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P2 Medicina CESMAC Concepo II Aula 4 (Prof. Dr.

Velber Xavier) Thiago Pontes

MUTAES

GNICAS (Adio, Deleo e Substituio)

Espontneas: erros de replicao e/ou leses espontneas (desaminao, depurinao).

Induzidas: radiao e estresse oxidativo.

*Epigentica: alternar expresso do DNA sem alterar sua sequncia. Mudar o padro de compactao das
histonas incide na alterao do padro das cromatina. Ex: metilao.

CROMOSSMICAS
Estruturais: alteraes de grandes fragmentos DNA.

Deleo
Duplicao
Inverso
Translocao (troca de pedaos entre cromossomos n-h).

Recproca: Troca recproca entre dois cromossomos no-homlogos.

Robertosianas: Juno de dois cromossomos acrocntricos, formando um nico. Ex: 5% dos


casos de S. Down no se caracteriza por trissomia, mas translocao entre o C14 e C21.

Numricas
Euploidias: multiplicao do caritipo. comum em plantas. ovcito fecundado por 2 sptz.

Aneuploidias: mudana do nmero de cromossomos +/-.

*50% dos abortos espontneos geralmente so mutaes cromossmicas.

*Podem ocorrer espontaneamente, mas geralmente so induzidas por fatores mutagnicos. Ex: radiaes inicas.

*A clula busca solues de reparo antes de enviar para apoptose.

*Nem toda inverso traz alterao fenotpica, uma vez que pode no ter alterado a sequencia e/ou ocorrido em
uma regio no relevante do cromossomo para a sua expresso.

*As inseres e delees geralmente trazem maiores problemas, uma vez que alteram a sequncia genmica.

*Translocao: Recombinao (C-O) x Recombinao (Mutao) > Homlogos x No-Homlogos.

*Mosaicismo: Indivduo possui clulas com genomas diferentes.

QUAL O MECANISMO QUE GERA O PROBLEMA?


A mutao um mecanismo natural, inerente ao DNA estando ou no num ambiente favorvel.

Essencial para o processo de seleo natural e formao de novos conjuntos gnicos.

A estrutura do DNA favorece a manuteno de sua integridade, reduzindo taxa mutacional.

Mutaes naturais ocorrem, portanto, em taxas pequenas, com alteraes lentas e graduais.

Cncer: Foge esse princpio e no tem preveno especfica.

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TESTE PR-NUPICIAL
Exame de compatibilidade gentica dos pais com regras pr-estabelecidas, pr-implantacionais
de selecionamento gentico de embrio.

Entende-se que se gasta mais com indivduos com sndromes ps-parto que a preveno.

MECANISMOS DE REPARO
O DNA a nica molcula que possui mecanismo de reparo.

Esse papel fundamental, pois em caso de erros evita o descarte total da clula.

Muitas doenas humanas so causadas por falhas nesse mecanismo de reparo.

Pr-disposio ao cncer: falta dos mecanismos de reparo.

*As hemcias no possuem ncleo, logo no possuem DNA. Alguns escritores no a consideram uma clula. O
professor acredita que as mesmas passaram por um processo de diferenciao do ncleo para cumprir sua funo
de transporte.

Exonuclease: principal mecanismo de reparo qua DNA Polimerase possui. Os erros que esse
mecanismo deixa passar ou no consegue reparar so encaminhados para outros mecanismos.

Reparo Exciso de Bases (BER): leso simples do DNA que arranca uma base (depurinao).

1) Chegada de enzima para cortar ligao fosfodiester: abertura do DNA.

2) Chegada da enzima hexonuclease: retirada de um fragmento grande de DNA com o nucleotdio


defeituoso e seus adjacentes, oferecendo DNA Poli extremidade 3OH para sntese.

3) Chegada da DNA ligase para ligar os dois fragmentos.

Esse tipo de leso no causa distoro na molcula de DNA.

Ex: Correo da desaminao citosina uracila.

1) O sistema reconhece a uracila como base estranha.

2) Uracila-DNA-Glicosilase hidrolisa a ligao entre a base a desoxirribose.

