Mechanisms of neural injury in glaucoma

This chapter discusses the mechanisms that are believed to contribute to optic nerve
injury and retinal ganglion cell (RGC) loss in glaucoma. Althought the precise cause of RGC
death in glaucoma is unknown, several mechanisms have been proposed. These include:
mechanical compressions due to elevated intraocular pressure (IOP), neurotrophic factor
deprivation, excitotoxicity, ischemia, hypoxia, and oxidative stress.
A current view is that RGC degeneration occurs in two stages. First, an insult occurs
at the level of axons in the optic nerve leading to death of damaged RGCs. Second, a self-
perpetuating cascade of events that includes the release of harmful stimuli from dying
neurons leads to progressive loss of neighboring RGCs that were not damaged by the initial
injury (secondary degeneration). This model of biphasic loss of RGCs involving the
progressive demise of otherwise healthy neurons may explain why a significant proportion
of glaucoma patients continue to experience visual loss in spite of responding well to IOP
lowering medications.

Axonal Injury
There is evidence that the initial site of injury in glaucoma is in RGC axons within the
optic nerve. Two mechanisms have traditionally been offered to explain axon degeration in
the central nervous system. In the dying back hypothesis, axon degeneration (caused by a
chronic stress) begins at the distal ends of the injured axon and spreads in a retrograde
fashion. In the focal lesion hypothesis (eg, wallerian degeneration), one or more focal
injuries, not neccessarily transecting the axon, trigger degeneration of the entire axon distal to
the lesions.
Both dying back and focal lesion axonal degeneration have been documented in a
wide range of neurological disorders, and sometimes both coexist in single desease. It is
likely that focal axonal injury plays a major role in the development of RGC pathology in
glaucoma. RGC axons are more vulnerable as they pass through the pores of the sieve-like
lamina cribosa at the optic nerve head. Elevated IOP distorts the shape of dimension of
lamina cribosa pores resulting in compression RGC axons in specific locations. This
localized injury may result in discruption of axonal transport, blocking passage of
fundamental molecules required for neuronal manitanance and function or leading to vascular
ischemia and hypoxia.
Neurotrophic factor deprivation
During development of the nervous system, neurons are produced in exces and then
eliminated by an intrinsic cell death programs known as apoptosis. This self-destructive
program is activated in all neurons, and only those that receive the appropriate throphic
factors secreted by their targets can escape death. This process forms the basic of the
neurotrophic factors that are required for survival and differentiation. It is now clear that
neurotrophic factors act by actively suppressing the intrinsic apoptotic process and by
activating survival signals.
The neurotrophins, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), nerve growth factor
(NGF), neurotrophin-3 (NT-3) and neurotrophin-4 (NT-4), are the best-characterized family
of neurotrophic factors. There is strong direct evidence that deprivation of the BDNF and
NGF secreted by RGC targets in the brain leads to apoptotic death of developing RGCs.
This is consistent with recent findings that neurotrophins can initiate signals that are
sent backwards through long axons and keep the cells alive.
The role of these endogenouse factors in the maintenance of adult RGCs is less clear.
It has been proposed that glaaucomatous damage leads to blockade of axonal transport,
leading in turn to neurotrophin deprivation and neural death. Indirect evidence for this is
provided by the observation that experimental IOP increase impairs transport of BDNF and
its receptor from RGC targets to soma in the retina.
However, it has also been proposed that target-derived neurotrophins have little or no
influence on the survival of mature RGCs; rather, it is through taht local sources of
neurotrophins wwithin the retina play a prominent role. Evidence of this premise comes from
studies in which RGC target tissue was ablated in adult animals and no RGC loss was
detected for several months after the lesion. Importantly, however, retrograde transport of
neurotrophic factors continues along adult RGC axons. Based on this, it has been proposed
that target-derived factors may act to compensate for a deficiency at the level of local trophic
support. Thus, it is possible that neurotrophin deficiency, either from the target or the retina,
may play a role in RGC death in galucoma. Future experiments should focus on resolving this
important issue.

