Tutorial 9 Sindromes paraneoplsicas

Definio: Distrbios clnicos que no podem ser atribudos aos efeitos fsicos diretos,
invaso de tecidos, do tumor primrio, ou das metstases. Pode ser causados:
o Produo de substncias pelas clulas tumorais. Exemplo: Produo de
protenas que no esto associadas ao tecido que as clulas tumorais
pertence;
o Diminuio da produo de substncias pelas clulas tumorais;
o Respostas imunitrias do hospedeiro ao tumor;
Epidemiologia:
o Podem ser o primeiro sinal da presena de cncer no pacientes;
At dois teros surgem antes do diagnstico da neoplasia;
Podem surgir mesmo em tumores pequenos em estgio pocuo
avanado;
Diagnstico precoce;
o Podem acometer at 15% dos pacientes com cncer;
o Evoluo em paralelo com a evoluo do tumor:
Tratamento da neoplasia leva ao alvio da sndromes;
Reicidiva do tumor sinalizada pela volta da sndrome;
Exceo: Sndromes paraneoplasicas neurolgicas: sndromes podem
acarretar em leses permanentes;
o Manifestaes clnicas podem acarretar em risco de vida mais urgente que os
efeitos diretos da prpria neoplasia, alm de por vezes terem maior impacto
na qualidade de vida do paciente;
o O cncar mais associado com sndromes paraneoplsicas o cncer de pulmo
de clulas pequenas (CPCP)
o Outros tumores normalmente associados a sndromes paraneoplsicas:
Carcinoma de mama;
Carcinoma de ovrio;
Adenocarcinomas;
Doenas linfoproliferativas;
Timoma;
Sindromes paraneoplsicas neurolgicas:
o Fisiopatologia:
Maior parte dos efeitos de origem autoimune;
Tumores expressam antgenos normalmente isolados do do sistema
nervosos central e so encontrados nos neurnios;
Antgenos onconeurais;
Anticorpos antineurais circulam no soro e no LCR;
Anticorpos causam leso no stio onde o antgeno se expressa;
Nesse casa acaba havendo infiltrao patolgica perivascular e
intersticial de linfcitos nas reas do crebro afetad as;
Tambm h leso direta mediada por anticorpos;
A invaso de linfcitos T CD8 com a presena de autoanticorpos foi um
sinalizador de melhor prognstico e melhor resposta ao tumor;
o Manifestaes clnicas:
Envolvimento:
Crebro;
Nervos cranianos;
Medula espinhal;
Gnglios da raiz dorsal;
 Juno neuromuscular;
Mculos;
No raro o desenvolvimento de mais de uma sndrome
paraneoplsica, devido a reao cruzada de anticorpos;
o Diagnstico:
Pacientes com queixas neurolgicas:
Avaliao: Tumores primrios de SNC, cncer metasttico,
sangramentos, evento vasculares, infeco;
Anamnese;
Exames de imagem:
Ressonncia magntica por contraste;
Exame do Liquor a procura de protenas e clulas;
Pesquisa srica a procura de protenas associadas a sndromes
neurolgicas especficas;
o Sndrome da Miastenia de Eaton LAmbert:
Definio + Epidemiologia:
Sndrome paraneolsica neurolgica mais comum;
1-2% dos pctes com CPCP;
Fisiopatologia:
Defeito na liberao de neurotransmissores dos neurnios
pr-sinpticos nas junes neuromusculares e em e outros
locais;
Liberao mediada por canal de clcio P voltagem-dependente
(VGCC)
Presena de anticorpos anti-canais de clcio no soro dos
pctes;
Manifestaes clnicas:
Fraqueza muscular proximal dos membros inferiores;
Demora para melhora da fora aps contrao voluntria
mantida;
Sintomas autonmicos:
o Secura da boca;
o Ptose palpebral;
o Impotncia:
Disfuno do SNC associada:
o Encefalomietlite;
o Disfuno cerebelar;
Neuropatica perifrica;
Disfunes associadas devido a reao cruzada de anticorpos;
Diagnstico:
Eletromiografia;
Mostra aumento do potecial de ao do mculo com estmulo
nervoso repetido superiro a 10Hz;
