terpasang pada situs target dapat dicapai dengan enzimatik atau pemecahan hidrolitik.

4
 2.2.2 Nano- dan mikropartikel

Nanopartikel adalah partikel koloid padat, umumnya kurang dari 200 nm. Sistem tersebut
termasuk poly(alkil 1- sianoakrilat) nanopartikel yang digunakan untuk penghantaran obat
parenteral dan penargetan.

Mikropartikel adalah partikel koloid dalam skala mikrometer, biasanya dalam kisaran
ukuran 0,2-100 m. Polimer sintetik, seperti poly (laktida-co-glikolida), yang banyak digunakan
dalam penyusunan microparticulate sistem pengiriman obat dan juga sebagai perangkat implan
terbiodegradasi. Polimer alam, seperti albumin, gelatin dan pati, juga digunakan sebagai
pembawa obat microparticulate. Liposom, struktur vesikular berdasarkan pada satu atau lebih
bilayer lipid (s) encapsulating inti berair, merupakan pembawa yang sangat serbaguna. Liposom
dapat dibuat dengan menggunakan berbagai teknik untuk memberikan berbagai ukuran (sekitar
30 nm-10 m), struktur dan sifat fisikokimia, untuk memfasilitasi enkapsulasi kedua obat yang
larut dalam air dan larut lemak. Produk komersial berbasis pada teknologi liposome yang tersedia
dan lebih banyak produk dalam uji klinis, untuk berbagai indikasi.

2.2.3 Macrodevice

Macrodevices banyak digunakan dalam berbagai aplikasi, termasuk:

Penghantaran obat parenteral, pompa mekanik, perangkat implan;

Pemberian obat oral: bentuk sediaan padat seperti tablet dan kapsul yang
menggabungkan dikendalikan rilis / teknologi penargetan;
Penghantaran obat bukal: patch perekat bukal dan film;
Penghantaran obat transdermal: patch transdermal, perangkat iontophoretic;
Penghantaran obat hidung: semprotan hidung dan tetes;
Penghantaran obat paru: inhaler meteran-dosis, inhaler bubuk kering, nebulizers;
Penghantaran obat vagina: cincin vagina, krim, spons;
Penghantaran obat tetes mata: tetes mata dan spray.

5
2.3 Targeting Pasif dan Aktif

2.3.1 Targeting Pasif

Penargetan pasif memanfaatkan pola distribusi alami (pasif) in vivo obat dan tidak ada
homing device yang dilekatkan pada carier. Misalnya, carier partikulat cenderung difagositosis
oleh sel-sel monokuler phagocyte system (MPS). Sebagai akibatnya, organ organ utama
terakumulasi seperti hati dan limpa, baik dari segi serapan total dan serapan per gram jaringan.
Kelimpahan makrofag MPS dan suplai darah yang banyak adalah alasan utama dari sejumlah
besar partikel di tempat ini. Setelah terjadi fagositosis, pembawa dan obat yang berterkait di
transpor ke lisosom dan obat kemudian dilepaskan pada pembawa yang terdisintegrasi dalam
kompartemen selular ini. Targeting pasif ini ke MPS (dan terutama pada hati) memberikan
keuntungan dalam beberapa situasi, termasuk :

treament makrofag terkait mikroba, virus atau bakteri penyakit (misalnya leishmaniasis);
pengobatan defisiensi enzim lisosomal tertentu;
Imun yang berpotensi sebagai vaksin;
aktivasi makrofag, dengan memuat sistem pembawa dengan agen macrophage-
mengaktifkan seperti interferon, untuk melawan infeksi atau tumor.

Jika obat ini tidak dipecah oleh enzim litik dari lisosom, obat mungkin dilepaskan dalam
bentuk aktif dari kompartemen lisosom ke sitoplasma dan mungkin bisa lolos dari fagosit,
sehingga menyebabkan efek sistemik lepas lambat.

6
 Menggambarkan pelepasan obat yang dimediasi makrofag

Contoh lain dari target pasif adalah eksploitasi efek Enhanced Permeability and Retention
(EPR) untuk memberikan obat ke tempat peradangan, atau tempat tumor. Bentuk dari targeting
pasif, juga disebut "penargetan selektif", membutuhkan dua kondisi yang harus dipenuhi:

Ukuran dari sistem obat-operator harus melebihi ukuran fenestrasi endotel yang normal
untuk memastikan bahwa sistem carrier hanya melintasi endotelium meradang; berbagai
ukuran tertentu lebih disukai karena ada batas atas untuk dimensi fenestration endotel
dalam kondisi patologis.

Waktu sirkulasi dalam kompartemen darah harus cukup panjang untuk memungkinkan
sistem pembawa untuk "melarikan diri" dari peredaran di situs patologis.

Seperti dijelaskan di atas, waktu sirkulasi carier partikulat dalam darah bisa diperpanjang
menggunakan teknologi stealth untuk mempertinggi hidrofilisitas partikel. Jika waktu sirkulasi

7
cukup diperpanjang dan ukuran partikel tidak melebihi, maka akumulasi pada tempat tumor dan
inflamasi (efek EPR) bisa diganti.

