Latanoprost untuk glaukoma sudut terbuka (UKGTS): percobaan acak, multicentre,

placebo-controlled

Latar Belakang : Perawatan untuk glaukoma sudut terbuka bertujuan untuk mencegah
kehilangan penglihatan melalui penurunan tekanan intraokular, namun sepengetahuan kita, tidak
ada uji coba terkontrol plasebo yang telah menilai pelestarian fungsi visual, dan periode
pengamatan percobaan sebelumnya (awam) biasanya paling sedikit 5 tahun. Kami menilai
pelestarian penglihatan pada pasien yang diberi latanoprost dibandingkan dengan plasebo yang
diberikan.

Metode : Dalam uji coba terkontrol triple-masked dan terkontrol plasebo ini, kami mendaftarkan
pasien dengan glaukoma sudut terbuka yang baru didiagnosis di sepuluh pusat UK (pusat
rujukan tersier, rumah sakit pendidikan, dan rumah sakit umum distrik). Pasien yang memenuhi
syarat dialokasikan secara acak (1: 1) dengan jadwal pengacakan yang dihasilkan oleh situs web,
dikelompokkan berdasarkan pusat dan dengan rancangan blok permutasi, untuk menerima
kombinasi latanoprost 0 005% (kelompok intervensi) atau plasebo (kelompok kontrol) tetes
mata. Tetes diberikan dari botol yang identik, sekali sehari, ke kedua mata. Hasil utama adalah
waktu untuk memburuknya bidang visual dalam waktu 24 bulan. Analisis dilakukan pada semua
individu dengan data tindak lanjut. Komite Pemantau Data dan Keamanan (DSMC)
merekomendasikan untuk menghentikan persidangan pada 6 Januari 2011 (kunjungan pasien
terakhir Juli 2011), setelah analisis sementara, dan menyarankan adanya perubahan pada hasil
primer dari perbedaan proporsi pasien dengan perkembangan kejadian antara Kelompok ke
waktu untuk kerusakan lapangan visual dalam waktu 24 bulan. Uji coba ini terdaftar, nomor
ISRCTN96423140.

Temuan : Kami mendaftarkan 516 orang antaranya 1 Desember 2006, dan 16 Maret 2010.
Tekanan intraokular awal adalah 19,6 mmHg (SD 4 6) pada 258 pasien dalam kelompok
latanoprost dan 20 1 mmHg (4 8) Di 258 kontrol. Pada 24 bulan, rata-rata penurunan tekanan
intraokular adalah 3 8 mmHg (4 0) pada 231 pasien yang dinilai pada kelompok latanoprost
dan 0-9 mm Hg (3 8) pada 230 pasien yang dinilai pada kelompok plasebo. Pelestarian
lapangan visual secara signifikan lebih lama pada kelompok latanoprost dibandingkan pada

1
kelompok plasebo: rasio hazard yang disesuaikan (HR) 0 44 (95% CI 0 28-0 69; p 0 0003).
Kami mencatat 18 kejadian buruk yang serius, tidak ada yang terkait dengan obat penelitian.

Interpretasi : Ini adalah percobaan terkontrol plasebo acak pertama yang menunjukkan
pelestarian bidang visual dengan obat penurun tekanan intraokular pada pasien dengan glaukoma
sudut terbuka. Desain penelitian memungkinkan perbedaan yang signifikan dalam penglihatan
yang akan dinilai dalam periode pengamatan yang relatif singkat.

Pengantar

Glaukoma sudut terbuka adalah neuropati optik progresif kronis yang menyebabkan
hilangnya penglihatan, yang sebagian besar mempengaruhi bidang visual pertengahan-perifer
pada penglihatan pusat yang pertama dan kemudian merusak saat penyakit ini berkembang;
Meskipun semakin banyak bukti menunjukkan kerusakan yang tidak dikenali pada penglihatan
sentral di awal perjalanan penyakit. Kehilangan penglihatan glaukoma dikaitkan dengan
mobilitas terbatas ,1 kecelakaan jatuh dan kendaraan bermotor, 2 dan merupakan penyebab utama
kebutaan ireversibel di seluruh dunia dan penyebab utama kedua untuk pendaftaran buta di
3 , 4
Inggris. Prevalensi glaukoma sudut terbuka meningkat secara eksponensial seiring
bertambahnya usia dan tingkat tekanan intraokular. 5 Obat untuk mengurangi tekanan intraokular
telah digunakan selama beberapa dekade untuk memperlambat atau menghentikan kehilangan
penglihatan progresif pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka, namun belum ada uji coba
terkontrol plasebo untuk menilai pelestarian penglihatan dengan pengobatan ini. Bagi sebagian
6
besar pasien, obat pilihan pertama adalah analog prostaglandin, walaupun tinjauan Cochrane
terbaru mengenai intervensi medis untuk glaukoma melaporkan tidak ada bukti yang
7
dipublikasikan mengenai efek perlindungan pada penglihatan. Studi Pengobatan Glaukoma
Inggris (UKGTS) adalah percobaan terkontrol plasebo pertama yang menilai efek pengobatan
penurun intraokular pada pelestarian penglihatan.

Uji coba sebelumnya untuk menilai pengobatan penurun intraokular pada pelestarian
penglihatan pada glaukoma sudut terbuka telah membandingkan perawatan medis tanpa
perawatan, 8 terapi medis dan laser gabungan tanpa pengobatan (Early Manifest Glaucoma Trial 9
10 , 11
[EMGT] pada tahun 2002), satu perawatan medis dengan yang lain, medis, laser, atau

2
 12
pengurangan tekanan intraokular bedah tanpa pengobatan, medis dengan laser dan penurunan
13 14 , 15
tekanan bedah, awal medis dengan pengurangan bedah tekanan, dan laser yang berbeda
dan urutan bedah di samping pengobatan medis (Studi Intervensi Glaukoma Lanjutan 16 [AGIS]).
Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang dilakukan pada pasien dengan glaukoma sudut
terbuka untuk menilai kemanjuran pengampunan pengampunan satu obat dalam percobaan
terkontrol plasebo.