Induction of apoptosis
As noted, apoptosis is an evolutionarily concerved mechanism of programmed cell
self-destruction. The word apoptosis has a Greek root that literally means falling (ptosis)
from a trees. Apoptosis is seen in many neurological diseases, including glaucoma. While a
certain level of apoptosis is associated with normal tissue homeostasis and cellular turnover,
excessive and uncontrolled aapoptosis is a hallmark of neurodegeneration. There is now little
doubt that apoptosis is a cemtral mechanism of RGC death in glaucoma. Neurons undergoing
apoptosis are characterized by a distinct morphology with shrinkage of the cell body,
chromatin condensation, and intracellular fragmentation.
Apoptosis involves the activation of a genetic program and de novo systhesis of
proteins that play crucial roles during the process. Four distinct phases have been identified in
the apoptotic process: activation, signal integration, execution, and clearance.
Activation of apoptosis occurs when a extracellular or intracellular event signals a
new condition for the cell. For example, trophic factor deprivation (extracellular) or oxidative
damage that results in the generation of free radical species (intracellular), among many other
stimuli could trigger apoptosis of RGCs in glaucoma.
Signal integration consists of the regulation of cellular events that will take place once
the apoptotic program has been activated, this program will ultimately determine whether the
cell lives or dies. An important class of intracellular regulators of apoptosis, the Bcl-2 family
of proteins, has been evolutionarily concerved from worms to humans.
Several Bcl-2 family members have been identified in mammals and some of these in
hibit apoptosis (eg, Bcl-2, Bcl-X1) and others promote it (eg, Bax, Bad, and Bid). The Bcl-2
proteins regulate apoptosis in several ways, but because they have a hydrophobic tail that
enables them to bind to the outside surfaces of motochondria, they function mainly on these
organelles. For example, Bcl-2 can inhibit the release of cytochrome C from the mitochondria
and thus prevent the consequent activation of proteases involved in dismantling the cell.
Consistent with this Bcl-X1 overexpression has been shown to protect RGCs following optic
nerve transaction. Bax, on the ether hand, acts as a proapoptotic molecule by binding to
mitochondria, where it can increase membrane permeability and cytochrome C release. A
recent study demonstrated taht RGCs are preserved in Bax-deficient DBA/2J mice (which
serve as a model of inherited glaucoma), indicating that Bax is required for RGC death in this
model. Iterestingly, however, the same study showed that lack of Bax did not prevent axonal
degeneration.
Caspases are a family of proteases that execute the dismantling and demolition of
apoptotic cells. they are synthesized as large inactive precursors (procaspases) and become
active ones they are cleaved, usually by another caspase. Hence, these proteases have been
classified into two broad categories; initiator caspases (eg, caspases 1, 2, 4, 5, 8, 9, and 10)
which activate other caspases and effector caspases (eg, caspases 3, 6, 7, and 14) which
cleave specific substrates involved in the actual annihilation of the cell. Inhibition of effector
caspase 3 has been shown to be neuroprotective.
The final stage of apoptosis is clearance of the cellular debris. Unlike neurotic cells,
apoptotic cells shrink and are phagocytosed by neighboring or immune cells, before there is
any leakage of cellular contents, thus avoiding inflammatory responses.

Calcium-dependent pathways: role of calcineurin

Neuronal death and axonal degeneration have been correlated with an increase in
intracellular and intraaxonal Ca++, respectively. Ca++ can enter the cells via three different
channels: voltage-sensitive Ca++ channels, store-operated channels, and receptor-operated
channels, such as the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor. Inside the cells, Ca++ is
sequestered by the mitochondria, the endoplasmic reticulum, and many Ca++-binding
proteins. An increase in Ca++ entry in the neuron or its release from intracellular stores is
toxic.
Ca++-included neuronal apoptosis depends on calcineurin, a Ca++-dependent
phosphatase. Calcineurin can dephosphorylate the pro-apoptotic bad. Bad
depohosphorylation results in its translocation from the cytoplasm to mitochondria, where it
can bind to Bcl-2 or Bcl-X1. Formation of these protein complexes leads to increased
permeability of the mitochondrial membrane, cytochrome C release, and neuronal apoptosis.
A recent study demonstrated that increased IOP in experimental glaucoma correlates
with the formation of a truncated form of calcineurin with constitutive activity in the retina.
In this study, ocular hypertension was also associated with Bad dephosphorylation,
cytochrome C release, and RGC death. Furthermore, calcineurin inhibition with the
immunosuppressant FK506 inhibited Bad dephosphorylation and promoted RGC survival in
experimental glaucoma.