2.3.2 Targeting Aktif

Dalam strategi penargetan aktif perangkat homing dilekatkan pada sistem carrier, untuk
mempengaruhi pengiriman ke sel, jaringan atau organ tertentu. Dengan demikian sistem
pengiriman dirancang untuk penargetan aktif biasanya terdiri dari tiga bagian: pembawa,
perangkat homing dan obat. Sebaiknya, perangkat homing secara kovalen melekat pada carier.

Tempat target untuk strategi targeting aktif bisa berbeda jauh. Daftar reseptor sel yang
spesifik dan ligannya yang cocok, diekspresikan dibawah kondisi fisiologis, ditampilkan dalam
table. Jadi, sebagai contoh, galaktosa bisa digunakan untuk menargetkan carier obat ke sel
parenkim liver, dsb. Di masa depan, diharapkan pertumbuhan yang cepat dari lahan genom bisa
digunakan untuk mengenali reseptor spesifik untuk kegunaan targeting.

Sel Ligan/Carier Spesifik Sel

Sel Parenkim Liver Galaktosa, polimer IgA, Kolesterol ester VLDL, LDL
Sel Kupffer Mannose-fucose, galaktosa (partikel), LDL
(teroks.)
Sel Endotel Liver Mannosa, LDL terasetilasi
Leukosit Peptida kemotaktik, komplemen C3b

Reseptor lainnya mungkin akan tersedia dalam kondisi patologis. Reseptor tersebut
meliputi:

Situs antigenik pada patogen (bakteri, virus, parasit);

Sel inang yang terinfeksi mengekspresikan struktur antigenik tertentu;
Antigen tumor terkait (TAAS) (yaitu struktur antigenik khusus terjadi pada permukaan sel
tumor);
Zat seperti fibrin dalam bekuan darah (yaitu ligan potensial untuk penargetan fibrinolitik).

8
 Kadang-kadang perlu untuk obat terikat pada pembawa untuk mencapai semua sel target
secara klinis, seperti halnya dengan terapi antitumor. Jadi yang disebut "penonton" efek dapat
membantu untuk mencapai efek terapi sepenuhnya. Efek pengamat terjadi ketika pembawa obat
yang ditargetkan mencapai situs target, dan molekul obat dilepaskan juga bekerja pada sekitar
sel non-target. Dalam kasus lain tidak semua sel target harus dicapai, seperti yang terjadi,
misalnya, untuk pengiriman gen yang ditargetkan untuk produksi lokal dari protein terapeutik.

Antibodi yang diajukan terhadap reseptor yang dipilih banyak digunakan sebagai
perangkat homing. Bioteknologi molekuler modern memungkinkan produksi sejumlah besar
bahan yang dibuat khusus. Situs pengikatan antigen molekul IgG merupakan bagian homing, yang
secara khusus berinteraksi dengan target (sel, patogen, jaringan). Situs antigen mengikat ini
terletak pada kedua ujung molekul berbentuk Y. Situs yang bertanggung jawab atas efek
farmakologis dari IgG, seperti aktivasi komplemen dan interaksi makrofag, yang terletak di batang
bagian dari Y. Sisa molekul membentuk koneksi antara perangkat homing dan situs farmakologi
aktif dan juga berkontribusi dengan karakteristik sirkulasi darah panjang molekul IgG, yang
memiliki paruh eliminasi jauh lebih besar dari 24 jam.

9
2.4 Pembawa Drug Targeting

Ada berbagai jenis kendaraan drug delivery, seperti, misel polimer, liposom, lopoprotein
berbasis pembawa obat, nano-partikel pembawa obat, dendrimers, dll. Sebuah pembawa obat
yang ideal harus bersifat non-toksik, biokompatibel, non-imunogenik, biodegradable.

Keuntungan dari pembawa partikel termasuk:

Pemuatan obat tinggi yang mungkin dengan sistem ini;
Obat tidak harus terikat secara kimiawi dengan carrier;
Gelar cukup perlindungan dapat diberikan pada molekul obat dikemas dalam carrier.

Namun, keterbatasan utama dari sistem ini adalah ketidakmampuan mereka untuk
menyeberangi hambatan endotel utuh dan meninggalkan sirkulasi umum. Secara umum,
pembawa microparticulate yang phagocytosed oleh makrofag dari MPS, sehingga cepat lokalisasi
terutama di hati dan limpa. Namun, sterik stabil pembawa partikel telah menambah sirkulasi dan
dapat tetap di dalam darah, baik bertindak sebagai reservoir obat yang beredar, atau mereka
perlahan-lahan dapat melarikan diri dari kelompok darah pada situs patologis dengan
peningkatan permeabilitas pembuluh darah.

2.4.1 Liposom

Kendaraan yang paling umum saat ini digunakan untuk pengiriman obat yang ditargetkan
adalah liposom . Liposom adalah struktur komposit yang terbuat dari fosfolipid dan dapat
mengendung sejumlah kecil molekul lain, bersifat non-toksik, non- hemolitik dan
non- imunogenik bahkan pada suntikan berulang, mereka biokompatibel dan biodegradable dan
dapat dirancang untuk menghindari pembersihan mekanisme (retikuloendotelial sistem (RES),
ginjal clearance, kimia atau enzimatik inaktivasi, dll). Lipid berbasis, dilapisi
ligan nanocarriers dapat menyimpan muatan mereka di shell hidrofobik atau hidrofilik interior
tergantung pada sifat dari agen obat / kontras sedang dilaksanakan.

