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ACTUALIZACIN

Sndromes mieloproliferativos
O.J. Ferr y F. Snchez-Guijo*
Servicio de Hematologa. IBSAL-Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.

Palabras Clave: Resumen


- Sndromes mieloproliferativos Introduccin. Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMP) son un conjunto de entidades de curso
- Leucemia mieloide crnica inicialmente crnico que se caracteriza por la proliferacin de una o ms lneas celulares mieloides (he-
mates, clulas granulomonocticas y/o plaquetas), como consecuencia de una alteracin clonal que
- Policitemia vera afecta a la clula stem hematopoytica.
- Trombocitemia esencial
Clasificacin. Actualmente se clasifican segn los criterios de la OMS, aunque las entidades clsicas de
- Mielofibrosis primaria este grupo de enfermedades son la leucemia mieloide crnica (LMC), la policitemia vera, la trombocite-
mia esencial y la mielofibrosis primaria.
Manifestaciones clnicas. Son secundarias a la proliferacin celular, siendo los sntomas constituciona-
les, el sndrome anmico, las infecciones, los eventos hemorrgicos (y trombticos) y las manifestacio-
nes relacionadas con la esplenomegalia (que es frecuente en estas entidades) las ms comunes.
Tratamiento. Salvo en el caso de la LMC cuyo tratamiento estndar son los inhibidores de tirosina cinasa
(ITK), en el resto de los SMP el tratamiento se basa en la citorreduccin y el control de los sntomas. En
alguna de estas entidades, como en la mielofibrosis primaria, se estn utilizando inhibidores de JAK. En
todo caso, el nico tratamiento curativo en estas entidades sigue siendo el alotrasplante hematopoyti-
co del que pueden beneficiarse solo una pequea parte de estos pacientes.

Keywords: Abstract
- Myeloproliferative diseases Myeloproliferative syndromes
- Chronic myeloid leukemia Introduction. Myeloproliferative diseases (MPD) are a set of entities with an initially chronic course, cha-
racterized by the proliferation of one or more myeloid cell lineages (red blood cells, granulocytes and / or
- Polycythemia vera
platelets) as a result of a clonal alteration of the hematopoietic stem cell.
- Essential thrombocythemia
Classification. MPD are currently classified according to the WHO criteria, although the four classic en-
- Primary myelofibrosis tities included in this group of diseases were chronic myeloid leukemia (CML), polycythemia vera, essen-
tial thrombocythemia and primary myelofibrosis.
Clinical manifestations. Most signs and symptoms of CMPD are secondary to cell proliferation. The most
common are constitutional symptoms, anemia, infections, bleeding (and thrombotic) events, and symp-
toms related to splenomegaly (which is common in these entities)
Treatment. Except in CML, where tyrosine kinase inhibitors (TKI) are the standard treatment, in the remai-
ning MPD the treatment is based on cyto-reduction and control of symptoms. In some of these entities,
as in primary myelofibrosis, JAK inhibitors are being used. In any case allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation remains the only curative treatment, although only a small portion of these patients
can benefit from this procedure.

*Correspondencia
Correo electrnico: ferminsg@usal.es

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Introduccin TABLA 1
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (2008) de
neoplasias mieloproliferativas
Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMP) son un Leucemia mieloide crnica BCR-ABL1 positiva
conjunto de entidades clnicas que se caracterizan por la pro- Policitemia vera
liferacin de una o ms lneas celulares mieloides (general- Trombocitemia esencial
mente hay panmielosis aumento de la serie granulomono- Mielofibrosis primaria
ctica, eritroide o megacarioctica si bien con un Leucemia neutroflica crnica
predominio especfico en cada entidad) como consecuencia Mastocitosis
de una alteracin clonal que afecta a la clula stem hemato- Leucemia eosinoflica crnica no especificada de otro modo
poytica. Suelen tener un curso inicialmente crnico, aunque
puede haber transformacin a leucemia aguda, y suelen cur-
sar con hematopoyesis extramedular (esplenomegalia) y cier- mia neutroflica crnica, la LEC/sndrome hipereosinoflico
to grado de fibrosis medular (constante en la mielofibrosis (SHE), y las enfermedades mieloproliferativas crnicas in-
primaria MFP), hiperuricemia, aumento de lactato des- clasificables. En la revisin de dicha clasificacin realizada en
hidrogenasa (LDH) y vitamina B12 como consecuencia de un 2008 (tabla 1), el trmino enfermedad se sustituy por el de
elevado turnover celular1. neoplasia, reorganiz la LEC/SHE en LEC no especificada
Inicialmente descritos por William Dameshek en 1951, en otra parte y en neoplasias mieloides y linfoides con eo-
se incluan clsicamente bajo este trmino comn las si- sinofilia y anormalidades de PDGFRA, PDGFRB y FGFR1
guientes cuatro entidades: la leucemia mieloide crnica (la primera dentro de las neoplasias mieloproliferativas y la
(LMC), la trombocitemia esencial (TE), la policitemia vera ltima como entidad aparte). Si bien la histopatologa sigue
(PV) y la mielofibrosis idioptica o primaria2,3. Sin embargo, siendo una parte integral en la clasificacin de la OMS en
con la clasificacin de hemopatas malignas de la Organiza- 2008, esta incorpora marcadores moleculares y citogenticos
cin Mundial de la Salud (OMS) cuya ltima actualizacin es para confirmar el diagnstico histolgico5,6.
de 2008, las neoplasias mieloproliferativas incluyen adems
de a la LMC, PV, TE, MFP, otras enfermedades afines como
la mastocitosis, la leucemia eosinoflica crnica (LEC), la Leucemia mieloide crnica
leucemia neutroflica crnica y un grupo de neoplasias mie-
loproliferativas inclasificables4. Introduccin y epidemiologa

Es el SMP ms frecuente, puede ser hasta un 15% de todas


Etiopatogenia las leucemias, con una incidencia anual de 1 caso/100.000
habitantes. La mediana de edad al diagnstico en Espaa es
La etiologa de los SMP no es conocida, se sospechaba de un
54 aos y el 58% de los casos son varones7. De etiologa
origen clonal, que no se confirm hasta el descubrimiento
desconocida, fue la primera neoplasia asociada a una anoma-
del cromosoma Filadelfia (Ph) en 1960, caracterstico de la
la gentica especfica, el cromosoma Ph. La patogenia de la
LMC. La clula stem leucmica adquiere una ventaja prolife-
LMC se basa en la fusin de los genes Abelson murine leuke-
rativa sobre las clulas hematopoyticas normales, permi-
mia (ABL1) en el cromosoma 9 y el breakpoint cluster region
tiendo al clon patolgico desplazar gradualmente de la m-
(BCR) en el cromosoma 22, lo que da como resultado la ex-
dula sea la hematopoyesis sana. Esta ventaja proliferativa
presin de la oncoprotena BCR-ABL1 (que se explica ms
puede estar relacionada con una respuesta exagerada a facto-
adelante), como consecuencia de una translocacin recpro-
res de crecimiento hematopoyticos o a una respuesta redu-
ca. La historia de la LMC cambi drsticamente con la in-
cida a factores inhibitorios. No hay un factor etiopatognico
troduccin de los inhibidores de tirosinacinasa (ITK). Desde
conocido relacionado con el desarrollo de estas entidades,
el ao 2000, cuando se introdujo el tratamiento con imatinib,
aunque como ocurre en otras hemopatas malignas se ha ob-
la mortalidad anual por LMC disminuy del 10-20% al
servado un incremento de la incidencia en relacin con acci-
1-2%6, lo que se ha traducido en un aumento significativo de
dentes nucleares.
su prevalencia8, y los ltimos datos de supervivencia media
estimada para los pacientes en fase crnica (cuestin distinta
son las fases avanzadas) la aproximan a la de la poblacin
Clasificacin y nomenclatura sana.