o Encefolomietlite Paraneoplsica, Neuropatia sensorial subaguda:
Grupo de sndromes heterogenias que podem acometer os
hemisfrios cerebrais, sistema lmbico, cerebelo, tronco cerebral, raiz
dorsal e gnglios autnomos;
Fsiopatologia
Maioria das encefalomielites est associada ao carcinoma de
pulmo de clulas pequenas;
Auto anticorpos anti-HU antineural criculantes;
 Deteriorao do receptor Trk para neutrofina no soro de
pacietes com neuropatia sensorial subaguda;
Produo de anticorpos anti-Trk;
Perda de neurnios acompanhada de infiltrao linfoctica
Perivascular e leptomenngea;
Manifestaes clnicas:
Neuropatia sensorial subaguda:
o Reduo da sensao de forma, desigual ou
assimtrica;
o Parestesias em queimao ou dolorosas;
o Ataxia sensorial com perda da propriocepo e da
percepo de vibrao;
Degenerao cerebelar subaguda e encefalite do tronco
cerebral;
Comprometimento do multifocal e de gnglios da raiz dorsal;
Diagnstico:
Clnico;
Anticorpos presentes no soro;
Ressonncia Magntica;
Lquido cefalorraquidiano;
o Encefalite Lmbica:
Maioria dos casos associados a CPCP, pela presena do anticorpo anti
HU;
Outros tumores: Mama, testculos, ao de outros anticorpos;
Manifestaes clnicas:
Alteraes de memria;
Disturbios de personalidade;
Agita~eos;
Crises convulsivas;
Coma;
Diagnstico:
Observao clnica;
Anticorpos no soro e no LCR;
RMN;
o Degenerao cerebelar para neoplsica:
Definio + epidemiologia:
Manifestao inicial do cncer;
Associao:
o Cancer de mama e outros tumores ginecolgicos;
o CPCP;
o Doena de Hodgkins;
Fisiopatologia:
Alta presena de anticorpos anti-Yo, anticlulas de Purkinje no
soro e no LCR;
Tambm h a presena de outros anticorpos anti-clulas de
purkinje;
Perda quases completa de clulas de prukinje com infiltrados
inflamatrios no cerebelo;
Manifestaes clnicas:
Sintomas de incio abrupto;
Disartria;
 Ataxia;
Disfuno oculomotora;
Encefalomielite paraneoplsica e Miastenia de Eaton-Lambert
geralmente concomitantes;
Diagnstico:
Observao do quadro clnico;
Presena de anticorpos anti-Yo circulantes;
Pleocitose no LCR;
Alto nvel de protenas no LCR;
Sndromes Paneoplsicas Dermatologicas:
o Podem aparecer no incio do desenvolvimento da neoplasia, sendo crticas para
o diagnstico inicial e melhor prognstico;
o Algumas anormalidades so observadas apenas no estado avanado da
doena;
o Alteraes cutneas tambm podem ser sinal de sndromes genticas
benignas que predispem o tumor;
o Seguem evoluo paralela a do tumor e os dois diagnsticos devem ser feitos
ao mesmo tempo;
o Biopsia de leso geralmente inespecfica, com caractersticas semelhantes ou
idnticas aquelas encontradas na ausncia de doenas neoplsicas;;
o Pouca relao com autoanticorpos formados:
o Acantose Nigricans:
Epidemiologia:
Associada a :
o Neoplasias do trato gastrointestinal;
o Adenocarcinomas;
o Normalmente em indivduos mais velhos;
Tambm pode ser associadaa entidades benigna, como
obesidade e endocrinopatias
Patognese no esclarecida;
Hiptese de fisiopatologia:
Tumor pode produzir fatores que ativam fatores de
crescimento semelhante a insulina ou receptor de insulina na
pele;
Liberao de TGF-a, que ativa receptores de de fator de
crescimento epidrmico na pele: Hiperpgmentao e
espessamento;
Manifestaes clnicas:
Leses de aspecto aveludade;
Verrucoso;
Hiperpigmentadas;
Pescoo;
Axilas;
Virilhas;
Membranas mucosas: Lbios, regio periocular, nus;
Leses regridem com o tratamento do tumor associado;
o Pnfigo Paraneoplsico:
Epidemiologia:
Linfomas;
Outras doenas linfoproliferativas;
Tumores do timo;
 Fisiopatologia:
