Anda di halaman 1dari 8

05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1840

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Citostticos de Metotrexato. Es un frmaco antagonista del cido


flico, que a dosis bajas se utiliza en el
empleo en tratamiento de las enfermedades reumatolgicas.
Especialmente indicado en la artritis reumatoide.

enfermedades En las fases iniciales de la enfermedad es


considerado el tratamiento de eleccin. Se utiliza
en monoterapia o en combinacin con terapias
reumatolgicas. biolgicas. Posee un escaso espectro de efectos
secundarios.
Metotrexato. Leflunomida. Es un nuevo agente derivado del

Leflunomida. isoxazol, inmunorregulador no citotxico que est


indicado para el tratamiento de la artritis
reumatoide y artritis psorisica. Su principal
Azatioprina. mecanismo de accin es la inhibicin de la
sntesis de pirimidinas. Se puede usar solo o en

Ciclofosfamida combinacin con metrotrexato. Tiene un perfil de


seguridad muy aceptable. Es un frmaco de
I. Monteagudo Sez, C. Ortega de la O, L. Nuo Nuo eleccin en los pacientes que no toleran
y F.J. Lpez Longo metotrexato.
Servicio de Reumatologa.
Azatioprina. Es un anlogo de las purinas.
Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.
Frmaco citotxico usado en enfermedades
reumatolgicas. Es eficaz clnicamente y permite
ahorrar corticoides en las terapias a largo plazo.
Suprime la fase humoral y celular de la respuesta
inmune. Es necesario vigilar la toxicidad,
especialmente sobre la mdula sea.

Ciclofosfamida. Es la sustancia alquilante ms


Introduccin utilizada en el tratamiento de las enfermedades
reumticas autoinmunes. Especialmente indicada
Las enfermedades reumticas inflamatorias con afectacin en el tratamiento de la nefropata del lupus
sistmica presentan alteraciones en el sistema inmune. Uno eritematoso sistmico. Inhibe la sntesis y
de los objetivos teraputicos es lograr el bloqueo de la res- replicacin del ADN. Es necesario vigilar muy de
puesta inmune y conseguir la mejora de los signos y sn- cerca la toxicidad propia del frmaco, sobre todo
tomas de la enfermedad para obtener una calidad de vida la gonadal, vesical y medular.
ptima. Dentro del arsenal teraputico usado en estas enfer-
medades estn los frmacos citostticos que, en lneas gene-
rales, provocan inmunosupresin de la respuesta inmune o
una inmunomodulacin en el curso de la enfermedad.

de (AR) es una herramienta teraputica muy til y en la lti-


Metotrexato ma dcada ha sido uno de los mayores avances teraputicos
en esta enfermedad.
El metotrexato es un frmaco citotxico antimetabolito, an-
tagonista del cido flico. En el ltimo siglo ha sido utiliza-
do para el control de diferentes enfermedades sistmicas. Estructura qumica
Inicialmente demostr su utilidad en el tratamiento de la
leucemia aguda linfoblstica. Posteriormente se us para el La estructura qumica del metotrexato es anloga a la del ci-
control de las manifestaciones cutneas de la psoriasis, y ac- do flico (cido pteroil glutmico). El cido flico est com-
tualmente es utilizado, en monoterapia o en combinacin, en puesto por tres elementos: un anillo de pteridina ligado al
diversas enfermedades autoinmunes. En la artritis reumatoi- cido para-amino-benzico, y ste conectado a un residuo

1840 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 46


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1841

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
CITOSTTICOS DE EMPLEO EN ENFERMEDADES REUMATOLGICAS. METOTREXATO. LEFLUNOMIDA. AZATIOPRINA.
CICLOFOSFAMIDA