Inicialmente los SMP incluan a la LMC, PV, TE, MFP y la


eritroleucemia2, una clasificacin basada en la histopatologa Etiopatogenia: el cromosoma Filadelfia
medular y el fenotipo final de cada entidad clnica. Luego en
los aos siguientes se reclasificara la eritroleucemia como En 1960 Nowell y Hungerford detectaron un pequeo cro-
una leucemia aguda, y se mantendran las otras cuatro enti- mosoma en clulas de mdula sea en metafase de pacientes
dades clnicas como SMP clsicos. En el ao 2001 la OMS con LMC9. Fue la primera alteracin cromosmica relacio-
las incluira en un grupo ms amplio llamado enfermedades nada de forma consistente con una enfermedad maligna con-
mieloproliferativas crnicas, incluyendo adems la leuce- creta. Luego se demostrara que el cromosoma Ph es una

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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22) rstica disminucin de la fosfatasa alcalina leucocitaria, deter-
(q34;q11)]10, cuyos genes involucrados fueron descritos en la minacin esta ltima que ha dejado de realizarse por la gene-
dcada de los 80, confirmndose la fusin de BCR en el cro- ralizacin de los estudios citogenticos y moleculares que
mosoma 22 con ABL1 en el 9, que conforma el oncogn confirman el diagnstico con rapidez.
BCR-ABL1. Este oncogn codifica la sntesis de una onco-
protena tirosinacinasa permanentemente activada, que justi-
fica el desarrollo de esta entidad. Las clulas derivadas de Exploraciones complementarias
esta transformacin tienen una ventaja proliferativa sobre las
clulas hematopoyticas normales, lo que permite que El estudio de mdula sea muestra una intensa hiperplasia de
las clulas Ph+ desplacen de la mdula sea a las de la hema- la serie granuloctica con elementos maduros e inmaduros,
topoyesis normal. Esta ventaja se cree que est relacionada basofilia, eosinofilia e hiperplasia megacarioctica. No suele
con una respuesta incrementada a los factores de crecimien- realizarse habitualmente la biopsia sea, pues ya no es nece-
to hematopoytico y disminuida a los factores inhibitorios; saria para el diagnstico ni tiene relevancia pronstica. En las
as como una reduccin de la adhesin celular al estroma. series clsicas mostraba fibrosis en un tercio de los casos. El
Hay diferentes tipos de ruptura, siendo la ms frecuente la estudio citogentico es clave para confirmar el diagnstico,
producida en el exn a2 de ABL1, y en una regin del gen con la presencia del cromosoma Ph en ms del 95% de los
BCR denominada M-BCR (major breakpoint cluster region). El casos y en ocasiones la existencia de alteraciones cromosmi-
ARN mensajero resultante se traduce luego en una protena cas aadidas. En nuestro centro solemos realizar tambin
de fusin de 210 kd denominada p210BCR-ABL. En raras hibridacin in situ que permite el diagnstico de forma rpi-
ocasiones la rotura del gen se produce en otros puntos que da. El estudio molecular confirma la presencia del transcrito
pueden dar como resultado protenas BCR-ABL con activi- BCR-ABL y en algunos casos, dependiendo del gen control,
dad oncognica, como p190BCR-ABL (con la rotura de el valor en el momento del diagnstico puede tener inters
BCR en el exn 1-2, tambin llamado minor breakpoint cluster en la evaluacin de la respuesta precoz.
region of the BCR gene o m-BCR) que suele asociarse con ma- Dado que el tratamiento con ITK es indefinido en la
yor frecuencia a la leucemia linfoblstica Filadelfia positiva, actualidad para la mayor parte de los pacientes y que algunos
y la protena p230BCR-ABL (con rotura en el exn 17-20 de de estos frmacos se asocian en mayor medida a toxicidad
BCR, +-BCR) que suele asociarse a una LMC con mayor cardiovascular (por ejemplo, nilotinib y ponatinib), y otros a
trombocitosis y una maduracin neutroflica ms acentuada. derrame pleural e hipertensin pulmonar (por ejemplo, da-
satinib), suele recomendarse la realizacin en el momento
del diagnstico de un ecocardiograma y una radiografa de
Manifestaciones clnicas y datos diagnsticos trax, adems de un electrocardiograma. Este ltimo es im-
de laboratorio prescindible, pues los ITK pueden alargar el intervalo QT e
interaccionar con frmacos que lo alargan.
La LMC suele manifestarse de forma insidiosa, gradual en
semanas o meses, la mayora de los pacientes en Espaa se
diagnostican en fase crnica (ms del 95%)7. Habitualmente
Clasificacin y pronstico
en nuestro medio se diagnostica de forma incidental en ana-
Como se ha mencionado, la mayor parte de los pacientes se
lticas de rutina o realizadas como control de otras enferme-
diagnostica en la denominada fase crnica de la enfermedad.
dades (55-60% de los casos). Los sntomas son bastante ge-
Sin tratamiento, en la historia natural de la LMC tras la fase
nerales e incluyen prdida de peso, fatiga, astenia, sudoracin
crnica los pacientes entraban en la denominada fase acele-
nocturna, dolores seos y malestar abdominal relacionado
rada (cuyos criterios se indican en la tabla 2) o directamente
con esplenomegalia. En el examen fsico se puede detectar
en la fase de crisis blstica, que es equivalente a una leucemia
palidez y esplenomegalia, aunque esta ltima manifestacin
aguda y tiene una supervivencia media de menos de 1 ao. La
es cada vez menos frecuente (menos del 40% de los casos)
crisis blstica suele ser mieloide, pero hasta en un tercio de
debido al diagnstico precoz de la enfermedad. En el hemo-
los casos es linfoide.
grama, lo usual es encontrarnos con leucocitosis, tromboci-
Para clasificar a los pacientes se emplean diversos ndices
tosis y anemia. En la frmula leucocitaria, al examinar el
pronsticos que consideran algunos parmetros presentes en
frotis de sangre perifrica lo habitual es encontrar granuloci-
el momento del diagnstico. Algunos de estos ndices fueron
tos en todos sus estadios de maduracin, la mayora maduros
desarrollados mucho antes del desarrollo de los ITK, pero
y de aspecto normal, con un recuento de blastos bajo (entre
siguen teniendo validez. El ms importante es el ndice de
0-10%), el recuento absoluto de basfilos en la LMC est
Sokal, que considera la edad, la esplenomegalia, la cifra
casi siempre elevado. El recuento de plaquetas est elevado
de plaquetas y el porcentaje en sangre de basfilos, eosinfi-
en aproximadamente el 50% de los pacientes, pero los des-
los y mieloblastos como factores pronsticos adversos. Se
rdenes de trombosis o hemorragia son raros. La trombo-
calcula mediante una frmula o bien de forma automatizada
citopenia es rara al diagnstico y puede indicar una progre-
en la pgina web: http://www.leukemia-net.org/content/leu-
sin a una fase acelerada de la enfermedad. Las alteraciones
kemias/cml/euro__and_sokal_score/index_eng.html
bioqumicas ms comunes son hiperuricemia, aumento de
En esta misma pgina web estn disponibles otros dos
vitamina B12 srica y aumento de LDH, junto a una caracte-
ndices pronsticos, el Euro (o Hasford) y el Eutos.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 2 an no tienen precio de reembolso en Espaa, para enfermos