Periode pengamatan untuk uji coba pelestarian lapangan visual pada pasien dengan
glaukoma sudut terbuka biasanya 5 tahun atau lebih, 9 , 12 , 15 , 16 dengan percobaan terpendek yang
11
berlangsung 30 bulan. Durasi percobaan yang lama menghalangi penilaian intervensi baru
untuk mencegah kehilangan penglihatan dan meningkatkan biaya pengembangan obat, yang
pada gilirannya, mengurangi kemungkinan perawatan baru tersedia untuk keuntungan pasien.
Oleh karena itu, disain UKGTS menggabungkan pendekatan untuk pengukuran hasil yang
memiliki potensi untuk mempersingkat rancangan studi, termasuk tes berulang pada kunjungan
(pengelompokkan) pada awal dan akhir periode pengamatan dan pencitraan lapisan saraf retina
dan kepala saraf optik. Baik pengelompokan dan penyertaan pencitraan dapat meningkatkan
17 , 18
ketepatan perkiraan kecepatan (kecepatan) perubahan. Kami bertujuan untuk menilai efek
analog prostaglandin latanoprost pada pelestarian lapangan visual pasien dengan glaukoma sudut
terbuka dalam percobaan yang relatif pendek.

Metode

Desain studi dan peserta

UKGTS adalah uji coba terkontrol kelompok acak, multisenter, triple-topeng, paralel,
terkontrol plasebo, dilakukan di sepuluh pusat yang berpartisipasi (pusat rujukan tersier, rumah
sakit pendidikan, dan rumah sakit umum kabupaten) di seluruh Inggris. Rancangan penelitian
dan karakteristik dasar peserta UKGTS telah dipublikasikan sebelumnya. 19 , 20

Kami secara berurutan mengidentifikasi peserta dengan glaukoma sudut terbuka yang
baru didiagnosis dan tidak diobati. Kriteria kelayakan kami dimodelkan dengan cermat pada
model EMGT 21 untuk memungkinkan perbandingan dan meta analisis. Glaukoma sudut terbuka
didefinisikan sebagai adanya cacat bidang visual glaucomatous pada setidaknya satu mata
3
dengan kerusakan yang sesuai pada kepala saraf optik (lihat prosedur tambahan dalam lampiran )
dan sudut drainase saluran irigasi terbuka pada gonioscopy. Kami membiarkan pasien dengan
glaukoma sudut terbuka primer dan glaukoma pseudoexfoliation, tapi bukan glaukoma dispersi
pigmen. Kriteria eksklusi termasuk glaukoma lanjut (mean deviasi lapangan visual lebih buruk
dari pada -10 dB pada mata yang lebih baik atau -16 dB pada mata yang lebih buruk), berarti
tekanan intraokular awal 30 mm Hg atau lebih tinggi, Ketajaman visual Snellen lebih buruk dari
6/12, dan Kualitas gambar buruk (> 40 m berarti standar deviasi standar piksel) dengan
tomograph Heidelberg retina (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Jerman). Setelah Pusat
Membaca Rumah Sakit Moorfields mengkonfirmasi kelayakan dan pasien memberikan informed
consent, Unit Uji Klinis Moorfields memberi nomor identifikasi studi.

Studi ini dilakukan sesuai dengan pedoman praktik klinis yang baik dan berpegang pada
Deklarasi Helsinki. Pengadilan tersebut disetujui oleh Moorfields dan Whittington Research
Ethics Committee pada tanggal 1 Juni 2006 (referensi 09 / H0721 / 56). Semua pasien
memberikan informed consent tertulis sebelum melakukan pemeriksaan. Komite Pemantauan
Data dan Keselamatan Independen (DSMC) ditunjuk oleh komite pengawas persidangan.
Manajer pengadilan memantau kejadian buruk, yang segera dilaporkan ke DSMC operasional di
Rumah Sakit Mata Moorfields. Kejadian buruk serius dilaporkan ke Badan Regulasi Produk
Obat-obatan dan Kesehatan.

Randomisasi dan masking

Kami secara acak mengalokasikan peserta (1: 1) ke latanoprost 0 005% atau latanoprost
vehicle eye drops (plasebo) sendiri sekali sehari di kedua mata. Pasien didaftarkan oleh dokter di
setiap lokasi; Setelah kelayakan dikonfirmasi oleh pusat membaca, Unit Uji Klinis Moorfields
memberi pasien nomor identifikasi studi yang tersedia berikutnya. Kami melakukan pengacakan
di blok permutasi dengan berbagai ukuran (ukuran blok berkisar antara 4 sampai 10),
dikelompokkan menurut pusat yang berpartisipasi. Jadwal acak, yang disusun oleh ahli statistik
penelitian dan pengembangan di Rumah Sakit Mata Moorfields di situs pengacakan , dikirim ke
Unit Manufaktur Farmasi, yang memberi label botol tersebut hanya dengan nomor identifikasi
peserta penelitian. Tetes tetesan latanoprost dan plasebo diberikan dalam botol yang tampak

4
serupa. Peserta, dokter, dan penilai hasil utama ditutupi dengan alokasi perawatan dan dokter
didorong untuk tidak memberi tahu peserta pengukuran tekanan intraokular mereka.

Hasil

Setelah keputusan pendanaan dan sebelum inisiasi percobaan, titik akhir utama diubah
dari yang digunakan di EMGT - setidaknya tiga lokasi uji menunjukkan kemunduran signifikan
pada tingkat p <005 dalam tiga bidang visual 30 sampai 30 jam berturut-turut - setidaknya Tiga
lokasi lapangan visual lebih buruk dari pada tingkat dasar pada tingkat 5% di dua bidang visual
yang andal dan setidaknya tiga lokasi lapangan visual lebih buruk dari pada tingkat awal pada
tingkat 5% di dua bidang visual yang andal; Lokasi yang diidentifikasi pada pasangan pertama
dan kedua tidak harus identik. Perubahan ini dilakukan karena uji lapangan visual di UKGTS
lebih kecil (24-2), dan oleh karena itu lebih sedikit lokasi yang diuji daripada di EMGT. Waktu
untuk perkembangan didefinisikan sebagai waktu dari awal ke bidang visual keempat yang
mengkonfirmasi perkembangan. Titik akhir utama dinilai pada hari setiap kunjungan dan
kemudian diverifikasi oleh Reading Center.

Setelah diterbitkannya Pedoman Diagnosis dan Penanganan Glutoma Sudut Pandang

Terbuka Kronik dan Diagnosis Oksura Kronik ,6 DSMC independen meminta analisis sementara
(tidak direncanakan) pada 6 Januari 2011, berdasarkan pada waktu ke waktu. Oleh karena itu,
Komite Pengarah secara formal mengadopsi time-to-event untuk hasil utama. Berdasarkan
analisis sementara, DSMC meminta penghentian percobaan lebih awal dan pasien dijadwalkan
melakukan kunjungan keluar selama 3 bulan berikutnya.