Ttulos elevados de autoanticorpos que reagem com antgenos
tumorais;
Reao cruzada de autoanticorpos com antgenos nas junes
epidrmicas desmossomiais: famlia da plaquina,
desmosglenas;
Deposio de IgG e C3 na superfcie dos queraticncitos e na
membrana basal;
Manifestaes clnicas:
Leses ulcerativas e vesiculosas mucocutneas com
acantlise( perda de coeso e entre as clulas escamosas, com
formao de espaos vesculas ou bolhas intraepitaliais);
Diagnstico:
Grandes critrios:
o Mais especfico;
o Erupes cutneas polimrficas;
o Simultaniedade com neoplasia interna;
o Padro especfico de imunopreciptao no soro;
Pequenos critrios:
o Menos especficos;
o Evidncias histolgicas de acantlise;
o Colorao intercelular e de membrana basal com
anticorpos anti IGg e C3;
Desenvolvimento do Penfigo geralmente acompanhado de
comprometimento pulmonar;
o Sndrome de Bazex:
Epidemiologia:
Associada:
o Carcinoma de clulas escamosas de cabea e pescoo;
o Neoplasias que comprometem a orofaringe ou laringe;
o Carcinoma de pulmo;
Fisiopatologia:
Produo de anticorpos anticlulas tumorais;
Reao cruzada com queratincitos ou antgenos da
membrana basal, semelhantes ao do Penfigo;
Resposta imunolgica de clulas T ao antgenos epidrmicos
semelhantes ao tumor;
Manifestaes clinicas:
Erupes papuloescamosas,
Hiperceratosas;
Palmas e plantas;
Leses de aspectos semelhantes a psorase, mas em lugares
inesperados :
o Orelhass;
o Unhas;
o LInfonods;
o Dedos;
o Palmas;
o Plantas;
Podem anteceder o diagnstico do tumor em um ano;
Tambm podem evoluir em paralelo com o tumor;
o Sndromes Reumatolgicas:
Grande variedade de sndromes associadas a neoplasia adjacente;
Normalmente idnticas a suas equivalentes beningas;
Classificao:
Cutneas com artrite;
Articulares;
Vaculticas;
Podem tanto coincidir com o diagnstico da neoplasia, quanto
proced-lo por muitos anos;
Pode haver maior risco de neoplasias subsequentes em pacientes com
mairo diversidade de sndromes reumatolgicas;
Manifestaes clinicas:
Incio rpido;
Idade avanada no momento do diagntico;
Sorologias negativas;
Derrames caracterizados pela ausncia de marcadores
diagnsticos;
Sindrome de POEMS:
Mieloma osteoesclertico;
Polineuropatia;
Organomegalia;
Endocrinopatia;
Myeloma proteins (protenas monoclonais);
Skin Changes( alteraes cutneas sugestivas de
esclerodermia;
Condio rara que apresenta caracterristicas de todas as tres
sndromes para neoplsicas, devido a uma paraprotena
circulante;
Outros fatores desecadeadores: Citoinas inflamatrias e altos
nveis de fator de crescimento endotelial;
o IL-1;
o IL-6;
o
Osteoartropatia Hipertrfica:
Uma das sndromes paraneoplsicas mais comuns;
Um das mais especficas;
Acometimento de at 10% de pessoas com adenocarcinoma
de pulmo;
Outras neoplasias pulmonares e metstases pulmonares;
Etiologia ignorada;
Manifestaes clnicas:
o Oligoartrite ou poliartrite das articulaes distais;
Baqueamento digital;
Periostite dolorosa dos ossos longos distais;
Derrames sinoviais no inflamatrios;
Diagnstico:
o Estudos laboratoriais: elevao na velocidade de
hemossedimentao;
o Exames de imagem: Radiografia do traxossificao
linear de ossos longos separados por uma zona
radiolucente;
 Dermatomiosite/Poliomiosite;
Dermatomiosite: Associada a :
o Cancer de pulmo;
o Cancer de ovrios;
o Cancer no TGI;
o Cancer de testculos;
o Entre 10-15% de incidncia;
Autoanticorpos dos msculos;
o Sndromes paraneoplsicas Hematolgicas:
Podem envolver as trs linhagens celulares e podem ser detectadas no
hemograma;
Anemia normocrmica, normoctica, com baixa contagem de