Fases de la leucemia mieloide crnica resistentes o intolerantes a los anteriores, bosutinib en dosis
de 500 mg/da y ponatinib en dosis de 45 mg/da.
Fase crnica Definicin
El trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
Sin criterios de fase acelerada ni crisis blstica
ha quedado relegado en el tratamiento de la enfermedad a
Fase acelerada Definiciones
aquellos casos de pacientes resistentes a varios ITK que dis-
Criterios de la OMS Blastos 10-19% en SP o MO
pongan de un donante adecuado y buen estado general, o
Basfilos 20% en SP
aquellos diagnosticados en fases avanzadas (fase acelerada o
Trombopenia persistente < 100 x 109/l, no
relacionada con tratamiento crisis blsticas) o bien que progresen a estas ltimas durante
Trombocitosis (> 1000 x 109/l), resistente a el tratamiento con ITK.
tratamiento La eleccin del tratamiento inicial sigue siendo una
ACA/Ph+ bajo tratamiento cuestin abierta en la que han de tenerse en cuenta distin-
Incremento de bazo y leucocitosis resistente a
tratamiento tos parmetros, que van desde el ndice pronstico (Sokal)
Criterios ELN Blastos 15-20% en SP o MO hasta el estado general y las comorbilidades que presente
Blastos + promielocitos > 30% con blastos < 30% en el paciente. Los ITK de segunda generacin han demos-
SP o MO trado con respecto a imatinib una mayor tasa de respuestas
Basfilos 20% en SP moleculares profundas y ms rpidas y una menor tasa ini-
Trombopenia persistente < 100 x 109/l no relacionada cial de progresin a fases avanzadas. Sin embargo, hasta la
con el tratamiento
ACA/Ph+, ruta mayor*, bajo tratamiento fecha no han mostrado una ventaja en la supervivencia glo-
Crisis blstica Definiciones
bal. Con respecto a la toxicidad, imatinib tiene un perfil de
tolerancia adecuado, siendo su toxicidad fundamental la
Criterios de la OMS Blastos 20% en SP o MO
retencin hdrica, la toxicidad digestiva y cutnea, que son
Enfermedad extramedular, adems del bazo
Acumulaciones de blastos en biopsia sea
en muchas ocasiones efectos secundarios de clase de to-
Criterios ELN Blastos 30% en SP o MO
dos estos frmacos. Nilotinib y dasatinib tienen tambin
Enfermedad extramedular, adems del bazo un perfil de toxicidad bajo, pero en ocasiones potencial-
ACA: anomalas cromosmicas asociadas; ELN: European LeukemiaNet; MO: mdula sea; mente grave. En este sentido, nilotinib se ha asociado a
OMS: Organizacin Mundial de la Salud; Ph+: cromosoma Filadelfia; SP: sangre perifrica. riesgo de toxicidad cardiovascular grave (especialmente
*Ruta mayor: trisoma 8, trisoma Ph (+der(22)t(9;22)(q34;q11), i(17)(q10), trisoma 19 y
ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11). isquemia perifrica) y dasatinib a derrame pleural e hiper-
tensin pulmonar, por lo que han de tenerse en cuenta las
comorbilidades a la hora de la eleccin del tratamiento.
La supervivencia media para los pacientes en fase crnica Bosutinib produce diarrea inicial en la mayora de los pa-
supera actualmente los 25 aos, y se aproxima a la de la po- cientes, que responde adecuadamente a tratamiento sinto-
blacin general. Sin embargo, la supervivencia de los pacien- mtico (por ejemplo, loperamida) y ponatinib en las dosis
tes en fase acelerada y crisis blstica apenas ha mejorado en empleadas actualmente presenta una toxicidad cardiovas-
la era de los ITK, siendo aproximadamente de 4-5 aos y cular elevada. En pacientes resistentes, la presencia de mu-
unos 12 meses, respectivamente. taciones en el gen ABL suele ser frecuente (ms del 50%
de los casos). Adems, la sensibilidad de las distintas muta-
ciones a los diferentes ITK es diferente, por lo que este
Tratamiento dato ha de tenerse en cuenta a la hora de seleccionar los
frmacos en segunda lnea o sucesivas. La mutacin T315I
El tratamiento de la LMC se basa en el empleo de ITK que es sensible nicamente a ponatinib.
son los frmacos de eleccin para cualquier enfermo diag- La posibilidad de confirmar las alteraciones propias de la
nosticado de LMC en fase crnica. LMC en el hemograma y la exploracin fsica inicial, y tam-
En ocasiones, cuando al diagnstico existe una leucocito- bin en el estudio citogentico y molecular permiten de for-
sis o trombocitosis intensa o manifestaciones asociadas a las ma caracterstica definir tres tipos de respuesta: hematolgi-
mismas, puede valorarse la realizacin de leucocitafresis y/o ca, citogentica y molecular, cuyos criterios actuales de
trombocitafresis, o bien iniciar tratamiento citorreductor definicin se indican en la tabla 311.
con hidroxicarbamida (Hydrea, comprimidos de 500 mg) en Con respecto a la evaluacin de la respuesta, existen di-
dosis de 3-6 g/da inicialmente y, posteriormente, 1,5-3 g/da. versas recomendaciones al respecto elaboradas por diversos
En pacientes de edad avanzada y con comorbilidades graves comits de expertos. En nuestro entorno, tienen notable
que limiten la calidad y esperanza de vida este puede ser el aceptacin las recomendaciones de la European LeukemiaNet
nico tratamiento. (ELN)12, aunque existen otras recomendaciones (por ejem-
Existen en nuestro pas en la actualidad tres ITK aproba- plo, el National Comprehensive Cancer Network NCCN;
dos con precio de reembolso para el tratamiento inicial de la https://www.nccn.org/). A modo de ejemplo, en las guas de
LMC: imatinib, en dosis de 400 mg/da, dasatinib en dosis de ELN se establecen en funcin del momento postratamiento
100 mg/da y nilotinib en dosis de 300 mg/da. Estos ltimos, (por ejemplo, 3 meses, 6 meses, 12 meses o posterior) unas
denominados ITK de segunda generacin, estn disponibles definiciones de la evolucin (ptima, advertencia o fallo) que
tambin como tratamientos en segunda lnea. Estn aproba- estn definidos en funcin del tipo de respuesta que se haya
dos tambin por la EMA (European Medicines Agency), aunque alcanzado en ese momento (hematolgica, citogentica y/o

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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