Excitotoxity and glutaamate-related changes

Glutamate is major excitatory neurotransmitter in the visual system. There are three
glutamate-gated ion channels. AMPA receptors, kaimate receptors, and NMDA receptors.
Glutamate receptor activity is vital for synaptic transmission and neuronal function. In
physiological condition, glutamate is released by pre-synaptic neurons and then binds to post-
synaptic receptors, resulting in influx of Na+ and Ca++ and consequent neurotransmission.
Extracellular glutamate is normally taken up by neurons or by surrounding glial cells to
maintain a low physiological level of this neurotransmitter.
 Excessive activation of glutamate receptors, mainly the NMDA type, results in
calcium overload, free radical formation, avtivation of caspases and transcription factors taht
ultimately lead to apoptotic death. Neuronal death caused by excessive stimulation of
NMDA-sensitive glutamate receptors is a common component of many neurological
disorders.
Glutamate excitotoxicity in glaucoma has been controversial. Early reports indicated
that gutamate levels in the vitreous were increased in experimental and clinical glaucoma, but
other investigators failed to corroborate these findings. Nevertheless, intravitreal injection of
glutamate or NMDA result in marked RGC death in vivo, and NMDA roceptor blockers have
a robust neuroprotective effect on RGCs in experimental glaucoma. Together, these latter
findings suggest that excessive activation of NMDA-type glutamate receptors may play a role
in the pathogenesis of glaucoma.

Changes in other RGC compartments; dendrites and synapses

RGCs have a special cytoarchitecture. Their cell bodies are located in the inner retina
within the eye, while their axons form the optic nerve and reach specific visual targets in the
brain. Although axonal injury is likely to play a pivotal role in neuronal loss in glaucoma, the
contribution of other cellular compartments may be crucial in the development of visual
deficits. Structural abnormalities of RGC dendritic arbors, including dendrite retraction, loss
of arborization complexity, and swellings, have been reported in a primate model of
glaucoma. Similarly, early morphological changes in RGC dendrites were observed in a
feline glaucoma model.
Unlike the morphological evidence for early structural changes in RGC dendrites,
there is no information on abnormalities at the level of RGC synapses with target neurons in
the brain. This is clearly an important area of research that is required to further define the
mechanisms of neural injury underlying the development of glaucoma. It is likely that the
pathological response of RGCs in this desease is an integration of signal from their axons,
dendrites, synapses, and cell bodies. Other neurological diseases are characterized by
degeneration of axonss, dendrites, and synapses prior to decay of neuronal somata, and this
sequence of events may be critical for the appearance of clinical symtoms. Similarly,
degeneration of RGC dendrites or synapses prior to RGC soma may underlie important
functional visual deficits in glaucoma. The need to understand the mechanism underlying
RGC dendrite and synapse degeneration in glaucoma is compelling, as it may provide insight
into potential therapeutic strategies to prevent vision loss.
Post-synaptic neuronal changes in the brain
Glaucomatous damage clearly produces changes in RGCs, but does it also produce
changes in post-synaptic neurons and other visual targets in the brain? The vast majority of
RGCs establish terminal synapses in the lateral geniculate nucleus (LGN), the major visual
center that then relays information to the primary visual cortex. In the LGN, parallel central
visual pathway are segregated into anatomically distinct channels known as maagnocellular,
parvocellular, and koniocellular. Relay LGN neurons project their axons to eye-specific
columns in the primary visual cortex.
There is now evidence that target neurons in these visual centers undergo atrophy and
shrinkage of LGN neurons is apparent in primate glaucoma models, and there is a clear
correlation between trans-neuronal degeneration, level of IOP increase, and severity of RGC
loss. Furthermore, neuronal death is evidenced at early, moderate, and advanced stages of
glaucoma and involves neurons in the magnocellular, pravocellular, and koniocellular layers.
More recently, the first clinicopathological case of human glaucoma demonstrating
degenerative changes in the LGN and visual cortex was reported. Together, these findings
indicate that galucomatous damage is not confined to RGCs and optic nerve; rather, it spreads
to other visual centers in the brain. These observations bear important implications for the
treatment and management of this disease.
TERJEMAHAN
Mekanisme cedera saraf pada glaukoma