Satu-satunya masalah untuk menggunakan liposom in vivo adalah serapan langsung

mereka dan clearance oleh sistem RES dan mereka relatif rendah stabilitas in vitro. Untuk

10
mengatasi hal ini, polietilen glikol (PEG) dapat ditambahkan ke permukaan
liposom. Meningkatkan persen mol PEG pada permukaan liposom oleh 4-10% meningkat secara
signifikan waktu sirkulasi in vivo 200-1000 menit.

Skema Ilustrasi multimellar liposom

Jika struktur multilamellar terbentuk, air hadir dalam inti liposom, dan juga terjebak
antara bilayers. Tergantung pada sifat fisiko-kimia obat, itu dapat:

Ditangkap dalam fase berair dikemas (yaitu inti berair dan kompartemen berair antara
bilayers (obat hidrofilik)),
Berinteraksi dengan permukaan bilayer (misalnya melalui interaksi elektrostatik), atau
Diambil dalam struktur bilayer (obat lipofilik).

11
 Dengan demikian liposom dapat berfungsi sebagai pembawa untuk kedua obat yang larut
dalam air dan larut lemak. Enkapsulasi liposom dari berbagai obat, termasuk antitumor dan agen
antimikroba, agen chelating, peptida, protein dan materi genetik semuanya telah dijelaskan.

Liposom dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi mereka dan dalam aplikasi in vivo:

Liposom konvensional, yang netral atau bermuatan negatif, biasanya digunakan untuk
pasif menargetkan sel-sel MPS.

Sterik stabil ("Stealth") liposom, yang membawa lapisan hidrofilik, yang digunakan untuk
mendapatkan waktu sirkulasi berkepanjangan.

Immunoliposomes ("antibodi bertarget"), yang dapat berupa konvensional atau sterik

stabil, digunakan untuk tujuan aktif penargetan.

Liposom kationik, yang bermuatan positif, yang yang digunakan untuk penyampaian
materi genetic

Fosfolipid bilayer terbentuk secara spontan ketika air ditambahkan, tantangan utama
dalam preparai liposom adalah bukan pertemuan bilayer sederhana (yang terjadi otomatis), tapi
menyebabkan bilayer membentuk vesikel stabil dengan ukuran, struktur dan sifat fisika kimia
yang diinginkan, dengan efisiensi enkapsulasi obat yang tinggi. Ada banyak pendekatan berbeda
untuk mempreparasi liposom; bagaimana pun, semuanya biasanya didasarkan hidrasi lipid.

2.4.2 Polimer Misel

Tipe lain dari kendaraan pengiriman obat yang digunakan adalah polimer misel . Mereka
disiapkan dari amphiphilic tertentu co-polimer yang terdiri dari unit monomer hidrofilik dan
hidrofobik. Mereka dapat digunakan untuk membawa obat yang memiliki kelarutan
kecil. Metode ini menawarkan sedikit dalam hal pengendalian ukuran atau kelenturan
fungsi. Teknik telah dikembangkan yang memanfaatkan polimer reaktif bersama dengan aditif
hidrofobik untuk menghasilkan yang lebih besar misel yang menciptakan berbagai ukuran.

Misel digunakan sebagai DDTS harus cukup stabil dalam sirkulasi darah dan tidak harus
hancur setelah kontak dengan komponen darah. Ini berarti bahwa Critical Micelle Concentration

12
(CMC) mereka harus sangat rendah. Diameter misel dapat dipilih sehingga dalam kisaran di mana
efek EPR diamati (<0,2 m) untuk memungkinkan akumulasi obat dalam, misalnya, jaringan tumor
atau situs peradangan. Beberapa karakteristik dari sistem misel :

CMC dari kopolimer amphipathic rendah; interaksi antara unit polimer begitu kuat
sehingga komponen darah tidak bisa istirahat.

Berat molekul dari unit polimer cukup kecil untuk memungkinkan melalui filtrasi
glomerulus.

Diameter cukup besar untuk mencegah penetrasi melalui endotelium utuh.

Diameter dapat dipilih dalam kisaran di mana efek EPR diamati (<0,2 m).

Kinetika Pelepasan obat tergantung pada struktur polimer yang dipilih (hidrofilisitas
keseimbangan / hidrofobik).

Obat ini di inti hidrofobik dari misel dilindungi dari paparan proses degradasi berair.

Pembawa misel polimer telah terbukti memiliki kapasitas obat-membawa tinggi ("beban
membayar").

Blok kopolimer ini membentuk misel di larutan aqua dengan inti sferis/struktur cangkang dan
diameter 20-40 nm. Inti hidrofobik dari misel ini bisa diisi dengan obat hidrofobik seperti
doxorubicin. Setelah pengantar intravena, misel cenderung terakumulasi pada tempat tumor dan
melepaskan obat yang terperangkap di sana.

13
 Konsep misel-pembentukan polimer obat

Dendrimers juga berbasis polimer kendaraan pengiriman. Mereka memiliki inti yang
cabang keluar dalam interval teratur untuk membentuk nanocarrier kecil, bulat dan sangat padat.