TABLA 3 Los niveles de eritropoyetina estn habitualmente bajos


Tipos de respuesta al tratamiento en la leucemia mieloide crnica en la PV, a diferencia de las policitemias secundarias donde
est elevado, lo que indica que la PV no es resultado de una
Tipo de respuesta Definicin
anormal produccin de eritropoyetina sino de una alteracin
Respuesta hematolgica Ausencia de clulas inmaduras en el frotis de SP
completa (blastos, promielocitos o mielocitos), leucocitos en la clula hematopoytica.
< 109/l, basfilos < 5%, plaquetas < 450x109/l, Varios grupos de investigacin se dedicaron durante dos
ausencia de esplenomegalia en la exploracin
fsica dcadas a buscar el defecto gentico involucrado en la pato-
Respuesta citogentica nula 95% de metafases Filadelfia + (Ph+) loga de la PV, la mayora de estos centr sus esfuerzos en las
Respuesta citogentica mnima 65-95% Ph+ vas de sealizacin relacionadas con el receptor de eritropo-
Respuesta citogentica menor 35-65% Ph+ yetina, fundamentalmente la va JAK-STAT.
Respuesta citogentica parcial 1-35% Ph+ La tirosinacinasa Janus (JAK) es una familia de nRTKs
Respuesta citogentica 0% Ph+ (non-receptor tyrosine-kinases). Las JAK realizan su efecto
completa
Respuesta molecular mayor Ratio BCR-ABL1IS < 0,1% transductor fosforilando factores de transcripcin llamados
Respuesta molecular grado 4 BCR-ABL1IS detectable < 0,01% o STAT (signal transducer and activator of transcription) formando
BCR-ABL1IS no detectable con nmero de copias la va JAK-STAT. Este mecanismo regula la proliferacin, di-
del gen control ABL1 > 10.000 o GUS > 24.000 ferenciacin, migracin y apoptosis celular. La JAK2 es uno
Respuesta molecular grado 4,5 BCR-ABL1IS detectable < 0,0032% o de los miembros de la familia JAK, cuyo gen codificador est
BCR-ABL1IS no detectable con nmero de copias
del gen control ABL1 > 32.000 o GUS > 77.000 localizado en el cromosoma 9p24. Una mutacin especfica
Respuesta molecular grado 5 BCR-ABL1IS detectable < 0,001% o en JAK2, la JAK2V617F, en el dominio JH2 de la molcula de
BCR-ABL1IS no detectable con nmero de copias JAK2, conduce a una respuesta alterada a los factores de cre-
del gen control ABL1 > 100.000 o GUS > 240.000 cimiento. En esta mutacin se observa un cambio de timina
por guanina en el nucletido 1849 del ADNc, en el exn 14
causando la sustitucin de valina por fenilalanina en el codn
617, mutacin descrita por primera vez en 200514-16. Esta mu-
molecular), de la presencia de otras alteraciones o bien en
tacin se detect en un 95% de pacientes con PV, 50-70% en
funcin de la prdida de dicha respuesta. En estas guas se
TE y 40-50% en mielofibrosis primaria17.
establecen tambin algunas recomendaciones teraputicas.
A pesar de los datos obtenidos que sugieren que esta mu-
Dado que las guas y recomendaciones estn en continua
tacin puede ser suficiente para desarrollar PV, el hecho de
evolucin se remite al lector a la consulta de las ltimas vi-
que est presente en otras neoplasias mieloproliferativas fe-
gentes en cada momento.
notpicamente relacionadas pero distintas sugiere que even-
tos genticos o epigenticos adicionales seran necesarios
para desarrollar PV u otro SMP.
Policitemia vera Se han descrito adems otras mutaciones en el exn 12
de JAK2 en hasta un 30% de pacientes con PV sin la muta-
Introduccin y epidemiologa cin JAK2V617F. Tambin se han descrito otras mutaciones
no relacionadas con JAK, como EZH2, ASLX, DNMT3a y
La PV es la policitemia primaria ms frecuente, con una in- TET2, menos frecuentes (3 a 7% aproximadamente), que
cidencia anual de 3 casos por 100.000 habitantes por ao, pueden o no presentarse junto con JAK2V617F, pudiendo
con una edad media al diagnstico de 60 aos. Es un SMP de incluso precederla.
inicio insidioso, caracterizado por un aumento progresivo
del nmero absoluto de eritrocitos, habitualmente asociado
a leucocitosis, trombocitosis y esplenomegalia. En la PV se
observa una proliferacin aumentada de las lneas eritroide, Manifestaciones clnicas y datos
mieloide y megacarioctica en la mdula sea13. de laboratorio
La supervivencia puede ser prolongada en la mayora de
los pacientes si se controla la proliferacin de eritrocitos y La mayora de las manifestaciones clnicas de la PV estn
plaquetas, pronstico que cambia radicalmente si se asocia a directamente relacionadas con la proliferacin excesiva de
mielofibrosis post-PV o si esta se transforma en una leuce- eritrocitos, granulocitos y/o plaquetas. Los pacientes pueden
mia aguda. presentarse inicialmente con sntomas inespecficos como
prdida de peso, cefalea, astenia, prurito (siendo comn el
prurito acuagnico), mareos, diaforesis, visin borrosa, pa-
Etiopatogenia: mutacin JAK2V617F restesias y artralgias. En ocasiones comienzan con eventos
trombticos y/o hemorrgicos. Los eventos trombticos son
El aumento del nmero absoluto de eritrocitos en sangre frecuentes en pacientes con PV, siendo incluso el sntoma
perifrica se debe a un aumento de hasta tres veces superior inicial que lleva al paciente a buscar asistencia clnica. Los
a lo normal de produccin de los mismos por una mdula pacientes sin tratamiento tienen un alto riesgo de eventos
sea hiperplsica, sin aumento de la vida media de los eritro- trombticos, siendo dos tercios de estos arteriales, es ade-
citos. La produccin de granulocitos y plaquetas tambin ms la principal causa de mortalidad en dichos pacientes
est aumentada en esta entidad. (30-40%).

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Los principales signos clnicos en pacientes con PV in- Tratamiento


cluyen cianosis, rubicundez, pltora conjuntival, hepatoes-
plenomegalia e hipertensin arterial.
Los objetivos del tratamiento en la PV son la normalizacin
El hemograma de pacientes con PV se caracteriza por un
del hemograma y la prevencin de eventos trombticos y
hematocrito elevado, un aumento de la masa eritrocitaria
hemorrgicos. La estratificacin del tratamiento se realiza
(reflejado en el aumento del hematocrito, hemoglobina y he-
segn los principales factores de riesgo trombtico: la edad
mates), leucocitosis y/o trombocitosis moderadas. Hemato-
y la historia de un evento trombtico previo. As, en pacien-
critos mayores del 52% en hombres y 48% en mujeres son
tes menores de 60 aos sin historia de eventos trombticos
anormales y requieren estudios adicionales. En situaciones
previos y un recuento plaquetar menor de 1,5 x 106 mm-3, el
de deficiencia de hierro, la normalizacin del hematocrito
tratamiento ira dirigido a mantener un hematocrito menor
puede dificultar el diagnstico.
del 45% en hombres y del 42% en mujeres con flebotomas,
Como en otras neoplasias mieloproliferativas, el nivel s-
y a prevenir los eventos trombticos con antiagregantes pla-
rico de vitamina B12, LDH y cido rico estn elevados. Los
quetarios (dosis bajas de cido acetilsaliclico). En el paciente
niveles de eritropoyetina y ferritina sricos estn disminui-
de alto riesgo (mayor de 60 aos, historia de evento trombti-
dos.
co previo y/o recuento de plaquetas mayor de 1,5 x 106 mm-3)
Las mutaciones de JAK2V617F o del exn 12 de JAK2 se
se aadira al tratamiento descrito un tratamiento citorre-
pueden detectar en hasta el 95% de los pacientes con PV
ductor, siendo la primera opcin la hidroxiurea en dosis ini-
mediante PCR, lo que ha mejorado dramticamente el diag-
ciales de 500-1000 mg/da va oral, con posterior ajuste de
nstico.
la dosis en funcin del hemograma. Como alternativa en los
pacientes intolerantes o resistentes a hidroxiurea est el in-
terfern pegilado alfa en dosis iniciales de 45 mcg/semana-
Diagnstico y pronstico les con posterior ajuste de dosis para obtener una adecuada
respuesta hematolgica. Como otras alternativas tendra-
El diagnstico de PV se basa en el aumento de la masa eri-
mos busulfn, anagrelide y el fsforo radiactivo (este ltimo
trocitaria (manifestada fundamentalmente por el hematocri-
se asocia a mayor riesgo de transformacin en leucemia agu-
to elevado), el nivel bajo de eritropoyetina y la presencia de
da).
una mutacin de JAK2, lo que la diferencia de las poliglobu-
El uso relativamente reciente de molculas inhibidoras
lias secundarias. Los criterios diagnsticos de la OMS 2008
de JAK2, como ruxolitinib, en ensayos clnicos ha demostra-
se resumen en la tabla 4. Se precisan: dos criterios mayores
do su capacidad de reducir el hematocrito, reducir la necesi-
ms uno menor, o hemoglobina elevada ms dos menores.
dad de flebotomas, la esplenomegalia y el prurito. En un
La evolucin natural de la PV tiene tres fases, una laten-
ensayo clnico reciente, donde se compara ruxolitinib con
te donde se observa un aumento progresivo de la masa eri-
tratamiento estndar, tras 80 semanas de seguimiento, la to-
trocitaria y de las otras lneas celulares, pero sin manifesta-
talidad de la rama control tuvo que cruzar a la rama de ruxo-
ciones clnicas, una fase de PV clnica donde los sntomas se
litinib debido a la buena respuesta del mismo, comprobndo-
deben a dicho aumento proliferativo, y una tercera fase final
se adems la persistencia de la misma18. Estos nuevos
que se caracteriza por su progresin a mielofibrosis post-PV.
tratamientos dirigidos abren un nuevo abanico de posibilida-
La supervivencia global es mayor de 10 aos y, como ya se
des teraputicas en esta entidad.
coment, la principal causa de mortalidad son los eventos
trombticos y hemorrgicos.
El pronstico en la PV depende de la gravedad de las
complicaciones que ocurran durante el curso clnico de la
Trombocitemia esencial
enfermedad, as como del tiempo de duracin de la misma
hasta su posible transformacin a mielofibrosis post-PV o Introduccin y epidemiologa
leucemia aguda.
La eleccin del tratamiento durante la fase latente o pro- La TE es un SMP crnico caracterizado por un incremento
liferativa de la enfermedad claramente se relaciona con el de la cifra de plaquetas en sangre perifrica (ms de 450 x
pronstico. El uso de agentes alquilantes y fsforo radiactivo 109/l), hiperplasia megacarioctica en la mdula sea, leuco-
se relaciona directamente con un mayor riesgo de transfor- citosis esplenomegalia. La incidencia real de TE es descono-
macin a leucemia aguda. cida debido a la ausencia de estudios, aunque se estima alre-
dedor de 1,5-2,4 pacientes por 100.000 habitantes ao; con
TABLA 4 una edad media al diagnstico de 67 a 73 aos, sin diferencias
Criterios diagnsticos de policitemia vera segn la Organizacin entre sexos13.
Mundial de la Salud (2008)