3) Enzima AP endonuclease reconhece e cliva a cadeia em regies adjacentes base perdida.

4) DNA-Poli insere a citosina, de acordo com a orientao da fita complementar no-danificada.

5) DNA-Ligase restaura a integridade da fita corrigida.

Reparo Exciso de Nucleotdeos (NER): Quando DNA sofre toro e surge um calo na molcula.

Esse reparo pode ocorrer em dois momentos:

1) NER acoplada transcrio: Associado a problemas na transcrio. Esse reparo rpido e


dependente da RNA Polimerase II ocorre quando essa enzima encontra uma leso (bolha-
forquilha de transcrio). As protenas CSA e CSB vo identificar e tentar corrigir os erros.

2) NER genmico global: Associado a replicao. A clula no consegue replicar o DNA devido a
uma leso que surge no caminho da DNA Polimerase, fazendo com que a mesma pare. Capaz de
remover leses em qualquer parte do genoma celular, apesar de ser conhecido por reparar leses
causadas pela luz ultravioleta. (O mecanismo tambm funciona se a clula no estiver replicando).

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Reparos com poucas diferenas: leses maiores (nucleotdicas) e leses menores (bases).

Xeroderma: falha no mecanismo de reparo da NER, com ausncia de protenas XPA e XPG.

Sndrome de Cockayne: falha no mecanismo de reparo NER acoplado transcrio, com


ausncia das protenas CSA e CSB.

A falta dessas protenas faz com que o erro na clula no possa ser corrigido, que impossibilita a
transcrio e acarreta na apoptose celular.

*As sardas so resultado do o acmulo de melanina devido a uma falha na pigmentao da pele. Ou seja, uma
mutao no DNA resultante do reparo de clulas que sofreram melanognese" de forma acentuada.

Sistema SOS: para pequenas falhas de quatro bases.

A adenina polimerase s faz sntese por homologia, ou seja, ela precisa estar certa do local.

Caso a adenina polimerase julgue no ser o local certo, a DNA Poli preenche com adenina,
acumulando uma mutao no entanto, evita a apoptose dessa clula.

Probabilidade de atingir genes importantes que so supressores de tumor.

EPIGENTICA
Fatores que alteram a expresso do DNA sem alterar sua sequncia.

Para ter cncer no preciso mutao, mas eventos genticos que alterem a expresso de genes.

Fatores Epigenticos
1) Metilao: controlar/silenciar a expresso do gene. Pro-Adenina. Eu-Citosina.
2) Acetilao

*Para um gene ser ativo necessrio que ele esteja acessvel fisicamente para permitir o encaixe da RNA
polimerase que se agarra com os fatores de transcrio e comea a transcrio. Quando h o desejo de silenciar
um gene preciso apenas metilar a regio promotora dele, formando assim uma nuvem que impedir que a RNA
polimerase chegue a essa regio.

*A maioria dos mecanismos de reparo utilizam a homologia do DNA para corrigir os erros, que a forma mais
fcil e segura de realizar esse procedimento.

*Se nosso material gentico fosse o RNA estaramos sujeitos a muitas mutaes, devido a sua elevada taxa
mutagnica, uma vez que uma fita simples, impossibilitando de reparar sua sequncia.

*De mecanismos de reparao, sabe-se da atividade de DNA polimerase que corrige por homologia, retira o que
colocou de errado e coloca a base certa. O reparo por exciso de base faz o reparo de uma nica base ( mais
simples) e o reparo por exciso nucleotdica o reparo de nucleotdeo ( mais complexo). Nos casos em que a
homologia no funciona a clula arisca. Quando a DNA polimerase no sabe qual a outra base ela coloca
qualquer uma, se colocar uma base que era complementar (por sorte) fica tudo bem, quando no o caso fica uma
mutao acumulada, simplesmente para evitar problema de enviar a clula para a apoptose. Isso ocorre quando
o problema pequeno, quando grande a clula sofre apoptose. Existem mecanismos no-dependentes de
homologia, obviamente a chances de errar muito maior comparado aos que so dependentes de homologia.
Ex: Reparo Propenso a Erro e o Reparo por Mal Pareamento (Reparo Ps-Replicao).

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