2.4.3 Partikel Biodegradable

Partikel biodegradable memiliki kemampuan untuk menargetkan jaringan yang sakit serta
memberikan muatan mereka sebagai terapi pelepasan terkontrol. Biodegradable partikel
bantalan ligan untuk P-selectin , selectin endotel ( E-selektin ) dan ICAM-1 telah ditemukan untuk
mematuhi meradang endotelium . Oleh karena itu penggunaan partikel biodegradable dapat
juga digunakan untuk jaringan jantung.

2.4.4 DNA struktur nano Buatan

14
 Keberhasilan nanoteknologi DNA dalam membangun artifisial yang dirancang struktur
nano keluar dari asam nukleat seperti DNA , dikombinasikan dengan demonstrasi sistem
untuk komputasi DNA , telah menyebabkan spekulasi bahwa buatan nanodevices asam nukleat
dapat digunakan untuk target pengiriman obat berdasarkan penginderaan langsung
lingkungannya. Metode ini menggunakan DNA semata-mata sebagai bahan struktural dan kimia,
dan tidak menggunakan peran biologis sebagai pembawa informasi genetik. Asam nukleat sirkuit
logika telah menunjukkan bahwa potensial dapat digunakan sebagai inti dari suatu sistem yang
melepaskan obat hanya dalam respon terhadap stimulus tertentu seperti mRNA.

Selain itu, DNA "kotak" dengan tutup terkendali telah disintesis menggunakan DNA
origamimetode. Struktur ini bisa merangkum obat di negara yang erat, dan terbuka untuk
melepaskannya hanya sebagai respons terhadap stimulus yang diinginkan.

2.4.5 Carier Lipoprotein

Lipoprotein adalah system carier lipid endogen yang terdiri atas sebuah inti lipid dan
penyalut dimana poliprotein bisa ditemukan. Material inti lipid terdiri atas kolesterol dan lipid
lain dalam bentuk lipoprotein. Rasio lipid dan protein menunjukan densitas lipoprotein yang
berbeda :

Kilomikron adalah yang paling encer, terdiri hamper seluruhnya lipid, ukuran sekitar 10-
90 nm

VLDL; Very Low Density Lipoprotein, ukuran sekitar 30-90 nm;

LDL; Low Density Lipoprotein, ukuran sekitar 25 nm

HDL; High Density Lipoprotein, ukuran sekita 10 nm

Carier lipid endogen ini telah dipelajari untuk pengantaran tempat yang spesifik obat lipofil.

LDL memiliki waktu paruh dalam plasma 3-4 hari. 90% dari aktivitas reseptor LDL
terkonsentrasi di liver dengan sel kupffer memainkan peranan utama dalam proses uptake. Di
beberapa sel tumor, kekentalan reseptor LDL meningkat. Ini membuat LDL sebuah DDTS yang
menarik untuk terapi kanker. Disarankan satu bisa dengan selektif meregulasi kekentalan
reseptor LDL di liver dengan diet rata0rata dan adrenal dengan menggunakan kortikosteroid,

15
sehingga meningkatkan spesifitas tumor, LDL juuga bisa tertarget aktif, dengan menambahkan
bagian pengenal target spesifik. Misalnya :

Laktosilasi LDL memimpin untu meningkatkan uptake di sel parenkim liver daripada sel
Kupffer.

Asetilasi LDL memimpin untuk meningkatkan uptake oleh sel endotel di liver.

HDL cenderung terakumulasi di sel parenkim liver dan bagian pengenal target spesifik
seperti galaktosa bisa meningkatkan proses update hepatosit. System ini telah diselidiki untuk
targeting obat antiviral hidrofobik untuk sel parenkimal liver di virus hepatitis.

2.5 Kerja dan Aksi Obat

Perubahan kondisi yang mengakibatkan timbulnya efek (respon). Sedangkan efek adalah
perubahan fungsi, struktur atau proses sebagai akibat kerja obat.

2.5.1 Faktor Penentu Efek Obat

Derajat aktivitas pada sistem yang sudah ada sebelumnya

Contoh : jika respon maksimal sudah tercapai, misal oleh substansi

endogen, maka penambahan obat tidak lagi memberikan efek.

Penyakit yang diderita

Contoh : Glikosida jantung akan meningkatkan kekuatan kontraksi otot

jantung pada penderita gagal jantung, tapi tidak atau kurang berefek pada
orang sehat.

2.5.2 Mekanisme Aksi Obat

1. Non-Spesifik adalah Aksi yang tidak diperantarai interaksi obat dengan target obat
spesifik (reseptor), Berdasarkan sifat kimia-fisika sederhana.

16
 2. Spesifik adalah Aksi yang diperantarai interaksi obat dengan target obat spesifik
(reseptor), Target obat spesifik : reseptor, enzim, molekul pembawa, kanal ion.

berbagai target aksi obat ;

kebanyakan target aksi obat terletak pada membran sel, sebagian besar reseptor
adalah reseptor membran yang terdapat dipermukaan. Beberapa target aksi obat
terdapat di daerah intra seluler : reseptor intra seluler,enzim dan nukleus.