Mayores Menores
Hemoglobina > 18,5 g/dl en varones y Biopsia de mdula sea hipercelular y Etiopatogenia
> 16,5 g/dl en mujeres (o masa panmielosis
eritrocitaria aumentada)
JAK2V617F positivo o similar EPO srica baja La vida media de las plaquetas en los pacientes con TE es
(JAK2/exn 12) normal, ya que la trombocitosis se debe a un incremento en
Crecimiento endgeno de colonias
eritroides in vitro
su produccin por una excesiva proliferacin de megacario-

1218 Medicine. 2016;12(21):1213-23


SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

citos en la mdula sea, debido a su vez a un desorden clonal leucocitosis. Hasta un tercio de los pacientes tiene eosinofilia
de la clula stem hematopoytica. y/o basofilia moderadas. El estudio de mdula sea es tpica-
En diferentes estudios in vitro con clulas progenitoras mente normocelular o levemente hipercelular, con un au-
de pacientes con TE se ha demostrado que estas tienen una mento de megacariocitos grandes e hiperlobulados que tien-
sensibilidad aumentada a diversas citoquinas, incluyendo den a agruparse. Hasta una cuarta parte de los pacientes se
IL-3, IL-6 y trombopoyetina, as como una marcada resis- presentan al diagnstico con niveles sricos elevados de cido
tencia a los inhibidores de la megacariopoyesis. Esta combi- rico. Un 23% de los pacientes presenta una pseudo-hiper-
nacin de mayor sensibilidad a factores de crecimiento y potasemia debido a la degranulacin de las plaquetas in vitro.
menor a los inhibidores de trombopoyesis de la clula pro-
genitora megacarioctica es la responsable de la trombocito-
sis en estos pacientes. A diferencia de la PV y su relacin con Diagnstico y pronstico
eritropoyetina, en la TE la trombopoyetina es normal o lige-
ramente elevada, pero la expresin de su receptor (MPL) s El diagnstico de TE pasa por descartar otros SMP y otras
est disminuida, lo que a su vez contribuira a un aumento de causas de trombocitosis. Los criterios diagnsticos de la
los megacariocitos y finalmente de las plaquetas. OMS 2008 se resumen en la tabla 5. Son mltiples las causas
La mutacin JAK2V617F est presente en un 40-60% de trombocitosis, y pueden ser primarias o reactivas. Dentro
de pacientes con TE. Se han descrito adems mutaciones en de las causas primarias se encuentran los otros SMP, mien-
el gen codificante del receptor de trombopoyetina, tras que la trombocitosis reactiva puede deberse a mltiples
MPLW515L y MPL515K, presente en el 1-3% de los pa- causas, entre las que destacan: infecciones, inflamacin, he-
cientes con TE, pudiendo llegar hasta el 8-15% de los mlisis, ejercicio fsico extremo, otras neoplasias, hipoesple-
pacientes JAK2V617F negativos. Recientemente adems se nismo, etc., adems hay que descartar las pseudotrombocito-
han descrito alteraciones en el gen que codifica la protena sis, donde los contadores automticos confunden fragmentos
calreticulina (CALR), protena localizada en el retculo en- de otras clulas del mismo tamao que las plaquetas con es-
doplasmtico que regula diversos procesos celulares, en tas. La presencia de mutaciones en JAK2 y MPL son alta-
hasta el 70% de los pacientes con TE negativos para mente sugestivas de TE, pero lo son tambin de los otros
JAK2V617F. Estas mutaciones consisten predominante- SMP, adems solo representaran aproximadamente la mitad
mente en inserciones o deleciones que afectan el exn 9 de de los casos. Por esto es importante el reciente descubri-
dicho gen. Las mutaciones de CALR son la segunda altera- miento del papel de las mutaciones en el gen CALR que
cin gentica ms frecuente en los SMP, y los pacientes con explicara casi la totalidad de los casos de TE u otros SMP
esta mutacin tienen un curso clnico ms indolente que JAK2 y MPL negativos.
aquellos con la mutacin JAK2V617F(19). La supervivencia a los 10 aos es del 64 al 80%, en algu-
nas series de pacientes la supervivencia es la misma que la de
la poblacin general. La probabilidad de progresin a mielo-
Manifestaciones clnicas y datos diagnsticos fibrosis o leucemia aguda es relativamente baja durante la
de laboratorio primera dcada (1,4 y 3,8%, respectivamente) pero aumenta
significativamente en la tercera dcada (24 y 29%, respecti-
vamente). La presencia de la mutacin JAK2V617F no tiene
Los sntomas y signos clnicos de la TE son variados, aunque
mayor influencia en la supervivencia ni en la probabilidad de
cada vez son ms los pacientes que se diagnostican en una
transformacin a leucemia aguda.
fase asintomtica al detectarse un aumento del recuento de
La principal causa de mortalidad son los eventos tromb-
plaquetas en analticas de rutina o para control de otras en-
ticos, seguida de la transformacin a leucemia aguda. La su-
fermedades. En la mayora de los pacientes que se presentan
pervivencia media tras la transformacin a una leucemia agu-
con sntomas, estos se deben a eventos trombticos o hemo-
da es de 4 meses, esta es tpicamente refractaria a la induccin
rrgicos. Los eventos trombticos se pueden observar en
con quimioterapia estndar, pero se han comunicado mejores
hasta un 30% de los pacientes en el momento del diagnsti-
respuestas a agentes hipometilantes como 5-azacitidina o de-
co. Las complicaciones neurolgicas son comunes, siendo las
citabina. La nica alternativa curativa es el trasplante alog-
ms frecuentes cefalea y parestesias, y las ms graves los in-
nico de progenitores hematopoyticos.
fartos cerebrales. Otros sntomas son aquellos derivados de
la afectacin de la microvasculatura, como la gangrena distal TABLA 5
o la eritromelalgia. Los eventos trombticos que involucran Criterios diagnsticos de trombocitemia esencial segn la Organizacin
grandes vasos son menos frecuentes, pero por lo general ms Mundial de la Salud (2008)
graves. Recuento de plaquetas > 450 x 109/l mantenido
El examen fsico de pacientes con TE es tambin inespe- Biopsia de mdula sea con proliferacin predominantemente megacarioctica.
cfico. Se puede observar esplenomegalia en hasta un 50% de Con aumento de megacariocitos grandes y maduros, sin aumento significativo de
granulopoyesis ni eritropoyesis
los pacientes, y aproximadamente un 20% presentan hepato-
No cumplir criterios de la OMS 2008 para policitemia vera, mielofibrosis
megalia. Se han comunicado manifestaciones dermatolgicas primaria, leucemia mieloide crnica, sndrome mielodisplsico ni otra neoplasia
mieloide
como lesiones paraneoplsicas.
Presencia de JAK2V617F o de otro marcador clonal, en ausencia de marcador clonal
En el hemograma se observa un elevado recuento de pla- evidencia de que la trombocitosis no es reactiva
quetas (ms de 450 x 109/l), que comnmente se acompaa de Se requieren todos los criterios