Bab ini membahas mekanisme yang diyakini berkontribusi terhadap cedera saraf optik dan
kematian sel ganglion retina (RGC) pada glaukoma. Walaupun penyebab pasti dari kematian
RGC di glaukoma tidak diketahui, beberapa mekanisme telah diusulkan. Termasuk: kompresi
mekanik karena tekanan tinggi intraokular (TIO), kekurangan faktor neurotropik,
excitotoxicity, iskemia, hipoksia, dan stres oksidatif.
Pandangan saat ini adalah bahwa degenerasi RGC terjadi dalam dua tahap. Pertama,
penghinaan terjadi pada tingkat akson di saraf optik menuju kematian RGCs rusak. Kedua,
kaskade mengabadikan diri dari peristiwa yang meliputi pelepasan rangsangan berbahaya dari
neuron mati menyebabkan hilangnya progresif RGCs tetangga yang tidak rusak oleh cedera
awal (degenerasi sekunder). Model kehilangan biphasic dari RGCs melibatkan kematian
progresif dinyatakan neuron "sehat" mungkin menjelaskan mengapa sebagian besar pasien
glaukoma terus mengalami kebutaan meskipun merespon dengan baik untuk obat penurun
IOP.

Aksonal Cedera
Ada bukti bahwa situs awal cedera pada glaukoma adalah akson RGC dalam saraf optik. Dua
mekanisme tradisional telah ditawarkan untuk menjelaskan degenerasi akson pada sistem
saraf pusat. Dalam hipotesis "sekarat kembali", akson degenerasi (yang disebabkan oleh stres
kronis) dimulai di ujung distal akson terluka dan menyebar secara retrograde. Dalam
hipotesis "lesi focal" (misalnya, degenerasi wallerian), satu atau lebih luka fokus, belum tentu
transeksi akson, memicu degenerasi seluruh akson distal lesi.
Kedua degenerasi aksonal, "sekarat kembali" dan "fokus lesi" telah didokumentasikan dalam
berbagai gangguan neurologis, dan kadang-kadang keduanya hidup berdampingan dalam
penyakit tunggal. Sangat mungkin bahwa cedera aksonal fokus memainkan peran utama
dalam pengembangan RGC patologi pada glaukoma. RGC akson lebih rentan ketika mereka
melalui pori-pori saringan-seperti lamina cribosa di kepala saraf optik. Peningkatan TIO
mendistorsi bentuk dimensi lamina pori-pori cribosa mengakibatkan kompresi RGC akson di
lokasi tertentu. Cedera lokal ini dapat mengakibatkan discruption transportasi aksonal,
memblokir bagian dari molekul dasar yang dibutuhkan untuk manitanance saraf dan fungsi
atau menyebabkan iskemia pembuluh darah dan hipoksia.
Kekurangan faktor neurotropik
Selama perkembangan sistem saraf, neuron yang diproduksi di Exces dan kemudian
dihilangkan oleh program kematian sel intrinsik yang dikenal sebagai apoptosis. Program
merusak diri sendiri ini diaktifkan di semua neuron, dan hanya orang-orang yang menerima
faktor throphic sesuai disekresikan oleh target mereka dapat lolos dari kematian. Proses ini
membentuk dasar dari faktor neurotropik yang diperlukan untuk bertahan hidup dan
diferensiasi. Sekarang jelas bahwa faktor-faktor neurotropik bertindak secara aktif menekan
proses apoptosis intrinsik dan dengan mengaktifkan sinyal bertahan hidup.
The neurotrophins, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), faktor
pertumbuhan saraf (NGF), neurotrophin-3 (NT-3) dan neurotrophin-4 (NT-4), adalah
keluarga terbaik-ditandai faktor neurotropik. Ada bukti langsung yang kuat bahwa
kekurangan dari BDNF dan NGF disekresikan oleh target RGC di otak menyebabkan
kematian apoptosis berkembang RGCs.
Hal ini konsisten dengan temuan terbaru yang neurotrophins dapat memulai sinyal yang
dikirim ke belakang melalui akson panjang dan menjaga sel-sel hidup.
Peran faktor endogenouse ini dalam pemeliharaan RGCs dewasa kurang jelas. Telah
diusulkan bahwa kerusakan glaaucomatous menyebabkan blokade transportasi aksonal, yang
mengarah pada gilirannya untuk kekurangan neurotrophin dan kematian saraf. Bukti tidak
langsung untuk ini disediakan oleh pengamatan bahwa kenaikan TIO eksperimental
mengganggu transportasi dari BDNF dan reseptor dari target RGC ke soma di retina.
Namun, juga telah mengusulkan bahwa neurotrophins sasaran yang diturunkan telah sedikit
atau tidak ada pengaruh pada kelangsungan hidup RGCs dewasa; bukan, itu adalah melalui
sumber-sumber lokal taht dari neurotrophins wwithin retina memainkan peran penting. Bukti
premis ini berasal dari studi di mana RGC jaringan target itu ablated pada hewan dewasa dan
tidak ada kerugian RGC terdeteksi selama beberapa bulan setelah lesi. Yang penting,
bagaimanapun, transportasi retrograde faktor neurotropik terus bersama orang dewasa RGC
akson. Berdasarkan ini, telah diusulkan bahwa faktor sasaran yang diturunkan dapat
bertindak untuk mengkompensasi kekurangan pada tingkat dukungan trofik lokal. Dengan
demikian, ada kemungkinan bahwa kekurangan neurotrophin, baik dari target atau retina,
mungkin memainkan peran dalam RGC kematian pada galucoma. Percobaan masa depan
harus fokus pada menyelesaikan masalah penting ini.