reticulcitos:
Epidemiologia:
o Sindrome mais prevalente e identificada em diversos
tumores;
Fisiopatologia:
o Anemia hiporpodutiva: Anemia da doena crnica;
o Diferente da anemia resultante dos efeitos colaterais
do tratamento ou de infiltrao direta do tumor na
medula ssea;
o Associada a nveis muito baixos de eritropoietina e
incapacidade de utilizao de ferro;
o Distrbio mediado por citocinas:
IL-1;
TNF;
TGF-b
Citocinas liberadas pelos tumores ou clulas
inflamatrias;
Citocinas inibem a captao de ferro
armazendo no sistema reticuloendotelial:
Hipoferremia na presena de estoques
normais de ferro;
Bloqueio na diferenciao e feitos citotxicos
em precussores de eritrcitos;
Resposta inadequada da medula ao estmulo
pela EPO e menor expresso de EPO;
Sobrevida eritrocitria diminuda: Aumento da
fagocitose de eritrcitosdurante o processo
inflamatrio;
Aplasia de clulas vermelhas pura:
Sindrome rara;
Associada a cncer de timo;
Mecanismo autoimune;
Exame da medula ssea mostra ausncia total e completa de
precussores de clulas vermelhas;
Anemia Hemoltica:
Neoplasias de clulas B;
Fisiopatologia:
o Anticorpos reativos Quentes:
Anticorpos IgG policlonais;
 Incapazes de aglutinar Hemcias;
Hemlise extra vascular pelo SRE;
Reagem mais fortemente a temperatura
corporal;
o Anticorpos reativos Frios:
IgM;
Reagem em temperaturas de 4 a 18;
Fixam o complemento;
Hemlise intravascular;
Anemia hemoltica microangioptica com trombocitopenia:
Adenocarcinomas;
Eritrocitose:
Sindrome rara;
Associada a Hepatocarcinoma, tumores ginecolgicos,
tumores das adrenais;
Fisiopatologia:
o Produo inapropriada de EPO por clulas tumorais,
reduo do volume plasmtico, alterao do fluxo
renal;
o Alteraes na interao da renina, aldosterona, EPO;
o
o Leucocitose:
Comum em cnceres no estado avanado;
Associada a:
Linfoma de Hodgkin;
Tumores gstricos;
Cancer de Pulmo;
Tumores de Pncreas;
Tumores cerebrais;
Devem ser excludas infeco e doenas mieloproliferativas;
Fisiopatologia:
Citocinas induzidas pelo tumor propriamente dito;
Fator estimulador de granulcitos;
Fator estimulador de granulcitos e faotr estimulador de
granulcitos-fagcitos;
o Trombocitose paraneoplsica:
Achado laboratorial comum;
Produo de citocinas por tumores: IL-6 e trombopoietina;
No necessita tratamento, mas pode predispor complicaes
trombticas;
o Trombose:
Epidemiologia:
Sndrome de Trousseau:
o Sndrome paraneoplsica mais bem conhecida;
o Associao de trombose venosa ou arterial com
neoplasia;
o Indicador de neoplasia principalmente em pctes que
apresentam episdio inicial sem outros fatores de
risco bvios;
Associada a adenocarcinomas de estmago, mama e ovrios;
Fisiopatologia:
 Liberao de mediadores pr-coagulantes;
o Diretamente pelas clulas tumorais;
o Leso endotelial mediada por tumor;
Pode estar associada a coagulao intravascular (CIV) de baixo
grau;
Citocinas desempenham um papel na ativao sistmica da
coagulao;
Efeitos pr-coagulantes da quimioterapia, cateteres
permanentes, imobilidade;
o Sindromes paraneoplsicas Hemorrgicas:
CIV devida a aticao do sistema homeosttico com consumo
dos fatores de coagulao e plaquetas pode resultar tanto em
trombose quanto em hemorragia;
Leucemia promieloctica aguda;
Fisiopatologia:
Ativao da via fibrinoltica pelo material pr-coagulantes
luberado pelas clulas;
Diminuio do nmero de plaquetas e fatores de coagulao
pelo corpo;
Aumento paradoxal do risco de hemorragia;
o Sndromes renais Paraneoplsicas:
Normalmente diretamente causadas pela produo hormonal