Medicine. 2016;12(21):1213-23 1219


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 6 que el resto de entidades, y la fibrosis medular es una reac-


Estratificacin del riesgo trombtico en pacientes con trombocitemia
esencial cin secundaria de las clulas del estroma, pudiendo ser re-
versible si se erradica la poblacin clonal, como se ha obser-
Bajo riesgo Alto riesgo vado en pacientes sometidos a alotrasplante de progenitores
Edad < 60 aos Edad 60 aos hematopoyticos.
No historia de trombosis o hemorragia Historia de trombosis o hemorragia La mayora de las alteraciones en sangre perifrica obser-
Plaquetas < 1500 x 109/l Plaquetas 1500 x 109/l vadas en pacientes con MFP se deben a la hematopoyesis
extramedular, que es extraordinariamente llamativa en esta
entidad, donde se observa asimismo un nmero elevado de
Tratamiento clulas CD34+ circulantes.
La activacin de JAK2 promueve la localizacin en la su-
El objetivo del tratamiento en los pacientes con TE es preve- perficie celular del receptor de trombopoyetina MPL au-
nir los eventos trombticos y hemorrgicos. Al igual que en la mentando su expresin. Los defectos en JAK2 pueden redu-
PV, la edad mayor de 60 aos y la historia de un evento trom- cir la expresin de dicho receptor, aumentado los niveles
btico previo son los mayores factores de riesgo para desarro- sricos de trombopoyetina como sucede en pacientes con
llar otro nuevo evento trombtico. El tratamiento se realiza MFP y TE. Aproximadamente un 50% de los paciente
segn la estratificacin del riesgo (tabla 6). En pacientes jve- con MFP presentan la mutacin JAK2V617F. El que esta
nes que no han tenido un evento trombtico previo y presen- mutacin est presente con frecuencia en otros SMP lleva a
tan algn factor de riesgo cardiovascular (FRCV), el trata- pensar que otros factores genticos y/o epigenticos son ne-
miento de eleccin es la profilaxis primaria con antiagregacin cesarios para desarrollar un determinado SMP. Por ejemplo,
con cido acetilsaliclico en dosis bajas, evitando su uso en se ha estudiado dentro de la va JAK-STAT que en pacientes
pacientes con recuento de plaquetas superior a 1.000 x 109/l, con PV se observa un aumento de la expresin de las prote-
ya que aumentara el riesgo hemorrgico. En pacientes con nas fosforiladas STAT3 y STAT5, mientras que en MFP la
alto riesgo trombtico al tratamiento antiagregante se aadira expresin de estas est disminuida.
un tratamiento citorreductor, siendo hidroxiurea el de primera En pacientes JAK2V617F negativos con MFP se han ob-
eleccin, con una dosis inicial de 15 mg/kg/da, con posterior servado mutaciones del gen que codifica MPL hasta en un
ajuste de dosis para conseguir reducir el recuento de plaquetas 5%. Recientemente se han detectado mutaciones en el gen
sin producir neutropenia. En aquellos pacientes que no tole- CALR en hasta el 88% de estos pacientes. Se ha observado
ren o sean resistentes a hidroxiurea, anagrelide es el tratamien- adems que los pacientes con mutacin de CALR tienen un
to de segunda lnea de eleccin con una dosis inicial de 0,5 curso clnico ms indolente que aquellos pacientes con la
mg/12 horas y posterior ajuste de dosis. Como tercera lnea de mutacin JAK2V617F19.
tratamiento citorreductor estn busulfn (aunque tiene cierto
potencial leucemgeno) y en pacientes jvenes el interfern
alfa que es de eleccin en embarazadas. En aquellos pacientes
Manifestaciones clnicas y datos diagnsticos
que han presentado eventos trombticos venosos previos debe
considerarse el uso de anticoagulantes en lugar de antiagre-
de laboratorio
gantes. Adems, se deben tratar los factores de riesgo cardio-
vascular presentes en estos pacientes. Hasta el 30% de los pacientes se presentan asintomticos en
el momento del diagnstico. Los sntomas y signos ms fre-
cuentes son astenia, esplenomegalia, hepatomegalia, palidez,
Mielofibrosis primaria prdida de peso, sudoracin nocturna. La fatiga, el sntoma
ms frecuente, se debe fundamentalmente a la anemia, y sue-
Introduccin y epidemiologa le ir asociada a otros sntomas como disnea o palpitaciones.
La esplenomegalia puede producir saciedad estomacal tem-
La MFP se caracteriza por presentar caractersticamente fi- prana y vaciamiento gstrico tardo debido a la compresin
brosis en la mdula sea, con hematopoyesis extramedular y gstrica y a la sensacin de pesadez en el cuadrante superior
esplenomegalia, observndose un sndrome leucoeritrobls- izquierdo del abdomen. Un dolor intenso de instauracin
tico y poiquilocitosis con dacriocitos en sangre perifrica. La sbita debe hacer sospechar un infarto esplnico. Los even-
fibrosis en la mdula sea no es exclusiva de la MFP y se tos trombticos son ms raros que en PV o TE, no suelen
puede observar en otras muchas hemopatas. estar presentes en el momento del diagnstico, pueden ser
Se estima una incidencia anual de 0,5 a 1,3 casos por arteriales o venosos, y son ms probables en la fase celular de
100.000 habitantes al ao. La edad media al diagnstico es de la MFP y en pacientes con FRCV. Despus de una esplenec-
aproximadamente 65 aos13. toma, la tasa de trombosis se incrementa y se asocia con el
aumento de la trombocitosis tras la ciruga. Se han descrito
diversos sitios ectpicos de metaplasia mieloide (sistemas
Etiopatogenia pulmonar, gastrointestinal, nervioso central, etc.) cuyos sn-
tomas depende, de la localizacin.
La MFP es una neoplasia mieloproliferativa clonal cuyo ori- En el hemograma se puede observar anemia, con una he-
gen est en una clula progenitora hematopoytica al igual moglobina menor de 10 g/dl (60% de los casos), leucopenia