Kami memberikan data kelangsungan hidup perbedaan waktu mulai dari awal hingga
kejadian kemerosotan yang dikonfirmasi antara kelompok perlakuan. Titik akhir tambahan
adalah tekanan intraokular yang lebih tinggi dari 35 mmHg pada dua kejadian berturut-turut
(titik akhir pengaman) dan pengurangan ketajaman penglihatan kurang dari 6/18 (titik akhir
penglihatan perubahan yang tidak glaucomatous). Kami juga melaporkan endpoint primer asli -
proporsi pasien dengan kemunduran pada 24 bulan pada setiap kelompok. Hasil sekunder
meliputi tingkat kemerosotan bidang visual (kecepatan), pengukuran dari pencitraan lapisan serat

5
saraf retina dan kepala saraf optik, dan skor dari hasil pengukuran pasien menghasilkan
kuesioner pada 24 bulan, atau pada saat titik akhir percobaan. 19

Karena kerusakan bidang visual lebih mungkin terjadi pada tekanan intraokular yang
lebih tinggi, pasien yang meninggalkan persidangan setelah titik akhir akan menyebabkan
tekanan intraokular rata-rata dari mereka yang tersisa untuk mengurangi dari waktu ke waktu.
Oleh karena itu, data yang hilang (dari pasien yang mencapai titik akhir atau hilang untuk
ditindaklanjuti) dihitung dengan metode observasi terakhir yang dibawa ke depan (LOCF).

Prosedur

Kami melakukan pengujian lapangan visual, pengukuran tekanan intraokular, dan

pencitraan pada 11 kunjungan terjadwal selama 24 bulan, dengan pengelompokan tes pada awal,
18 bulan, dan 24 bulan; 16 uji lapangan visual dijadwalkan selama 24 bulan. Kami mengukur
fungsi penglihatan melalui pengujian bidang visual. Uji lapangan visual memperkirakan
sensitivitas retina, diukur dalam dB, di 54 lokasi di 24 derajat pusat, satu mata pada satu waktu;
52 di antaranya dianalisis dalam perangkat lunak instrumen untuk perubahan dari waktu ke
waktu. Ukuran rangkuman fungsi penglihatan adalah rata-rata kerugian di semua lokasi: mean
deviasi. Kriteria kerusakan insiden didasarkan pada identifikasi lokasi lapangan visual yang
berulang kali lebih buruk dari pada baseline; Kriteria ini sensitif dan mengidentifikasi perubahan
sebelum diperhatikan oleh pasien. Pengujian lapangan visual dilakukan dengan Analyzer Field
Humphrey Mark II (atau II-i) dengan algoritma standar ambang interaktif Swedia standar 24-2
(Carl Zeiss Meditec, Dublin, CA, USA). Kami mengukur kerusakan bidang visual dengan
perangkat lunak Analisis Proyeksi Humphrey Field Analyzer II-i (versi 5.1.1). Dua ahli bedah
mata glaukoma yang berhubungan dengan glaukoma yang hebat (Nick Strouthidis [Rumah Sakit
Mata Moorfields] dan Paul Foster [UCL]) mengkonfirmasi bahwa kemundurannya konsisten
dengan glaukoma sudut terbuka untuk meninjau bidang visual dan foto fundus yang diambil
pada saat itu. Pasien mencapai titik akhir. Untuk variabel yang berhubungan dengan mata, nilai
mata dengan dasar yang buruk berarti penyimpangan dilakukan. Rincian prosedur lainnya
diberikan dalam lampiran .

6
Analisis statistik

Pada awal persidangan, kami menentukan ukuran sampel berdasarkan hasil kami pada
usia 18 bulan. Namun, karena rekrutmen lebih lambat dari yang kami perkirakan, kami
menghitung ulang ukuran sampel pada 8 Oktober 2008, untuk hasil pada 24 bulan. Kami
selanjutnya merevisi ukuran sampel pada tanggal 3 Juni 2009, karena tingkat gesekan yang lebih
tinggi dari perkiraan. Kami menetapkan ukuran sampel akhir (516 peserta) memiliki daya 90%
dengan kesalahan dua sisi ( = 0,05) untuk mendeteksi perbedaan antara 24% dan 11% pada
kerusakan bidang visual kejadian dalam follow up 24 bulan, yang memungkinkan Untuk 25%
kehilangan follow-up selama masa studi.

Kami menganalisis semua pasien di kelompok perlakuan dimana mereka diberi secara
acak dengan semua data yang tersedia sampai titik penarikan. Jika tidak ada data yang tersedia
untuk penilaian pasca-baseline, kami mengecualikan pasien dari analisis. Kami menyensor data
dari pasien yang menjalani operasi okular pada kunjungan terakhir sebelum operasi dan
memasukkan pasien ini ke nomor follow-up.

Kami menggunakan analisis kelangsungan hidup untuk membandingkan perbedaan

waktu dari awal dengan kejadian kemerosotan yang dikonfirmasi antara kelompok perlakuan.
Kami memperkirakan efek pengobatan sebagai rasio hazard (HR) dengan CI 95% yang dihitung
dengan model bahaya proporsional Cox yang mencakup persyaratan, yang ditentukan dalam
rencana analisis statistik, untuk perawatan, kovariat dasar (usia di awal, ras [putih atau non-
putih] , Jenis kelamin, tekanan intraokular awal, penyimpangan mean awal, tekanan darah,
kesalahan refraksi, panjang aksial, dan ketebalan kornea sentral), dan pusat studi. Bagi pasien
yang tidak memiliki data pasca-baseline, kami mengembangkan model regresi dengan data yang
tersisa dan menggunakan

7
IOP = tekanan intraokular. VF = bidang visual. Empat pasien yang tidak memenuhi kriteria
kelayakan diacak. Dua orang tidak menghadiri kunjungan pasca-baseline (keduanya berada
dalam kelompok latanoprost). Dari dua sisanya, satu dianalisis dalam kelompok latanoprost dan
satu di kelompok plasebo.

8
 ini untuk memperkirakan waktu menuju perkembangan. Model Cox dijalankan kembali
dengan nilai yang diperhitungkan untuk pasien tanpa data dan data awal pasca pembanding
dibandingkan dengan model kasus yang ada.