2.5.3 Enzim

Enzim merupakan suatu protein yang berfungsi sebagai katalis proses-proses kimia atau
biokimia dalam tubuh. Obat bekerja pada enzim dibagi menjadi 2 berdasarkan mekanisme
aksinya :

Inhibitor kompetitif
Molekulobat sebagai substrat analog yang beraksi sebagai inhibitor kompetitif
bagi enzim, conoh ;
Neostigmin, organofosfat menghambat enzim kolinesterase
Aspirin dan NSAID menghambat enzim siklooksigenas
Substrat palsu (fase substrate)
Berinteraksi dengan enzim menghasilkan produk yang salah dan tidak berfungsi
(antimetabolit). Contoh ;

17
 Metotreksat : menggantikan folat dalam biosintesis purin, lalu
menghambat sintesis DNA dan menghambat pertumbuhan serta
pembelahan sel.

2.5.4 Kanal Ion Sebagai Target Aksi Obat

Kanal ion merupakan pori -pori yang tertusuk protein. Fungsi mirip dengan tranporter,
tapi untuk membantu lalu lintas ion karena ion molekul polar sehingga perlu bantuan.
Merupakan tempat bagi ion - ion tertentu untuk melakukan transport

Kanal ion terdapat pada hampir setiap sel. Fungsinya sebagai ; transport ion, pengaturan
potensial listrik melintasi membrane sel, dan signaling sel. Kanal ion penting dalam proses normal
tubuh untuk beberapa penyakit terkait dengan disfungsi kanal ion missal aritmia jantung,
diabetes, epilepsi, hypertensi, dll. Kanalion sebagian besar bersifat spesifik pada ion tertentu.

Pembukaan atau penutupan kanal ion diatur oleh ;

Senyawa Kimia (ligan)

Sinyal listrik
Kekuatan mekanik

18
 BAB III

PEMBAHASAN

3.1 Terapi Target Pada Penyakit Kanker

Prinsip Terapi:

1. Membunuh langsung sel tumor

2. Menghambat siklus sel (induksi apoptosis)
3. Menghambat metastasis sel tumor
4. Menghambbat neoangiogenesis
5. Menstimulus imunitas anti-tumor (sitokin, vaksin)

Sasaran terapinya adalah menghambat pertumbuhan sel kanker. Sel kanker merupakan
sel normal yang mengalami gangguan dalam regulasi pertumbuhannya. Pengobatan kanker
secara kemoterapi akan menyebabkan tidak spesifiknya pengobatan, karena sel kanker memiliki
kemiripan dengan sel normal (dan memang mirip), sehingga akan terjadi berbagai gangguan
organ lain yang sangat hebat; alopesia, perdarahan, kanker kedua. Golongan terapi kanker yang
menggunakan prinsip target terapi kanker antara lain:

1. Inhibitor reseptor tirosin kinase (antibodi small molecule inhibitor)

2. Antibodi angiogenesis
3. Inhibitor pertumbuhan sel; EGFR, VEGF
4. Imunokemoterapi, imunotoksin
5. Terapi asam nuklead tertarget (Targeted Nucleic Acids Therapy)
6. Viroterapi

3.1.1 Inhibitor Reseptor Tirosin Kinase dan Inhibitor pertumbuhan sel; EGFR
Epidermal growth Factor Receptor (EGFR), berperan penting pada perkembangan sel
tumor. ligan ini akan merangsang replikasi sel kanker. Perangsangan sel terjadi karena

19
mekanisme fosforilasi intraseluler, kemudian terjadi signaling cascade yang pada akhirnya akan
merangsang gen untuk proliferasi sel tumor. Penghambatan jalur-jalur ini sangat potensial untuk
terapi kanker. dapat dengan cara mengikat ligannya, dengan cara memblok reseptornya, atau
dengan cara menghambat jalur signaling.
Pada sel payudara normal ekspresi reseptor HER2 sekitar 20.000 reseptor/sel, sedangkan
pada sel kanker payudara ekspresi reseptor HER2 akan sangat berlebihan sekitar 2.000.000
reseptor/sel. Ekspresi ini bertujuan untuk melakukan pembelahan sel, terutama sel kanker akan
sangat mudah untuk berproliferasi karena peluang untuk berikatan antara ligan reseptor lebih
besar. Transtuzumab, merupakan antibodi monoklonal yang dapat menghambat protein
reseptor sel, mencegah pertumbuhan sel, sehingga pertumbuhan sel kanker dapat dihambat.
3.1.2 Antibodi angiogenesis
Sel kanker memerlukan nutrisi yang dibawa dari pembuluh darah. Pada sel kanker yang
terletak didalam jaringan akan kesulitan dalam mendapatkan nutrisinya, maka diperlukan jalur
pembuluh darah yang baru, dengan cara mengeluarkan ligan perangsang pembentukan
pembuluh darah baru, yaitu angiogenesis.
Prinsip kerjanya adalah menghambat reseptor VEGF sehingga ligan tidak bisa berikatan,
atau kerjanya mengikat ligan sehingga reseptor tidak terangsang. Antibodi monoklonal yang
digunakan untuk mekanisme ini adalah Bevacizumab.
3.1.3 Imunokemoterapi, imunotoksin
Menggunakan antibodi monoklonal sebagai penghantar untuk sampai ke sel tumor
kemudian enzim mengaktifkan prodrug pada tumor, hal ini dapat meningkatkan dosis active drug
di dalam tumor. Konjugasi antibodi monoklonal dan enzim mengikat antigen permukaan sel
tumor, kemudian zat sitotoksik dalam bentuk inaktif prodrug akan mengikat konjugasi antibodi
monoklonal dan enzim permukaan sel tumor, akhirnya inaktivasi prodrug terpecah dan
melepaskan active drug di dalam tumor.
3.1.4 Terapi asam nuklead tertarget (Targeted Nucleic Acids Therapy)
Prinsipnya adalah DNA digunakan sebagai pendekatan terapi yang memungkinkan untuk
mengatasi dan menyembuhkan penyakit dengan mengubah ekspresi gen (turn off genesis).