1220 Medicine. 2016;12(21):1213-23


SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

(25%) o leucocitosis (30%), trombopenia (31%) o tromboci- TABLA 7


Criterios diagnsticos de mielofibrosis primaria segn la Organizacin
tosis (12%). En la fase prefibrtica, hasta un 90% de los pa- Mundial de la Salud (2008)
cientes tienen un recuento de plaquetas superior a 500 x
109/l. Mayores Menores
En el frotis de sangre perifrica es caracterstico observar Presencia de proliferacin megacarioctica y atipia, Sndrome leucoeritroblstico
usualmente acompaada por fibrosis reticulnica o
un sndrome leucoeritroblstico junto con poiquilocitosis y colgena, o en la ausencia de fibrosis debe estar
dacriocitos. El sndrome leucoeritroblstico se caracteriza acompaada de hipercelularidad medular
caracterizada por aumento de granulopoyesis y
por la presencia en sangre perifrica de eritrocitos nucleados disminucin de eritropoyesis
y elementos mieloides inmaduros. No cumplir criterios de la OMS de PV, LMC, SMD u Lactato deshidrogenasa
otra neoplasia mieloide srica elevada
Adems, los pacientes con MFP pueden presentar niveles
Demostracin JAK2V617F u otro marcador clonal Anemia
elevados de cido rico, bilirrubina, fosfatasa alcalina granu- (como MPL515W>L/K), o en la ausencia de marcador
clonal que no haya evidencia de fibrosis medular
loctica y transaminasas como en otros SMP. causada por una enfermedad inflamatoria o
El aspirado de mdula sea es tpicamente seco, por lo neoplsica subyacente
que es obligado realizar una biopsia para el diagnstico. En Esplenomegalia palpable

esta se observa una hematopoyesis parcheada y la presen- Se requieren todos los criterios mayores y al menos
dos menores
cia de fibrosis reticulnica. La hematopoyesis residual y el LMC: leucemia mieloide crnica; OMS: Organizacin Muldial de la Salud; PV: policitemia
grado de fibrosis deben ser cuantificados y existen diversos vera; SHD: sndrome mielodisplsico.

sistemas de graduacin para ambas.

TABLA 8
Diagnstico y pronstico Clasificacin pronstica en la mielofibrosis primaria

IPSS DIPSS DIPSS plus


El diagnstico inicial se basa fundamentalmente en la histo-
patologa de la mdula sea. Los criterios diagnsticos de la Edad > 65 aos X X X

OMS 2008 se describen en la tabla 7. Los pacientes con otros Sntomas constitucionales X X X
Hb < 10 g/dl X X X
SMP como PV y TE pueden desarrollar mielofibrosis, deno-
Leucocitos > 25 x 109/l X X X
minadas post-PV y post-TE respectivamente, clnicamente
Blastos en sangre perifrica 1% X X X
son indiferenciables de MFP excepto por la historia previa
Cariotipo desfavorable: +8, -7/7q-, i7/7q-, X
de PV o ET. Para algunos autores aquellos pacientes con TE -5/5q-, 12p-, inv(3), reordenamiento 11q23,
que desarrollan mielofibrosis en realidad estaban en la fase i(17q)
IPSS: 1 punto cada uno. Riesgo bajo: 0 puntos, intermedio-1: 1 punto, intermedio-2:
prefibrtica de la MFP. El pronstico de la mielofibrosis 2 puntos, alto: 3 a 5 puntos.
post-PV es claramente peor. DIPSS: 1 punto cada uno, excepto Hb 2 puntos. Riesgo bajo: 0 puntos, intermedio-1:
1-2 puntos, intermedio-2: 3-4 puntos, alto: 5-6 puntos.
La supervivencia media de los pacientes con MFP es de DIPSS plus: 1 punto cada uno. Riesgo bajo: 0 puntos, intermedio-1: 1 punto, intermedio-2:
2-3 puntos, alto: 4 o ms puntos.
aproximadamente 5 aos. Las principales causas de morta-
lidad incluyen infecciones, transformacin a leucemia agu-
da, insuficiencia cardaca, hemorragia, fallo heptico por
hematopoyesis extramedular en el hgado, tromboembolia Tratamiento
pulmonar y complicaciones relacionadas con el alotras-
plante de progenitores hematopoyticos (nica alternativa En la actualidad, no hay un tratamiento estandarizado para
curativa). la MFP. La actitud teraputica inicial es conservadora, tra-
El grupo internacional de investigacin y tratamiento de tando solo a aquellos pacientes que presentan sntomas. La
mielofibrosis (IWG-MRT por sus siglas en ingls) desarro- nica opcin curativa es el trasplante alognico de progeni-
ll el ndice pronstico IPSS (International prognostic scoring tores hematopoyticos, por lo que debe determinarse al
system) basado en 1054 pacientes con MFP. El anlisis mul- diagnstico si un paciente es candidato a trasplante. La ma-
tivariante identific como factores significativos de riesgo la yora de los pacientes no sern candidatos y el tratamiento
edad mayor de 65 aos, presencia de sntomas constitucio- ser sintomtico.
nales, hemoglobina menor de 10 g/dl, recuento de leucoci- La anemia en los pacientes con MFP es multifactorial
tos mayor de 25 x 109/l y blastos en sangre perifrica mayor (arregenerativa, hiperesplenismo, dficit hierro, B12 y/o fola-
o igual al 1%. La presencia de la mutacin JAK2V617F no to, hemlisis), por lo que su tratamiento ir dirigido a corre-
tuvo influencia en la supervivencia en este estudio. Se reali- gir todas las causas probables. Los estimulantes de la eri-
z un seguimiento a una cohorte de 525 pacientes de este tropoyesis, como darbepoetina alfa en dosis de 150 a 300
estudio y se analizaron las variables pronsticas, establecien- mcg/semanales, han demostrado eficacia en pacientes con
do un ndice pronstico dinmico (DIPSS, por sus siglas en niveles sricos de eritropoyetina menor de 125 U/l. Si los
ingls), que posteriormente se ajust a la edad (aaDIPSS, niveles de eritropoyetina son altos se recomienda el uso de
por sus siglas en ingls) para pacientes menores de 65 aos, anabolizantes (Danazol 600 mg/da dosis inicial, manteni-
y ms recientemente se aadieron otras variables pronsti- miento 200 mg/da), con hasta un 50% de respuestas favora-
cas (cariotipo desfavorable, recuento de plaquetas menor de bles. Sus principales efectos adversos suelen ser hirsutismo,
100 x 109/l y el requerimiento transfusional (DIPSS plus) alteraciones de la funcin heptica, y la induccin o creci-
tabla 820-22. miento de tumores de prstata. Otra opcin de tratamiento