relacionada com o tumor;
Evolvimento de glomrulos e microvascularizao;
Protenas produzidas pelos tumores;
Distrbios eletrolticos relacionados com o tumor;
Glomerulonefrite pseudomenbranosa:
Epidemiologia:
o Associada a :
Adenocarcinoma de Pulmo;
Cancer de mama;
Adenocarcinoma de estmago;
Fisiopatologia:
o Espessamento da membrana basal glromerular devido
a deposio subendotelial do complexo formado pelo
antgeno tumoral que reagiu com anticorpos(IgG) e
protenas do sistema complemento;
Manifestaes clnicas:
o Proteinria na faixa da sndrome nefrtica;
o Edema;
o Hipoalbuminemia;
o Hematria microscpica;
o Hipertenso;
o Aumento no risco de trombose;
Doena microvascular:
Incomum e devido a casculite ou microangipatia;
o Febre e Caquexia:
Febre sudorese noturna e caquexia so sintomas inespecficos que
podem sugerir neoplasia adjacente;
Febre:
 Citocinas produzidas pelo tumor ou por clulas normias
inflamatrias, como macrfagos: TNF-a, IL-1 e IL-6, INF-g;
Ao direta no centro termorregulador do hipotlamo;
Geralmente cclica e associada com sudorese noturna
profunda;
Sintomas cedem com o tratamento do tumor;
Volta da febre pode indicar reicidiva;
Doenas linfoproliferativas, Carcinomas de clulas renais,
Doenas linfoproliferativas;
Caquexia:
Epidemiologia:
o Sndrome paraneoplsica mais comum, acometendo
at 80% dos pacientes com cncer;
o
Fisiopatologia:
o Citocinas desempenham papel na caquexia, alterando
o centro de fome no hipotlamo;
o Consumo proteico;
o M absoro;
o Aumnto no consumo induzido pelo tumor;
o Desregulao imune;
Manifestaes clnicas:
o Anorxia;
o Consumo muscular;
o Perda de tecido cutneo;
o Cansao;
o Sindromes endcrinas:
Ocorrem pela produo tumoral de citocinas, hormnios, ou
precussores hormonais:
Sindrome da secreo ectpica de hormnio adrenocorticotrpico:
Produo ectpica de ACTH por tumores extrapitutrios;
Tumor mais frequente: CPCP;
Associao: Carcinoma de tireoide, Pncreas,
feocromocitomas;
Ausncia de sintomas hipercortisolicos clssicos: obesidade
central, estrias, hipertenso, facieis de lua cheia;
o Devido ao estado de hipercatabolismo causado pelo
tumor;
Sintomas de consumo:
o Perda ponderal;
o Perda de massa muscular;
o Hiperpigmentao;
o Miopatia;
o Hipocalemia;
o Osteoporose;
Secreo inapropriada de Hormnio antidiurtico:
Mais frequentemente associada a CPCP;
Associada a : Tumores de cabea e pescoo;
Maioria dos pacientes assintomtica, detectando-se apenas
hiponatremia;
Sintomas neurolgicos semelhantes a hiponatremia:
 o Fadiga;
o Anorexia;
o Cefaleia;
o Desorientao;
o Convulso;
o Coma;
o Morte;
Hipoglicemia:
Sindrome paraneoplasica rara;
Hipoglicemia de repetio, no explicada por causas
frequentes;
Associada a:
o Tumores primrios do fgado;
o Linfomas;
o Tumores mesenquimais;
Fisiopatologia:
o Secrao aumentada de IGF-II, aumento da
biodisponibilidade;
o Hipermatabolismo;
o Substncias que possam estimular a secreo ectpica
de insulina;
Efeitos neurolgicos devastadores;
Hipercalcemia maligna:
Nem sempre sndrome paraneoplsica;
Associada:
o Cancer de pulmo, mama e mioloma mltiplo;
Fisopatologia:
o Produo ectpica de Protena semelhante a
paratormnio;
Mais comum em carcinoma de clulas
escamosas de pulmo, cabea, esfago;
Tumores urolgicos, ginecolgicos;
o Produo ectpica de calcitriol:
Aumento da absoro ssea e absoo
intesntinal de clcio;
Manifestaes clnicas:
o Renais;
o Musculoesquelticos;
o Gastrointestinais;
o Cardiovasculares;
o OBS: Trade de virchow: Estase, fator de hipercoagubilidade, leso endotelial:
Alto risco para trombose;
o