Induksi apoptosis
Sebagaimana dicatat, apoptosis merupakan mekanisme evolusi concerved sel penghancuran
diri diprogram. Kata apoptosis memiliki akar Yunani yang secara harfiah berarti jatuh
("ptosis") dari pohon. Apoptosis terlihat di banyak penyakit neurologis, termasuk glaukoma.
Sementara tingkat tertentu apoptosis dikaitkan dengan homeostasis jaringan normal dan
pergantian sel, apoptosis berlebihan dan tidak terkendali merupakan ciri dari
neurodegeneration. Saat ini sudah ada sedikit keraguan bahwa apoptosis adalah mekanisme
sentral RGC kematian pada glaukoma. Neuron yang mengalami apoptosis ditandai dengan
morfologi yang berbeda dengan penyusutan sel tubuh, kondensasi kromatin, dan fragmentasi
intraseluler. Apoptosis melibatkan aktivasi program genetik dan sintesis novo de protein yang
memainkan peran penting selama proses tersebut. Empat tahap yang berbeda telah
diidentifikasi dalam proses apoptosis: aktivasi, integrasi sinyal, eksekusi, dan pembersihan.
Aktivasi apoptosis terjadi ketika acara ekstraseluler atau intraseluler sinyal kondisi baru
untuk sel. Misalnya, kekurangan tropik faktor (ekstraseluler) atau kerusakan oksidatif yang
menghasilkan generasi spesies radikal bebas (intraseluler), di antara banyak rangsangan
lainnya bisa memicu apoptosis RGCs di glaukoma. Integrasi sinyal terdiri dari regulasi
peristiwa seluler yang akan berlangsung sekali program apoptosis telah diaktifkan, program
ini akhirnya akan menentukan apakah sel hidup atau mati. Sebuah kelas penting dari
regulator intraseluler apoptosis, yang Bcl-2 keluarga protein, telah evolusi concerved dari
cacing untuk manusia. Beberapa Bcl-2 anggota keluarga telah diidentifikasi pada mamalia
dan beberapa di antaranya di Hibit apoptosis (misalnya, Bcl-2, Bcl-X1) dan lain-lain
mempromosikannya (misalnya, Bax, Bad, dan Bid). The Bcl-2 protein mengatur apoptosis
dalam beberapa cara, tetapi karena mereka memiliki ekor hidrofobik yang memungkinkan
mereka untuk mengikat ke permukaan luar motochondria, mereka berfungsi terutama pada
organel tersebut. Misalnya, Bcl-2 dapat menghambat pelepasan sitokrom C dari mitokondria
dan dengan demikian mencegah aktivasi akibat protease yang terlibat dalam pembongkaran
sel. Konsisten dengan Bcl-X1 ini berlebih telah terbukti untuk melindungi RGCs berikut
transaksi saraf optik. Bax, di sisi eter, bertindak sebagai molekul proapoptotik dengan
mengikat mitokondria, di mana dapat meningkatkan permeabilitas membran dan pelepasan
sitokrom C. Sebuah studi terbaru menunjukkan RGCs taht yang diawetkan di Bax-
kekurangan DBA / 2J tikus (yang berfungsi sebagai model glaukoma diwariskan), yang
menunjukkan bahwa Bax diperlukan untuk RGC kematian pada model ini. Iterestingly,
bagaimanapun, penelitian yang sama menunjukkan bahwa kurangnya Bax tidak mencegah
degenerasi aksonal. Caspases adalah keluarga protease yang mengeksekusi pembongkaran
dan pembongkaran sel apoptosis. mereka disintesis sebagai prekursor besar tidak aktif
(procaspases) dan menjadi yang aktif mereka dibelah, biasanya dengan caspase lain. Oleh
karena itu, protease ini telah diklasifikasikan ke dalam dua kategori besar; caspases inisiator
(misalnya, caspases 1, 2, 4, 5, 8, 9, dan 10) yang mengaktifkan caspases lainnya dan caspases
efektor (misalnya, caspases 3, 6, 7, dan 14) yang membelah substrat tertentu yang terlibat
dalam pemusnahan yang sebenarnya sel. Penghambatan efektor caspase 3 telah terbukti
neuroprotektif. Tahap akhir dari apoptosis adalah pembersihan puing-puing selular. Tidak
seperti sel neurotik, sel apoptosis menyusut dan phagocytosed oleh sel tetangga atau
kekebalan tubuh, sebelum ada kebocoran isi sel, sehingga menghindari respon inflamasi.