20
Teknik terapi gen ditujukan untuk mengganti gen-gen cacat dengan gen yang berfungsi normal.
Ada dua mekanisme yang dapat digunakan antara lain: perusakan RNA, dan Penyisipan DNA.
a. Terapi antisense
Untuk membentuk protein fungsional, diperoleh dari transkripsi DNA menjadi
RNA, kemudian dilakukan translasi mRNA menjadi protein. DNA RNA mRNA
polipeptida Protein fungsional
Antisense bekerja pada komplemen mRNA (sense), sehingga akan berikatan kuat
menjadi DNA, dan tidak akan di translasi.

b. Small interfering RNA (siRNA)

Mekanisme kerjanya mirip dengnan antisense, hanya diperlukan sedikit saja
bagian yang komplemen dari sense-nya. Mereka akan terikat kemudian akan
membentuk RISC (RNA-induced silencing complex), yang mana akan memotong mRNA
(sense) sehingga tidak dapat di translasikan.

c. Penyisipan non viral

Prinsipnya adalah memasukkan DNA fungsional kedalam sel dan menggantinya
dengan DNA yang rusak. Pemasukkan ini tidak dapat serta merta begitu saja, namun
dibutuhkan suatu pembawa yang dapat menghantarkannya kepada sel kanker
tersebut. Pembawa tersebut dapat berupa liposom atau nanopartikel.
3.1.5 Viroterapi
Para ahli mikrobiologi khususnya virology memiliki ide untuk mengambangkan sistem
pengobatan kanker yang terilhami oleh mekanisme virus HIV. Virus direkayasa sedemikian rupa,
dengan menghilangkan gen patogennya dan disisipi glikoprotein spesifik pada sel kanker tanpa
menghilangkan kemampuan replikasinya. Rekayasa adapter molecules yang terdapat
dipermukaan selubung viral dimodifikasi hanya spesifik terhadap reseptor protein yang terdapat
padasel tumor, dan tidak bisa masuk kedalam sel normal. Virus yang digunakan selain dapat
membunuh sel tumor, juga dapat meningkatkan kerentanan sel tumor terhadap kemoterapi.
Virus yang berhasil masuk kedalam sel normal, sudah diprediksi oleh peneliti, sehingga tidak aktif

21
dalam sel normal, karena memiliki gen promoter yang berfungsi sebagai switch on yang hanya
berfungsi pada sel kanker saja.
Mekanisme kerjanya adalah, virus menempel pada permukaan sel kanker oleh ikatan
antara reseptor yang spesifik. Dikarenakan sel kanker memiliki overexpresion glikoprotein
reseptor, maka afinitas virus terhadap sel kanker akan tinggi dibadingkan dengan sel normal. Gen
virus masuk dan tersisipi ke DNA sel kanker. virus akan bereplikasi dengan cepat dan berusaha
untuk keluar dengan mengambil lipid pada permukaan sel, dan keluar secara fisi. Lama kelamaan
sel kanker akan kehabisan lipid, sehingga sel menyusut dan akhirnya hancur.

3.2 Masuknya Obat ke Dalam Liposom

Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat
kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian tingkat
terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat tersebut. Bila
cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama proses tersebut
sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak efisien dan tidak
ekonomis.
Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien
partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu :
1. senyawa hidrofilik (larut air) dengan harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan
oktanol/dapar,
2. senyawa ampifatik, yaitu Kp rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi
untuk Kp oktanol/dapar,
3. senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar.

Metode pemasukan obat ke liposom dapat dilakukan dengan dua cara :

1. masuk ke membrane liposom dan
2. fase air dalam liposom.

22
 Obat yang terjerat dalam membrane liposom mempunyai berat molekul rendah dan
tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi elektrostatik dan atau
campuran ke duanya.
Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat
molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk secara
aktif. Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke dalam liposom.
Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan.
Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk
ke membrane liposom (Ambisome), daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom secara
aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Setelah obat masuk, dapat dikombinasikan
dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat menentukan kecepatan
pelepasan obat. Misalnya penghantaran liposom obat melalui intravena, apabila pelepasan obat
lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka liposom obat akan menentukan
farmakokinetik dan biodistribusi obat. Bila proses eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom
gagal. Hal ini terjadi pada siprofloksasin yang dimasukkan dalam stealth liposomes.