Kami menyelidiki alasan untuk tidak menindaklanjuti dengan regresi logistik kovariat
(termasuk kelompok perlakuan, tekanan intraokular, penyimpangan mean awal, usia, jenis
kelamin, dan asal etnis) pada indikator kehilangan. Ringkasan pengukuran untuk nilai hasil
kontinyu, terdistribusi secara normal, adalah perbedaan cara dan CI 95% yang sesuai. Untuk
padanan non-parametrik, kami menggunakan ukuran hasil yang tidak terdistribusi secara normal.
Untuk variabel kategoris, kami menggunakan uji Pearson's 2 atau Fisher. Kami menggunakan
analisis ketahanan hidup dan regresi linier untuk menilai keparahan glaukoma sebagai risiko
kerusakan medan visual. Kami menggunakan regresi linier untuk menilai hasil pencitraan untuk
bukti kemunduran sebelum titik akhir bidang visual yang dikonfirmasi pada pasien dengan
deviasi mean awal lebih rendah dari -10 dB ( lampiran ). Semua uji statistik menggunakan nilai p
9
dua sisi 0 05. Kami melakukan analisis statistik dengan Stata (versi 12). Uji coba ini terdaftar,
nomor ISRCTN96423140.

Peran sumber pendanaan

Para penyandang dana tidak memasukkan masukan ke dalam perancangan, pelaksanaan,

pengumpulan data, analisis, interpretasi hasil, atau laporan penelitian. Beberapa penulis
dipekerjakan oleh organisasi sponsor (Moorfields Eye Hospital). Organisasi itu sendiri tidak
memiliki masukan. Penulis yang bersangkutan memiliki akses penuh ke semua data dan
memiliki tanggung jawab terakhir untuk mengajukan publikasi.

10
Hasil

Antara tanggal 1 Desember 2006, dan 16 Maret 2010, kami mendaftarkan 516 pasien
(pengacakan pertama 1 Februari 2007; gambar 1 ). 55 pasien tidak menghadiri kunjungan pasca-
baseline (27 dari kelompok latanoprost dan 28 dari kelompok plasebo) dan oleh karena itu tidak
memberikan data hasil untuk dianalisis. Empat pasien ditemukan tidak memenuhi kriteria
kelayakan setelah diacak, namun keduanya dengan data post-baseline dimasukkan dalam analisis.
Kami menganalisis data untuk hasil percobaan primer untuk 461 pasien ( gambar 1 ).

Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar peserta dan tabel 2 menunjukkan parameter

yang berhubungan dengan mata. Kelompok perlakuan sebagian besar serupa; Arteriosklerosis
lebih sering terjadi pada pasien yang diberi latanoprost daripada di kontrol ( tabel 1 ). Tekanan
intraokular rata-rata pada awal tampak sedikit lebih tinggi pada kelompok plasebo dibandingkan
kelompok latanoprost ( tabel 1 ).

Dalam 24 bulan, 94 partisipan mengalami kerusakan pada permukaan visual yang

konsisten dengan perkembangan glaukoma pada 461 pasien dengan data pasca-baseline (231
pada kelompok latanoprost dan 230 pada kelompok plasebo). 59 (25 6%; 95% CI 20 1-31 8)
pasien pada kelompok plasebo mencapai titik akhir kemunduran pada 24 bulan dibandingkan
dengan 35 (15 2%; 10 8-20 4) di latanoprost Kelompok (p = 0006). Dalam satu peserta
tambahan, titik akhir dianggap berpotensi karena proses yang tidak glaucomatous. Titik akhir
kemunduran bidang visual dicapai pada kedua mata sepuluh peserta. Berdasarkan 94 pasien
dengan kejadian penurunan permukaan visual selama periode pengamatan 24 bulan, waktu untuk
kemunduran pertama secara signifikan lebih lama pada kelompok latanoprost dibandingkan pada
kelompok plasebo (HR disesuaikan 0, 44, 95% CI 0 28-0 69 ; P = 0, 0003; gambar 2 ).
Perbedaan perlakuan terlihat pada usia 18 bulan dan 0 bulan; 193 (75%) peserta kelompok
placebo dan 210 (81%) di kelompok latanoprost menggunakan uji coba dan dalam pengamatan
atau telah mencapai titik akhir pada usia 12 bulan. Dalam model dengan imputasi, titik akhir HR
adalah 0 43 (95% CI 0 26-0 69; p = 0 0005).

Pada kunjungan pertama setelah alokasi pengobatan, pengurangan tekanan intraokular

rata-rata dari awal adalah 5 0 mm Hg (SD 3 6) pada kelompok latanoprost dan 1 4 mm Hg

11
(3 1) pada kelompok plasebo. Pada 24 bulan, penurunan tekanan intraokular rata-rata dari
baseline adalah 4 0 mm Hg (3 4) pada kelompok latanoprost dan 1 3 mm Hg (3 6) pada
kelompok plasebo ( gambar 3A ). Setelah kami menerapkan penyesuaian LOCF, pengurangan
tekanan intraokular pada 24 bulan dari awal adalah 3 8 mmHg (4 0) pada kelompok
latanoprost dan 0-9 mm Hg (3 8) pada kelompok plasebo ( gambar 3B ) .

Pada peserta yang mencapai titik akhir bidang visual, perubahan rata-rata dalam mean
deviasi adalah -1 6 dB (IQR -0 6 sampai -2 6 dB; gambar 4 ). Perubahan rata-rata ketajaman
visual (desimal) pada kunjungan terakhir dari awal adalah + 0 01 untuk mata dengan
perkembangan lapangan visual dan -0 02 untuk mata tanpa perkembangan lapangan visual (uji
Wilcoxon rank-sum untuk perbedaan p = 0 3). Perubahan dari ketajaman visual awal adalah -
0 01 pada kelompok plasebo dan -0 02 pada kelompok latanoprost (uji Wilcoxon rank-sum
untuk perbedaan p = 0 9).

27 (10%) pasien dalam kelompok latanoprost dan 28 (11%) peserta pada kelompok
plasebo tidak menghadiri pertemuan pasca-baseline. Kami mengeksplorasi asosiasi berikut untuk
pasien yang tidak menindaklanjuti (mereka yang tidak memiliki kunjungan awal setelah
menstruasi): usia, jenis kelamin, tekanan intraokular awal, kehilangan bidang visual awal, asal
etnis,
dan
kelomp
ok
perlaku
an.
Tidak
ada
asosias
i di
tingkat
p <0;
05.