terminal del cido glutmico. El metotrexato se distingue del ciones individuales. El tiempo medio de absorcin es de 1,2
cido flico en la sustitucin de un grupo amino por un gru- horas y la vida media de 6 horas. La ingesta de alimentos no M
po hidrxilo1. interfiere con la absorcin. Por va parenteral la concentra- 3
El cido flico es esencial en la sntesis del cido desoxi- cin mxima se alcanza a las 2 horas de la inyeccin. T
rribonucleico (ADN). El cido flico de la dieta es reducido Se une a protenas plasmticas en un 60%. Frmacos
enzimticamente por la dihidrofolato reductasa (DHFR) como los salicilatos, antiinflamatorios y sulfamidas pueden
c
como paso esencial en la conversin de homocisteina a me- desplazarlo de esta unin, con lo que se aumenta su poten-
tionina en la biosntesis de purinas, en el metabolismo de cial toxicidad al existir mayor concentracin de metotrexato
histidina y en la sntesis de timidilato; todos ellos esenciales libre.
para la sntesis del ADN. Alcanza el interior celular, acumulndose en forma de M
El metotrexato, como antimetabolito, depleciona los ni- poliglutamatos, y difunde al tejido sinovial donde alcanza 5
veles de folato inhibiendo la enzima DHFR, bloquea la sn- concentraciones similares a las del plasma. El metotrexato y
tesis del ADN e inhibe la proliferacin celular. sus metabolitos se excretan por el rin por filtracin glo-
El metotrexato es metabolizado en el interior celular en merular y secrecin tubular proximal. Determinados medi-
forma de poliglutamatos, estos compuestos son responsables camentos que afectan a la funcin renal, como la penicilina,
tanto de la actividad teraputica del frmaco, como de su to- probenecid, sulfamidas y fenilbutazona, disminuyen su acla- B
xicidad. La administracin de folatos reduce algunos efectos racin, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad.
secundarios del metotrexato, tanto cuando ste se usa a altas
dosis en enfermedades oncolgicas, o a bajas dosis en enfer-
medades reumatolgicas. As, se emplea el cido folnico Indicaciones clnicas

(que acta como una coenzima que no necesita ser reducida
por la DHFR) para restaurar la biosntesis de metionina, ti- En 1948 se utiliz como inductor de remisin de leucemias
midilato y purinas. Es lo que se conoce como terapia de res- agudas linfoblsticas. En 1951 un frmaco similar al meto-
cate celular de la toxicidad inducida por metotrexato sin trexato (la aminopterina) se utiliz con xito parcial en el
disminuir la eficacia del frmaco. control de los sntomas de la AR2. En 1972, Hoffmeister3 co-
munic los efectos beneficiosos del metotrexato, utilizado a
1
dosis bajas, en el control clnico de la AR.
Efectos teraputicos Desde entonces se ha acumulado una abundante expe-
riencia positiva con el uso del metotrexato en la AR. Mejora
Los efectos teraputicos del metotrexato son debidos a: a corto plazo los parmetros de actividad clnica de la enfer-
1. Actividad antifolato a travs de la inhibicin de la medad (nmero de articulaciones inflamadas y dolorosas, ri-
DHFR. gidez matutina), mejora la calidad de vida y disminuye los
2. Inhibicin de otras enzimas que intervienen en el me- parmetros biolgicos de la inflamacin (velocidad de sedi-
tabolismo de los folatos, como la timidilato sintetasa y la mentacin globular, niveles de protena C reactiva). A largo
transformilasa del 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonu- plazo se mantiene el efecto teraputico, alcanzndose el m-
cletido (AICAR). ximo beneficio a los 6 meses. Enlentece la progresin del de-
1

3. Efectos inmunosupresores. terioro radiolgico (erosiones articulares y pinzamiento arti-


4. Efectos antiinflamatorios. cular) de la enfermedad.
La inhibicin de la transformilasa de AICAR aumenta la Uno de los problemas importantes con el uso de inmu-

concentracin de este sustrato, originando aumento de ade- nosupresores en el tratamiento de la AR es la retirada de es-
nosina, la cual tiene potentes acciones antiinflamatorias. La tos frmacos, bien por efectos txicos o por falta de eficacia.

adenosina inhibe tambin la produccin de algunas citocinas El metotrexato es el frmaco que se mantiene en un mayor
pro-inflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa nmero de pacientes (alrededor del 60%) a medio y largo W
(TNF-alfa), la interleucina 6 (IL-6) y la IL-8. plazo.
El metotrexato, a altas dosis, se usa en teraputica onco- Se ha usado como terapia combinada con sales de oro pa- W
lgica como potente inmunosupresor de la inmunidad celu- renterales u orales, con azatioprina y con ciclosporina. Re-
lar a travs de la supresin de la accin de los linfocitos T. cientemente se preconiza su uso en combinacin con los fr-
Tambin acta sobre la inmunidad humoral, disminuyendo macos anti-TNF.
los niveles de inmunoglobulinas y reduciendo la sntesis del El metotrexato es utilizado en otras enfermedades reu-
factor reumatoide. Adems de estas propiedades reduce la matolgicas y autoinmunes como: psoriasis, artritis psori-
produccin de prostaglandinas, leucotrienos y metaloprotei- sica, sndrome de Reiter, sndrome de Felty, vasculitis cut-
nasas, que son elementos que estn implicados en la inflama- neas, enfermedad de Still del adulto, lupus eritematoso
cin y destruccin tisular. sistmico (LES), vasculitis granulomatosas y esclerodermia.
En la artritis idioptica juvenil, en sus diversas formas, es
un frmaco eficaz y seguro, en monoterapia o en combina-
Farmacocintica cin.
El metotrexato se administra una vez a la semana por va
El metotrexato se administra por va oral o parenteral. Por oral o parenteral con el fin de disminuir su toxicidad. La do-
va oral, a dosis bajas, la biodisponibilidad es alta, con varia- sis utilizada vara entre 7,5 mg y 25 mg a la semana, en una