Jalur tergantung kalsium: Peran kalsineurin

Kematian neuronal dan degenerasi aksonal telah berkorelasi dengan peningkatan intraseluler
dan intraaxonal Ca ++, masing-masing. Ca ++ dapat masuk ke dalam sel melalui tiga saluran
yang berbeda: Ca ++ saluran tegangan-sensitif, saluran-toko dioperasikan, dan saluran
reseptor-dioperasikan, seperti N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptor. Di dalam sel, Ca ++
yang diasingkan oleh mitokondria, retikulum endoplasma, dan banyak Ca ++ - protein yang
mengikat. Peningkatan entri Ca ++ dalam neuron atau rilis dari toko intraseluler beracun.
Ca ++ - termasuk apoptosis neuronal tergantung pada kalsineurin, Ca ++ - fosfatase
tergantung. Calcineurin dapat dephosphorylate buruk pro-apoptosis. Hasil
depohosphorylation buruk di translokasi yang dari sitoplasma ke mitokondria, di mana ia
dapat mengikat Bcl-2 atau Bcl-X1. Pembentukan kompleks protein ini menyebabkan
peningkatan permeabilitas membran mitokondria, rilis sitokrom C, dan apoptosis neuronal.
Sebuah studi terbaru menunjukkan bahwa peningkatan TIO pada glaukoma eksperimental
berkorelasi dengan pembentukan bentuk terpotong dari kalsineurin dengan aktivitas
konstitutif di retina. Dalam penelitian ini, hipertensi okular juga dikaitkan dengan Bad
dephosphorylation, rilis sitokrom C, dan RGC kematian. Selanjutnya, kalsineurin
penghambatan dengan FK506 imunosupresan menghambat Bad dephosphorylation dan
dipromosikan RGC hidup di glaukoma eksperimental.

Excitotoxicity dan perubahan-glutamat terkait

Glutamat adalah neurotransmitter utama dalam sistem visual. Ada tiga saluran glutamat-gated
ion. Reseptor AMPA, reseptor kaimate, dan reseptor NMDA. Aktivitas reseptor glutamat
sangat penting untuk transmisi sinaptik dan fungsi saraf. Dalam kondisi fisiologis, glutamat
dilepaskan oleh neuron pra-sinapsis dan kemudian mengikat reseptor pasca-sinaptik,
sehingga masuknya Na + dan Ca ++ dan neurotransmisi konsekuen. Glutamat ekstraseluler
biasanya diambil oleh neuron atau sekitar sel glial untuk mempertahankan tingkat fisiologis
rendah neurotransmitter ini. Aktivasi berlebihan dari reseptor glutamat, terutama jenis
NMDA, hasil kalsium yang berlebihan, pembentukan radikal bebas, aktivasi caspase dan
faktor transkripsi taht akhirnya menyebabkan kematian apoptosis. Kematian neuronal yang
disebabkan oleh rangsangan berlebihan NMDA-sensitif reseptor glutamat adalah komponen
umum dari banyak gangguan neurologis. Glutamat excitotoxicity di glaukoma telah menjadi
kontroversi. Laporan awal menunjukkan bahwa tingkat gutamate di vitreous meningkat pada
eksperimental dan klinis glaukoma, namun peneliti lain gagal menguatkan temuan ini.
Namun demikian, injeksi intravitreal glutamat atau NMDA hasil di ditandai RGC kematian in
vivo, dan NMDA roceptor blocker memiliki efek neuroprotektif yang kuat pada RGCs di
glaukoma eksperimental. Bersama-sama, temuan terakhir menunjukkan bahwa aktivasi
berlebihan NMDA-jenis reseptor glutamat mungkin memainkan peran dalam patogenesis
glaukoma.