12
 Sebanyak 32 (12%) pasien di kelompok latanoprost dan 39 (15%) pada kelompok
plasebo memiliki follow up yang lebih pendek dari 21 bulan karena tidak mengikuti tindak lanjut
atau mereka mendapat endpoint tekanan intraokular ( gambar 1 ) . Dari mereka

yang hilang karena komorbiditas okular, delapan menjalani operasi katarak (lima dari kelompok
plasebo), tujuh di antaranya berada dalam waktu 7 bulan sejak kunjungan awal ( tabel 3 , tabel 4).
13
Dari 3750 janji temu yang dijadwalkan sebelum rencana uji coba keluar atau mangkir, 63 (2%)
tidak terjawab; 32 oleh pasien di kelompok plasebo dan 31 di kelompok latanoprost. Sebanyak
79 peserta mengalami tindak lanjut yang tidak lengkap dari penghentian percobaan dini atau
telah menyelesaikan 18 bulan masa tindak lanjut sebelum perpanjangan periode pengamatan
( gambar 1 , lampiran ).

Titik akhir tekanan tekanan intraokular dicapai pada enam peserta, dua di antaranya
secara bersamaan mencapai titik akhir bidang visual. Tidak ada pasien yang mencapai titik akhir
pengurangan ketajaman visual. 192 kejadian buruk (99 pada pasien yang diobati dengan plasebo
dan 93 pada pasien yang dialokasikan ke latanoprost) dilaporkan pada 98 peserta (50 peserta
dalam kelompok latanoprost dan 48 pada kelompok plasebo; tabel 3 ). 13 dari 153 efek samping
ringan dan satu dari 21 efek samping sedang diperkirakan terkait dengan obat studi (empat pada
kelompok plasebo, sepuluh pada kelompok latanoprost). 18 AE serius dilaporkan (sembilan di
kelompok plasebo dan sembilan di kelompok latanoprost), tidak ada yang dikaitkan dengan obat
penelitian. Tujuh pasien mengundurkan diri karena kemungkinan reaksi yang merugikan untuk
mempelajari obat ( tabel 4 ): alergi lokal (pada dua pasien), penurunan intoleransi (dalam tiga),
diare (dalam satu), dan asma (dalam satu).

Diskusi

Tinjauan sistematis pengobatan untuk glaukoma telah melaporkan tidak ada uji coba
terkontrol plasebo pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka dengan fungsi visual sebagai
9 , 23
hasil ( panel ). Sepengetahuan kami, tidak ada bukti adanya efek perlindungan terhadap
penglihatan untuk kelas obat yang paling sering ditentukan untuk menurunkan tekanan
7
intraokular - analog prostaglandin. Sepengetahuan kami, UKGTS adalah percobaan terkontrol
plasebo pertama yang menunjukkan pelestarian lapangan visual melalui penurunan tekanan
intraokular dengan obat topikal pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka dan untuk
menunjukkan efek

14
15
latanoprost visual-field-preserving, obat yang paling sering Digunakan di negara-negara
9
berpenghasilan tinggi. Penelitian sebelumnya, seperti EMGT dan Collaborative Normal
12
Tension Glaucoma Study, telah menilai hasil kombinasi pengobatan untuk menurunkan
tekanan intraokular. Uji coba terkontrol plasebo adalah relevansi klinis mengingat hasil uji coba
baru-baru ini oleh Krupin dan rekan menunjukkan tindakan pengawetan penglihatan yang sangat
11
berbeda dari dua obat dengan keefektifan penurunan tekanan intraokular yang serupa. Ukuran
efek dalam UKGTS itu besar, dengan HR yang disesuaikan 0 44 (95% CI 0 28-0 69), terkait
dengan intraokular awal penurun tekanan dari 5 0 mm Hg (SD 3 6) Pada kelompok
latanoprost dan 1 4 mmHg (3 1) pada kelompok plasebo. Penurunan tekanan intraokular awal
dari baseline (5 0 mmHg 19,6 mmHg; 26%) dengan latanoprost dalam percobaan kami lebih
rendah dari penurunan 31% (puncak) dan 28% (palung) dari baseline yang dilaporkan dalam
24
meta -analisis oleh van der Valk dan rekannya. Namun, dalam meta-analisis mereka, tingkat
puncak awal (25 5 mmHg) dan palung (24,3 mmHg) lebih tinggi daripada tekanan awal di
UKGTS (19,6 mmHg). Penurunan tekanan intraokular pada 24 bulan (3, 8 mmHg) sejalan
dengan data yang diperoleh untuk kohort dengan tekanan dasar yang lebih rendah - misalnya, 3 -
25 26
2 mmHg dari 17,6 mmHg dan 3 9 mmHg dari 18 8 mm Hg. Penurunan tekanan
intraokular berkurang sedikit selama 24 bulan; Dalam analisis LOCF, pengurangan tekanan
intraokular dibandingkan dengan baseline adalah 3 8 mmHg pada kelompok latanoprost dan 0-
9 mm Hg pada kelompok plasebo ( gambar 3B ). Pola pengurangan tekanan intraokular, dengan
respon awal yang kuat yang berkurang setelah 6 bulan dan kemudian distabilkan, telah
dilaporkan sebelumnya. 25 Pengurangan tekanan pada kelompok plasebo ( gambar 3B ) - yang
lebih besar pada kunjungan pasca-alokasi pertama (1 4 mmHg) daripada pada kunjungan pada
24 bulan (0-9 mm Hg) - mungkin merupakan regresi- Efek rata-rata karena perilaku dokter
(dengan keinginan untuk merekrut peserta ke dalam percobaan, seorang klinisi mungkin lebih
cenderung menerima temuan klinis garis batas sebagai glaukoma saat pembacaan tekanan
intraokular tinggi dan, setelah pengacakan dan mulai tetes, Mungkin memiliki harapan yang
lebih besar akan tekanan intraokular yang lebih rendah pada kunjungan pasca-alokasi pertama),
atau mungkin efek hipotensi yang nyata dari penurunan mata kendaraan latanoprost atau efek
plasebo yang benar.