Medicine. 2016;12(21):1213-23 1221


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

para la anemia en estos pacientes son los inmunomodulado- que asocian una menor mortalidad precoz relacionada con el
res (talidomida 50 mg/da, lenalidomida 10 mg/da) asocia- TPH, la combinacin ms usada es la de fludarabina y busul-
dos a dosis bajas de corticoides (prednisona 0,5 mg/kg/da el fn25.
primer mes, con posterior descenso gradual hasta suspender
en dos meses), se obtienen hasta un 25% de respuestas favo-
rables, con escaso control de la esplenomegalia, como prin- Conflicto de intereses
cipales efectos adversos presentan neuropata, mielosupre-
sin, eventos trombticos y estreimiento, se recomienda el F. Snchez-Guijo ha participado como ponente en reuniones
uso de cido acetilsaliclico en dosis bajas (100 mg/da) para organizadas por Novartis, Bristol-Myers-Squibb y Pfizer y
la prevencin de eventos trombticos. Y por ltimo los cor- Ariad, y ha colaborado como consultor con estas compaas
ticoides en monoterapia (dosis inicial de prednisona de 0,5 a farmacuticas.
1 mg/kg/da) con menor respuesta, necesidad de manteni-
miento para evitar prdida de respuesta y los efectos secun-
darios derivados de la corticoterapia prolongada. En muchos Responsabilidades ticas
de estos pacientes puede llegar a ser necesaria una terapia
transfusional crnica, por lo que hay que tener en cuenta una Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
buena quelacin del hierro para prevenir la sobrecarga frri- que para esta investigacin no se han realizado experimentos
ca. en seres humanos ni en animales.
Para el tratamiento de las manifestaciones hiperpro-
liferativas (sntomas constitucionales, esplenomegalia, trom- Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
bocitosis y leucocitosis) hidroxiurea es el tratamiento de pri- este artculo no aparecen datos de pacientes.
mera lnea, en dosis iniciales de 20-30 mg/kg/da que poste-
riormente se ajusta en funcin de la tolerancia hematolgica, Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
con hasta un 40% de respuestas favorables, pero con altas autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
tasas de abandono del tratamiento por toxicidad hematolgi- pacientes.
ca. Otros tratamientos citotxicos utilizados, aunque con
menor tasa de respuesta y mayor toxicidad, son busulfn y
melfaln. Bibliografa
La inhibicin de la va JAK-STAT es una diana terapu-
tica atractiva en pacientes con MFP, tanto en paciente con r Importante rr Muy importante
mutacin de JAK2 como en pacientes sin ella. Ruxolitinib, Metaanlisis Artculo de revisin
un inhibidor selectivo de JAK1 y JAK2 ha sido aprobado por
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
la Food and Drug Administration para MFP de riesgo interme-
dio o alto, y por la agencia europea del medicamento para el
Epidemiologa

tratamiento de MFP, post-PV y post-TE MFP con espleno- 1. San Miguel JF, Snchez-Guijo F. Hematologa: Manual bsico razonado.
megalia o sntomas constitucionales. La dosis inicial es de 4 ed. Barcelona: Elsevier; 2015.
2. Dameshek W. Some speculations on the myeloproliferative syndromes.
15 mg/12 horas por va oral, siendo la trombocitopenia y el Blood. 1951;6:372-5.
empeoramiento de la anemia los principales limitantes de 3. Tefferi A. The history of myeloproliferative disorders: before and after
Dameshek. Leukemia. 2008;22:3-13.
dosis. Se ha observado una reduccin del 35% o ms de la 4. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in understanding and
esplenomegalia en el 28-42% de pacientes, independiente- management of myeloproliferative neoplasms. CA Cancer J Clin.
2009;59:171-91.
mente del estado mutacional de JAK223,24. 5. Jaffe ES HN, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classi-
La esplenectoma y la radioterapia esplnica permanecen fication of Tumors: Tumours of the Haematopoietic and Lymphoid Tis-
sues. Lyon, Francia: International Agency for Research on Cancer (IARC)
como opciones teraputicas en casos de esplenomegalia re- 2001.
fractaria. Hay que tener en cuenta la alta morbimortalidad 6. rr Swerdlow SH, Campo E, Lee Harris N, Jaffe E, Pileri S, Stein
H, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lym-
asociada a estos tratamientos, y que tras ellos algunos pacien- phoid tissues. 4th ed. Lyon, Francia: IARC; 2008.
tes presentan una trombocitosis intensa y de difcil trata- 7. Osorio S, Casado LF, Giraldo P, Maestro B, Andrade M, Redondo S, et
al. Chronic myeloid leukaemia in Spain: Its presentation characteristics
miento. have changed. Spanish section of the EUTOS population-based registry.
El alotrasplante de progenitores hematopoyticos es, en Rev Clin Esp. 2016;216(6):293-300.
la actualidad, la nica alternativa curativa para pacientes con 8. Huang X, Cortes J, Kantarjian H. Estimations of the increasing prevalen-
ce and plateau prevalence of chronic myeloid leukemia in the era of tyro-
MFP. La edad media alta en el momento del diagnstico de sine kinase inhibitor therapy. Cancer. 2012;118:3123-7.
estos pacientes y la alta morbimortalidad relacionada con el 9. Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies on normal and leuke-
mic human leukocytes. J Natl Cancer Inst. 1960;25:85-109.
alo-TPH hacen que en la prctica pocos pacientes sean can- 10. Rowley JD. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chro-
didatos a este tratamiento. Se consideran candidatos al TPH nic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and
Giemsa staining. Nature. 1973;243:290-3.
los pacientes de alto riesgo menores de 65-70 aos y los de 11. Cross NC, White HE, Colomer D, Ehrencrona H, Foroni L, Gottardi E,
riesgo intermedio-2 con citogentica desfavorable segn et al. Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses
following treatment for chronic myeloid leukemia. Leukemia.
DIPSS plus o que no han respondido al tratamiento farma- 2015;29:999-1003.
colgico. El acondicionamiento de intensidad reducida en 12. rr Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S,
Apperley JF, et al. European LeukemiaNet recommendations for
pacientes con MFP mayores de 45 aos se ha demostrado the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood.
mejor respecto a los acondicionamientos convencionales, ya 2013;122:872-84.

1222 Medicine. 2016;12(21):1213-23


SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS

13. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein L, McGlave P, et al.
Hematology: basic principles and practice. 6th ed: Philadelphia:Elsevier;
20. r Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra
E, et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis
2013. based on a study of the International Working Group for Myelofi-
14. James C, Ugo V, Le Couedic JP, Staerk J, Delhommeau F, Lacout C, et al. brosis Research and Treatment. Blood. 2009;113:2895-901.
A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes 21. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E, Rumi E, Pereira A,
polycythaemia vera. Nature. 2005;434:1144-8. et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofi-
15. Levine RL, Wadleigh M, Cools J, Ebert BL, Wernig G, Huntly BJ, et al. brosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for
Activating mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Blood.
essential thrombocythemia, and myeloid metaplasia with myelofibrosis. 2010;115:1703-8.
Cancer Cell. 2005;7:387-97. 22. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et
16. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, et al. al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring Sys-
A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N tem for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information
Engl J Med. 2005;352:1779-90. from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol.
17. Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. New 2011;29:392-7.
mutations and pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood.
2011;118:1723-35.

23. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al. A
double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N

18. Verstovsek S, Vannucchi AM, Griesshammer M, Masszi T, Durrant S, Engl J Med. 2012;366:799-807.
Passamonti F, et al. Ruxolitinib versus best available therapy in patients
with Polycythemia Vera: 80 Week follow up from the RESPONSE trial.

24. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al.
Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibro-
Haematologica. 2016; 101(7): 821-9. sis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologi-
19. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, Nivarthi H, Rumi E, Milose- ca. 2013;98:1865-71.
vic JD, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neo- 25. Alchalby H, Kroger N. Reduced-intensity conditioning followed by allo-
plasms. N Engl J Med. 2013;369:2379-90. geneic hematopoietic stem cell transplantation in myelofibrosis. Curr
Hematol Malig Rep. 2010;5:53-61.

Medicine. 2016;12(21):1213-23 1223