3.3 Doxorubicin Sebagai Anti Kanker

Doxorubicin merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang banyak digunakan untuk

terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan
ovarium. Senyawa ini diisolasi dari Streptomyces peucetius var caesius pada tahun 1960-an dan
digunakan secara luas. Doxorubicin dapat menyebabkan kardiotoksisitas pada penggunaan
jangka panjang, hal itu menyebabkan penggunaannya secara klinis menjadi terbatas. Efek
samping pada pemakaian kronisnya bersifat ireversibel, termasuk terbentuknya cardiomyopathy
dan congestive heart failurea. Umumnya doxorubicin digunakan dalam bentuk kombinasi dengan
agen antikanker lainnya seperti siklofosfamid, cisplatin dan 5-FU. Peningkatan respon klinis dan
pengurangan efek samping cenderung lebih baik pada penggunaan kombinasi dengan agen lain
dibandingkan penggunaan doxorubicin tunggal. Oleh karena itu pengembangan agen antikanker
dengan efek samping yang rendah maupun agen kombinasi yang dapat menurunkan efek
samping doxorubicin masih perlu terus diupayakan.

23
 Berbagai penelitian mengenai mekanisme kerja doxorubicin telah dilakukan. Antibiotik
antrasiklin seperti doxorubicin memiliki mekanisme aksi sitotoksik melalui empat mekanisme
yaitu:

(1) penghambatan topoisomerase II

(2) interkalasi DNA sehingga mengakibatkan penghambatan sintesis DNA dan RNA

(3) pengikatan membran sel yang menyebabkan aliran dan transport ion

(4) pembentukan radikal bebas semiquinon dan radikal bebas oksigen melalui proses yang
tergantung besi dan proses reduktif yang diperantarai enzim. Mekanisme radikal bebas ini telah
diketahui bertanggungjawab pada kardiotoksisitas akibat antibiotik antrasiklin.

Doxorubicin dapat berinterkalasi dengan DNA, secara langsung yang akan mempengaruhi
transkripsi dan replikasi. Doxorubicin mampu membentuk komplek tripartit dengan
topoisomerase II dan DNA. Topoisomerase II adalah suatu enzim tergantung ATP yang bekerja
mengikat DNA dan menyebabkan double-strand break pada ujung 3fosfat sehingga
memungkinkan penukaran strand dan pelurusan DNA superkoil. Pelurusan strand ini diikuti
dengan penyambungan strand DNA oleh topoisomerase II. Topoisomerase ini sangat penting

24
fungsinya dalam replikasi dan perbaikan DNA. Pembentukan kompleks tripartit tersebut akan
menghambat penyambungan kembali strand DNA, menyebabkan penghambatan daur sel
terhenti di fase G1 dan G2 serta memacu terjadinya apoptosis. Adanya gangguan pada sistem
perbaikan DNA double strand akan memicu kerusakan sel, sedangkan overekspresi transkripsi
untuk perbaikan DNA mungkin terlibat dalam fenomena resistensi obat. Doxorubicin dengan
adanya gugus quinon yang dimilikinya juga mampu menghasilkan radikal bebas baik pada sel
normal maupun sel kanker. Doxorubicin dapat membentuk intermediate radikal semiquinon,
yang dapat bereaksi dengan oksigen menghasilkan radikal anion superoksida, yang selanjutnya
akan akan menghasilkan hidrogen peroksida dan radikal hidroksil yang menyerang DNA dan
mengoksidasi basa pada DNA. Pembentukan radikal bebas ini secara signifikan distimulasi oleh
interaksi antara doxorubicin dengan besi. Pertahanan enzimatik dalam sel seperti superoksid
dismutase dan katalase merupakan hal penting untuk menjaga sel dari toksisitas doxorubicin.

Mekanisme toksisitas doxorubicin telah banyak diketahui. Toksisitas kronis doxorubicin

kemungkinan diperantarai oleh konversi metabolik doxorubicin menjadi doxorubicinol yang
melibatkan berbagai enzim antara lain karbonil reduktase. Mekanisme utama toksisitas
doxorubicinol terjadi karena interaksinya dengan besi dan pembentukan reactive oxygen species
(ROS) yang merusak makromolekul sel.

Terjadinya cardiomyopathy pada pemakaian doxorubicin kemungkinan juga terjadi akibat

peningkatan produksi oksidan di jantung. Mitokondria diperkirakan merupakan target utama
kardiotoksisitas akibat doxorubicin. Di mitokondria elektron tunggal ditransfer ke doxorubicin
sehingga menyebabkan peningkatan pembentukan radikal oksigen melalui autooksidasi
doxorubicin semiquinon. Hidrogen peroksida juga merupakan penyebab stres oksidatif dan
bertanggungjawab pada induksi apoptosis oleh doxorubicin pada sel endotelial dan sel otot
jantung. Lebih lanjut, mitokondria berperan dalam pengaturan apoptosis melalui pembebasan
sitokrom c.