16
 Hanya dua percobaan sebelumnya yang telah dipublikasikan mengenai pengobatan medis
(non-insisional) untuk glaukoma sudut terbuka dengan kelompok kontrol dan fungsi penglihatan
8 9
yang tidak diobati sebagai hasil - studi oleh Holmin dan rekan dan EMGT. Baik penelitian
dikontrol plasebo atau bertopeng, meskipun keduanya memiliki hasil objektif (bidang visual).
8
Penelitian oleh Holmin dan rekan sangat kecil (16 pasien terdaftar). Uji coba sebelumnya
terhadap glaukoma sudut terbuka dengan kemerosotan medan visual sebagai hasil telah
menggunakan kriteria yang sangat berbeda untuk mengidentifikasi kemerosotan dan telah
9 , 12 , 15 , 16
mempelajari populasi klinis yang berbeda dari pada yang lain, sedangkan kami
memilih kriteria perekrutan dan hasil utama dari UKGTS serupa dengan yang dimiliki oleh
EMGT untuk memungkinkan perbandingan dan meta-analisis hasil. Kriteria hasil dibentuk dari
peta probabilitas perubahan glaukoma, yang didasarkan pada penyimpangan pola, yang
membatasi efek reduksi homogen pada sensitivitas cahaya diferensial yang terlihat pada katarak.
9
Periode pengamatan persidangan singkat (24 bulan) dan sedikit perubahan pada opasitas lensa
akan diharapkan; Seperti yang ditunjukkan oleh kestabilan ketajaman visual selama durasi
penelitian ini.

Dari perkiraan perkembangan kejadian dari kurva kelangsungan hidup ( gambar 2 ), titik
akhir lapangan visual dicapai oleh 24 bulan pada 34% peserta kelompok yang tidak diobati dari
UKGTS dan 25% pada kelompok EMGT yang tidak diobati, dibandingkan di 20 % Peserta
kelompok perlakuan UKGTS dan 11% pada kelompok perlakuan EMGT. Karena tekanan
intraokular awal (19 - 9 mmHg di UKGTS, 20,6 mm Hg di EMGT) dan usia peserta (66 tahun di
UKGTS, 68 tahun di EMGT) serupa, 20 , 21 , peningkatan kejadian yang lebih tinggi di UKGTS
mungkin Disebabkan oleh kriteria yang lebih sensitif untuk mengidentifikasi perkembangan.
Sensitivitas relatif kriteria endpoint dapat dinilai dari perubahan rata-rata pada tingkat rata-rata
deviasi visual antara pemeriksaan awal dan waktu di mana kemerosotan dikonfirmasi: -1,6 dB
untuk kriteria UKGTS ( gambar 4 ) dan -1,9 dB Untuk kriteria EMGT. 27 Perkembangan insiden
berkurang sebesar 41% pada kelompok UKGTS yang diobati, dibandingkan dengan
pengurangan 58% pada EMGT; Temuan ini konsisten dengan efek perlakuan penurunan tekanan
intraokular 16% yang lebih kecil pada UKGTS (-3 8 mmHg vs -4 5 mmHg di EMGT).

17
 Kekuatan percobaan UKGTS (dan uji coba EMGT) adalah peserta yang baru didiagnosis,
yang sebelumnya tidak diobati dipelajari, sehingga hasilnya bebas dari pengaruh intervensi terapi
sebelumnya dan riwayat alami glaukoma sudut terbuka dapat dipelajari pada pasien yang tidak
diobati. Karena pasien baru yang berurutan dinilai dan direkrut untuk percobaan UKGTS,
populasi yang diteliti mewakili populasi sasaran yang dipertimbangkan untuk perawatan dan saat
hasil uji coba akan diterapkan.

UKGTS memiliki periode pengamatan terpendek dari uji coba glaukoma dengan hasil
9 ,13 , 15 , 16
fungsi penglihatan, dengan perbedaan yang signifikan secara statistik antara kelompok
perlakuan yang terbukti hanya dalam 12 bulan, dan juga pada rencana Analisa timepoint 24
bulan. Namun, karena signifikansi perbedaan proporsi yang bertahan di EMGT adalah p =
0 004 setelah pengamatan 48 bulan, 9 perbedaan antara kelompok perlakuan di EMGT mungkin
signifikan selama periode pengamatan yang jauh lebih pendek daripada yang dilaporkan. Periode
pengamatan singkat yang diperlukan untuk mengamati efek pengobatan dapat membawa banyak
manfaat, mempercepat pengembangan obat baru dengan pengurangan biaya konsekuen sehingga
meningkatkan kemungkinan membawa obat baru ke pasien. Periode pengamatan singkat dicapai
dengan mengadopsi kriteria peristiwa perubahan-dari-baseline yang sensitif untuk
mengidentifikasi kerusakan bidang visual, uji lapangan visual yang sering, dan ukuran sampel
yang cukup besar. Selain itu, desain UKGTS menyertakan fitur tambahan yang mungkin akan
mengurangi durasi belajar dan ukuran sampel. Kami bertujuan untuk meningkatkan akurasi dan
ketepatan kecepatan (kecepatan) perkembangan dengan memasukkan pengelompokan tes pada
17
awal dan akhir periode pengamatan dan pencitraan kuantitatif lapisan serat saraf retina dan
kepala saraf optik; 18 analisis hasil sekunder ini akan dilaporkan di tempat lain.

Karena dua pertiga pasien di kelompok plasebo tidak memiliki kerusakan yang terdeteksi
dalam waktu 24 bulan, dan sedikit perubahan yang diperlukan untuk titik akhir terjadi hanya
pada satu mata hampir 90% peserta dengan data, pertanyaan muncul mengenai apakah beberapa
pasien Dengan glaukoma, terutama yang kurang mengalami kehilangan bidang visual pada awal
28 , 29
dan mereka yang berisiko rendah mengalami kemajuan, dapat dipantau tanpa perawatan
selama satu periode. Penyidik sebelumnya telah menyarankan pengamatan awal yang cermat
tanpa perawatan pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka 9 dan glaukoma ketegangan normal.

18
30 31
Karena pola kemunduran sulit diprediksi, periode pengamatan akan menguntungkan untuk
mengidentifikasi pasien yang mungkin tidak memerlukan perawatan, sehingga menghindari
beban pengobatan yang tidak perlu untuk pasien tersebut. Tingkat perkembangan kehilangan
bidang visual mungkin berubah selama periode .

Keterbatasan potensial UKGTS adalah kerugian yang relatif tinggi terhadap (atau tidak
lengkap) tindak lanjut, yang dapat mengurangi generalisabilitas hasilnya. Namun, individu yang
tidak menindaklanjuti umumnya serupa dengan yang tersisa dalam persidangan. Selain itu,
pemastian peserta tidak berbasis populasi, namun berdasarkan rujukan dari perawatan primer
(community optometry practice); Namun, karakteristik peserta di UKGTS 20 sangat mirip dengan
21
yang ada di EMGT, di mana pemastian sebagian besar didasarkan pada skrining populasi.
peserta UKGTS didominasi warna putih (sekitar 90%), yang mungkin juga mengurangi
generalisabilitas temuan kami ke beberapa subpopulasi di Inggris atau negara lain yang mungkin
32 , 33
menunjukkan kerentanan yang lebih besar terhadap kehilangan penglihatan. Selanjutnya,
individu dengan glaukoma sudut terbuka yang canggih dikeluarkan sehingga hasil percobaan
hanya berlaku untuk pasien dengan glaukoma ringan sampai sedang. Publikasi selanjutnya akan
membahas efek pengobatan sehubungan dengan tekanan intraokular awal, stadium glaukoma,
usia peserta, dan faktor risiko lainnya.