Perubahan kompartemen lainnya RGC; dendrit dan sinapsis

RGCs memiliki cytoarchitecture khusus. Badan sel yang berlokasi di dalam retina di dalam
mata, sementara akson mereka membentuk saraf optik dan mencapai target visual tertentu
dalam otak. Meskipun cedera aksonal kemungkinan untuk memainkan peran penting dalam
hilangnya neuron di glaukoma, kontribusi kompartemen selular lain mungkin penting dalam
perkembangan defisit visual. Kelainan struktur RGC arbors dendritik, termasuk pencabutan
dendrit, hilangnya kompleksitas arborization, dan bengkak, telah dilaporkan dalam model
primata glaukoma. Demikian pula, perubahan morfologi awal RGC dendrit yang diamati
dalam model kucing glaukoma.
Berbeda dengan bukti morfologis untuk perubahan struktural di awal RGC dendrit, tidak ada
informasi tentang kelainan pada tingkat RGC sinapsis dengan neuron target dalam otak. Ini
jelas merupakan area penting dari penelitian yang diperlukan untuk selanjutnya menentukan
mekanisme cedera saraf yang mendasari perkembangan glaukoma. Sangat mungkin bahwa
respon patologis RGCs di penyakit ini merupakan integrasi dari sinyal dari akson, dendrit,
sinapsis, dan sel tubuh mereka. Penyakit saraf lainnya yang ditandai dengan degenerasi
axonss, dendrit, dan sinaps sebelum pembusukan somata neuronal, dan urutan kejadian
mungkin penting untuk penampilan symtoms klinis. Demikian pula, degenerasi RGC dendrit
atau sinapsis sebelum RGC soma mungkin mendasari defisit penting visual yang fungsional
dalam glaukoma. Kebutuhan untuk memahami mekanisme yang mendasari RGC dendrit dan
sinaps degenerasi pada glaukoma adalah menarik, karena dapat memberikan wawasan ke
dalam strategi terapi yang potensial untuk mencegah kehilangan penglihatan.

Perubahan neuron pasca-sinaptik di otak

kerusakan glaukoma jelas menghasilkan perubahan RGCs, tapi apakah itu juga menghasilkan
perubahan pada neuron pasca-sinaptik dan target visual lainnya di otak? Sebagian besar
RGCs membangun sinapsis terminal di lateral geniculate nucleus (LGN), pusat visual utama
yang kemudian relay informasi ke korteks visual primer. Dalam LGN, jalur visual pusat
paralel dipisahkan menjadi saluran anatomis berbeda yang dikenal sebagai magnoselular,
parvoselular, dan koniocellular. Neuron Relay LGN proyek akson mereka untuk kolom-mata
khusus di korteks visual utama. Sekarang ada bukti yang menargetkan neuron di pusat-pusat
visual yang menjalani atrofi dan penyusutan neuron LGN jelas dalam model glaukoma
primata, dan ada korelasi yang jelas antara degenerasi trans-saraf, tingkat TIO meningkat,
dan tingkat keparahan kehilangan RGC. Selanjutnya, kematian neuronal dibuktikan di awal,
moderat, dan tahap lanjutan dari glaukoma dan melibatkan neuron di magnoselular,
parvoselular, dan lapisan koniocellular. Baru-baru ini, kasus clinicopathological pertama
glaukoma manusia menunjukkan perubahan degeneratif di LGN dan korteks visual
dilaporkan. Bersama-sama, temuan ini menunjukkan bahwa kerusakan galucomatous tidak
terbatas pada RGCs dan saraf optik; melainkan menyebar ke pusat-pusat visual lainnya di
otak. Pengamatan ini menanggung implikasi penting untuk pengobatan dan pengelolaan
penyakit ini.