Selain adanya efek samping penggunaan doxorubicin juga menunjukkan turunnya

efikasinya pada terapi kanker karena adanya fenomena resistensi obat. Mekanisme yang

25
menyebabkan resistensi doxorubicin adalah adanya overekspresi PgP yang menyebabkan
doxorubicin dipompa keluar sel dan konsentrasi doxorubicin dalam sel turun. Perubahan
biokimiawi lain pada sel yang resisten doxorubicin antara lain peningkatan aktivitas glutation
peroksidase, peningkatan aktivitas maupun mutasi topoisomerase II, serta peningkatan
kemampuan sel untuk memperbaiki kerusakan DNA. Oleh karena itu diperlukan suatu agen yang
mampu mengatasi masalah resistensi doxorubicin serta menurunkan efek samping penggunaan
doxorubicin.

3.3.1 Absorbsi Doxorubicin

Nonencapsulasi doxorubicin HCl tidak stabil dalam asam lambung, dalam studi hewan
menunjukan bahwa obat mengalami sedikit penyerapan pada saluran pencernaan. Obat ini
sangat sulit untuk berada dalam jaringan, oleh karena itu harus diberikan secara iv.

3.3.2 Distribusi Doxorubicin

Doxorubicin diberikan secara injeksi secara luas distribusikan ke dalam plasma dan
jaringan. Pada awal 30 detik setelah pemberian iv, doxorubicin berada di dalam hati, paru-paru,
jantung, dan ginjal. Doxorubicin diserap oleh sel-sel dan mengikat komponen seluler, terutama
asam nukleat. Volume distribusi doxorubicin HCl yang diberikan secara iv sebagai injeksi adalah
sekitar 700-1100 L/m2. Nonencapsulasi doxorubicin sekitar 50-85% terikat pada protein plasma.

Doxorubicin tidak melewati sawar darah otak. Sejumlah kecil dari doxorubicin telah
ditemukan dalam janin tikus yang ibunya menerima obat selama kehamilan, dan hanya ada
sedikit data untuk menunjukan bahwa doxorubicin nonencapsulasi melintasi plasenta manusia.

Farmakokinetik doxorubicin nonencapsulasi juga tampaknya dipengaruhi oleh usia.

Dalam penelitian farmakokinetik pada 60 anak-anak dan remaja (usia 2 bulan 20 tahun). Analisis
lebih lanjut menunjukan bahwa doxorubicin clearance di 52 anak dengan umur lebih dari 2 tahun
meningkat dibandingkan dengan clearance untuk orang dewasa. Sebaliknya, clearance obat pada
anak-anak dibawah 2 tahun menurun dibandingkan dengan anak yang lebih tua.

26
 3.3.3 Metabolisme Doxorubicin
Doxorubicin mampu menjalani 3 rute metabolic : pengurangan satu electron, dua
electron, dan deglycosidasi. Namun, sekitar setengah dari dosis tersebut dieliminasi dari dalam
tubuh. Hasil dari pengurangan dua electron adalah doxorubicinol, merupakan alcohol primer.
Jalur ini di anggap sebagai jalur metabolism primer. Pengurangan satu electron difasilitasi oleh
beberapa oksidoreduktase untuk membentuk doxorubicin-semiquinon radikal. Deglycosidasi
adalah jalur metabolic kecil (1-2% dari dosis yang menjalani jalur ini). Metabolit yang dihasilkan
adalah deoxyaglycon atau hydroxyaglycon terbentuk melalui pengurangan atau hidrolisis.

Ditribusi awal waktu paruh sekitar 5 menit sudah menunjukan penyerapan pada
jaringan yang cepat dari doxorubicin, sedangkan eliminasi dari jaringan lambat terlihat dari
waktu paruh terminal 20 sampai 48 jam.

27
 BAB IV

KESIMPULAN

Drug targeting atau target pemberian obat adalah metode memberikan obat untuk
pasien dengan cara yang meningkatkan konsentrasi obat di beberapa bagian tubuh. Tujuan dari
sistem pengiriman obat yang ditargetkan untuk memperpanjang, pelokalan, target dan memiliki
interaksi obat yang dilindungi dengan jaringan yang sakit.

Nano partikel diformulasikan dalam bentuk sediaan injeksi, disuntikkan kedalam

pembuluh darah vena, masuk ke pembuluh darah menyebar langsung dengan alat transportasi
liposom dan berikatan dengan antibody ke tempat sel yang terinfeksi, menyerap di sel tersebut,
mendominasi jumlahnya dan mematikan langsung sel yang terinfeksi tersebut tanpa merusak
jaringan atau sel-sel sehat lain yang berada disekitarnya.

Doxorubicin merupakan antibiotik golongan antrasiklin yang banyak digunakan untuk

terapi berbagai macam jenis kanker seperti leukemia akut, kanker payudara, kanker tulang dan
ovarium.

28
 DAFTAR PUSTAKA

Ashfar Kurna, Molecular Targeted Therapy, Universitras Indonesi, Depok, 2011.

Abdassah Marline, Liposom Sebagai Penghantaran Obat Kanker, Universitas Padjadjaran,

Jatinagor, 2009.

Teti Indrawati, Sistem Penghantaran Obat Peoral Dengan Pelepasan Terkontrol Langsung ke
Target, Jakarta, 2009.

Anya M.Hillery, Andrew W.Lloyd, James Swarbrick, Drug Delivery and Targeting, USA and Canada,
2009.

29