Kontributor

DFG-H, DPC, dan CB memahami dan merancang percobaan dan RPW yang mengarahkan
persiapan dan pelaksanaan uji coba. DFG-H adalah kepala penyelidik untuk persidangan dan
mengawasi sidang tersebut di seluruh wilayah. GL dan AS adalah dokter percobaan dan
melakukan penelitian sehari-hari. FA adalah koordinator sidang. ETW adalah kepala teknisi.
TGZ memimpin komite pengarah. GL, AS, NA, AA-B, RRB, DCB, IAC, JPD, SGF, KRM, AIM,
AN, dan PGS merekrut pasien dan melaporkan data yang sesuai. KS membantu penyusunan dan
analisis data; CB, KP, RAR, dan WX adalah ahli statistik percobaan dan melakukan analisis
statistik akhir terhadap hasilnya. DFG-H memimpin interpretasi data dan penulisan manuskrip,
dibantu oleh TAH. Semua penulis memasukkan masukan ke dalam interpretasi data dan
penyusunan laporan akhir untuk publikasi.

19
Deklarasi kepentingan

DFG-H telah menerima dana penelitian tak terbatas dari Allergan dan Pfizer, pinjaman peralatan
dari Carl Zeiss Meditec, Heidelberg Engineering, dan OptoVue; Telah memiliki peran penasihat
(kompensasi) dengan Alcon, Alimera, Allergan, Bausch & Lomb, Forsight, GlaxoSmithKline,
Merck, dan Quark; Dan honor untuk lecturing dari Allergan, Bausch & Lomb, dan Merck. DPC
telah menerima dana penelitian yang tidak terbatas dari Allergan, Pfizer, dan Merck, dan honor
untuk lecturing dari Allergan dan Merck. RRB telah menerima dana penelitian tak terbatas dari
Allergan dan Heidelberg Engineering, dan pinjaman peralatan dari Heidelberg Engineering.
DCB telah menerima dana penelitian dari Wellcome Research Foundation, Pfizer, National
Institute for Health Research, Medical Research Council, Fight For Sight, The Edith Murphy
Foundation, dan The Humane Society; Pembayaran ke The Norwich Glaucoma Research Fund
untuk keterlibatan dalam uji coba komersial dari Allergan and Promedior; Dan honor untuk
lecturing dari Santen, Merck, dan Alcon. IAC telah menerima dana penelitian dari Allergan,
Alcon, dan Merck Worldwide (MSD), pendanaan perjalanan dari Alcon, Allergan, dan MSD;
Telah memiliki peran penasehat dengan Alcon dan Allergan; Dan mengajar kehormatan dari
Allergan. TAH telah menerima honor dari Allergan untuk konsultasi program pendidikan. AIM
telah menerima kompensasi untuk perkuliahan, biaya perjalanan, dan konsultasi dari Pfizer,
Allergan, Alcon, MSD, dan Heidelberg Engineering. Institusinya telah menerima dana penelitian
dari Pfizer, Allergan dan Novartis. PGS telah menerima honor untuk kuliah dari Allergan. TGZ
telah memiliki peran penasihat (kompensasi) dengan Pfizer dan Merck dan honor untuk lecturing
dari Merck dan Tha. CB, GL, FA, NA, AA-B, JPD, SGF, KRM, KP, RAR, AS, KS, ETW,
RPW, dan WX tidak menyatakan kepentingan bersaing.

Referensi

1.Friedman, DS, Freeman, E, Munoz, B, Jampel, HD, dan Barat, SK. Glaukoma dan mobilitas
kinerja: Salisbury Eye Evaluasi Proyek. Ophthalmology . 2007 ; 114 : 2232-2237

2. Haymes, SA, Leblanc, RP, Nicolela, MT, Chiasson, LA, dan Chauhan, BC. Resiko terjatuh
dan tabrakan kendaraan bermotor di glaukoma. Investasikan Ophthalmol Vis Sci . 2007 ; 48 :
1149-1155

20
3. Resnikoff, S, Pascolini, D, Etya'ale, D et al. Data global tentang gangguan penglihatan pada
tahun 2002. Bull World Health Organ . 2004 ; 82 : 844-851

4. Bunce, C dan Wormald, R. Penyebab buta sertifikasi di Inggris dan Wales: April 1999-Maret
2000. Mata . 2008 ; 22 : 905-911

5. Quigley, HA dan Broman, AT. Jumlah orang dengan glaukoma di seluruh dunia pada tahun
2010 dan 2020. Br J Ophthalmol . 2006 ; 90 : 262-267

6. Institut Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan. CG85 Glaukoma: diagnosis
dan penanganan glaukoma sudut terbuka kronis dan pedoman lengkap hipertensi-okular . Institut
Nasional untuk Keunggulan Kesehatan dan Perawatan , London ; 2009

7. Vas, C, Hirn, C, Sycha, T, Findl, O, Bauer, P, dan Schmetterer, L. Intervensi medis untuk
glaukoma sudut terbuka primer dan hipertensi okular. ( CD003167. ) Cochrane database Syst
Rev . 2007 ; 17

8. Holmin, C, Thorburn, W, dan Krakau, CE. Pengobatan versus pengobatan pada glaukoma
sudut terbuka kronis. Acta Ophthalmol Copenh . 1988 ; 66 : 170-173

9. Heijl, A, Leske, MC, Bengtsson, B, Hyman, L, dan Hussein, M. Pengurangan tekanan

intraokular dan progresi glaukoma: hasil dari Early Manifest Glaukoma Trial. Arch Ophthalmol .
2002 ; 120 : 1268-1279

10.Pajic, B, Pajic-Eggspuehler, B, dan Hafliger, IO. Perbandingan efek kombinasi hormon

dorzolamide / timolol dan latanoprost / timolol pada tekanan intraokular dan perkembangan
kerusakan medan visual pada glaukoma sudut terbuka primer. Curr Med Res Opin . 2010 ; 26 :
2213-19

11. Krupin, T, Liebmann, JM, Greenfield, DS, Ritch, R, dan Gardiner, S. Percobaan acak
brimonidin melawan timolol dalam melestarikan fungsi visual: hasil dari Studi Pengobatan
Glaukoma Tekanan Rendah. Am Jhalmol . 2011 ; 151 : 671-681

12. Collaborative Normal-Tension Glaukoma Study Group. Perbandingan perkembangan

glaukoma antara pasien yang tidak diobati dengan glaukoma ketegangan normal dan pasien

21
dengan tekanan intraokular terapeutik berkurang. Collaborative Normal-Tension Glaukoma
Study Group. Am Jhalmol . 1998 ; 126 : 487-497

13. Migdal, C, Gregory, W, dan Hitchings, R. Hasil fungsional jangka panjang setelah operasi
awal dibandingkan dengan laser dan obat-obatan di glaukoma sudut terbuka. Ophthalmology .
1994 ; 101 : 1651-1656

14. Jay, JL dan Murray, SB. Awal trabekulektomi versus manajemen konvensional pada
glaukoma sudut terbuka primer. Br J Ophthalmol . 1988 ; 72 : 881-889

15. Musch, DC, Gillespie, BW, Lichter, PR, Niziol, LM, dan Janz, NK. Perkembangan bidang
visual dalam Pengobatan Glaukoma Awal Kolaborasi Mempelajari dampak pengobatan dan
faktor dasar lainnya. Ophthalmology . 2009 ; 116 : 200-207

16. Penyidik AGIS. Studi intervensi glaukoma lanjutan (AGIS): 7. Hubungan antara kontrol
tekanan intraokular dan kerusakan medan visual. Am Jhalmol . 2000 ; 130 : 429-440

17. Crabb, DP dan Garway-Heath, DF. Interval antara tes lapangan visual saat memantau pasien
glaucomat: pendekatan wait and see. Investasikan Ophthalmol Vis Sci . 2012 ; 53 : 2770-2776

18. Russell, RA, Malik, R, Chauhan, BC, Crabb, DP, dan Garway-Heath, DF. Peningkatan
perkiraan perkembangan lapangan visual menggunakan regresi linier bayesian untuk
mengintegrasikan informasi struktural pada pasien hipertensi okular. Investasikan Ophthalmol
Vis Sci . 2012 ; 53 : 2760-2769

19. Garway-Heath, DF, Lascaratos, G, Bunce, C, Crabb, DP, Russell, RA, dan Shah, A. Studi
Pengobatan Glaukoma Inggris: percobaan klinis dan uji coba terkontrol plasebo, multisenter,
acak: desain dan metodologi. Ophthalmology . 2013 ; 120 : 68-76

20. Lascaratos, G, Garway-Heath, DF, Burton, R et al. Studi Pengobatan Glaukoma Inggris:
percobaan multisenter, acak, bertopeng ganda, terkontrol plasebo: karakteristik awal.
Ophthalmology . 2013 ; 120 : 2540-2545

21. Leske, MC, Heijl, A, Hyman, L, dan Bengtsson, B. Early Manifest Glaucoma Trial: data
desain dan data dasar. Ophthalmology . 1999 ; 106 : 2144-2153

22
22. Sena, DF dan Lindsley, K. Neuroproteksi untuk pengobatan glaukoma pada orang dewasa.
( CD006539. ) Cochrane database Syst Rev . 2013 ; 2

23. Boland, MV, Ervin, AM, Friedman, D et al. Pengobatan untuk glaukoma: efektivitas
komparatif . Badan Penelitian dan Mutu Kesehatan , Baltimore ; 2012

24. Van der Valk, R, Webers, CA, Schouten, JS, Zeegers, MP, Hendrikse, F, dan Prins, MH.
Efek penurun tekanan intraokular dari semua obat glaukoma yang umum digunakan: meta-
analisis uji klinis acak. Ophthalmology . 2005 ; 112 : 1177-1185

25. Tsuda, M, Ando, A, Matsuyama, K et al. Penurunan tekanan intraokular (IOP) oleh
latanoprost pada pasien glaukoma ketegangan Jepang normal selama periode lima tahun yang
diberi stratifikasi dengan menghadirkan IOP. J Ocul Pharmacol Ada . 2009 ; 25 : 441-445

26. Sehi, M, Grewal, DS, Feuer, WJ, dan Greenfield, DS. Dampak pengurangan tekanan
intraokular pada fungsi sel ganglion retina diukur dengan menggunakan pola elektroretinogram
pada mata yang menerima latanoprost 0 005% dibandingkan plasebo. Visi Res . 2011 ; 51 :
235-242

27. Heijl, A, Leske, MC, Bengtsson, B, dan Hussein, M. Mengukur perkembangan lapangan
visual di Early Manifest Glaucoma Trial. Acta Ophthalmol Scand . 2003 ; 81 : 286-293

28. Ernest, PJ, Schouten, JS, Beckers, HJ, Hendrikse, F, Prins, MH, dan Webers, CA. Sebuah
tinjauan berbasis bukti mengenai faktor prognostik untuk perkembangan lapangan visual
glaucomatous. Ophthalmology . 2013 ; 120 : 512-519

29. Chauhan, BC, Mikelberg, FS, Balaszi, AG, LeBlanc, RP, Lesk, MR, dan Trope, GE. Studi
Glaukoma Kanada: 2. Faktor risiko untuk perkembangan glaukoma sudut terbuka. Arch
Ophthalmol . 2008 ; 126 : 1030-1036

30. Drance, S, Anderson, DR, dan Schulzer, M. Faktor risiko untuk perkembangan kelainan
bidang visual pada glaukoma ketegangan normal. Am Jhalmol . 2001 ; 131 : 699-708

31. Heijl, A, Bengtsson, B, Hyman, L, dan Leske, MC. Sejarah alami glaukoma sudut terbuka.
Ophthalmology . 2009 ; 116 : 2271-2276

23
32. Sommer, A, Tielsch, JM, Katz, J et al. Perbedaan rasial dalam prevalensi kebutaan spesifik
penyebab di Baltimore timur. N Engl J Med . 1991 ; 325 : 1412-1417

33. Leske, MC, Wu, SY, Hennis, A, Honkanen, R, dan Nemesure, B. Faktor risiko untuk
glaukoma sudut terbuka terbuka: the Barbados Eye Studies. Ophthalmology . 2008 ; 115 : 85-93

24