47 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 1841


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1842

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

TABLA 1 fibrosis es excepcional. El riesgo de alteraciones hepticas


Efectos txicos del metotrexato. Efectos secundarios ms comunes
de la utilizacin del metotrexato puede verse aumentado en pacientes con ingesta excesiva de
alcohol, insuficiencia renal, enfermedad heptica previa, dia-
Gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, anorexia, prdida de peso betes mellitus, infecciones vricas o en pacientes en trata-
Orales: lceras orales, estomatitis miento prolongado.
Cutneos: alopecia, vasculitis cutnea, ndulos subcutneos
Hepticos: aumento de transaminasas, fibrosis, cirrosis Otros efectos secundarios
Pulmonares: infiltrado intersticial bilateral, adenopatas hiliares, derrame pleural,
infecciones oportunistas Incluyen dolor seo, fracturas espontneas, osteopenia, dis-
Hematolgicos: leucopenia, anemia megaloblstica, trombopenia, pancitopenia funcin ovrica y oligospermia. Puede verse aumentado el
riesgo de infecciones oportunistas, cutneas y bacterianas en
aquellos pacientes con mayor grado de inmunosupresin.

o tres tomas orales separadas entre s por 12 horas. Por va


parenteral se administra en una sola dosis subcutnea o in- Contraindicaciones
tramuscular.
Debe evitarse el uso del metotrexato en el embarazo y la lac-
tancia. Es un potente abortivo y tambin puede ocasionar
Toxicidad alteraciones graves en el desarrollo fetal como anencefalia,
hidrocefalia y alteraciones auditivas. Se recomienda suspen-
Los efectos txicos del metotrexato4 se resumen en la tabla 1. der el uso del metotrexato tres meses antes del posible em-
Para reducir la posibilidad de efectos indeseables se adminis- barazo.
tran 5mg de cido flico o folnico en una sola dosis, 24 ho- No debe ser prescrito en situaciones clnicas de alcoho-
ras despus de la toma del metotrexato. lismo crnico, hipoplasia medular, hepatopata crnica, insu-
La toxicidad es ms frecuente en los primeros meses de ficiencia renal y en casos de infecciones por virus de la hepa-
tratamiento, aunque se puede manifestar en cualquier mo- titis B y C.
mento.

Toxicidad gastrointestinal Controles


Los efectos secundarios ms comunes son los observados en
el sistema gastrointestinal. Anorexia, nuseas, diarrea, vmi- Antes del tratamiento con metotrexato debe conocerse la si-
tos y prdida de peso. Suelen ser de escasa intensidad y pue- tuacin analtica basal del paciente. Se realizar hemograma,
den paliarse con la reduccin de la dosis, el cambio a terapia autoanalizador con niveles de transaminasas, albmina y cre-
parenteral y aadiendo cido flico al tratamiento. Pueden atinina y determinacin de marcadores vricos de las hepati-
observarse lceras orales y estomatitis. Como manifestacio- tis B y C, as como un estudio radiolgico de trax. Los con-
nes cutneas no deseadas destacan la alopecia, la vasculitis troles peridicos analticos deben hacerse cada 2-3 meses.
cutnea, y los ndulos subcutneos (nodulosis reumatoide). La administracin del metotrexato debe suspenderse
Los efectos txicos ms graves son la toxicidad medular, temporalmente durante procesos infecciosos agudos y en
pulmonar y heptica: episodios de ciruga mayor.

Toxicidad medular
Es poco frecuente y consiste en leucopenia, anemia megalo- Leflunomida
blstica (por deplecin de folatos), trombopenia y pancito-
penia. La leflunomida es un frmaco inmunomodulador que ha sido
desarrollado en los ltimos aos y se ha usado en pacientes
Toxicidad pulmonar con AR, demostrando eficacia y seguridad. Tambin se ha
Clnicamente se caracteriza por fiebre, malestar general, tos utilizado en otras enfermedades reumatolgicas.
seca, disnea, y cefalea. En diversos grados pueden observar-
se alteraciones radiolgicas consistentes en infiltrado inters-
ticial bilateral, adenopatas hiliares o derrame pleural. Estas Estructura qumica y mecanismo de accin
alteraciones radiolgicas pueden aparecer antes de las mani-
festaciones clnicas. La leflunomida es un derivado sinttico del isoxazol. Es un
En estos casos debe interrumpirse el tratamiento y admi- profrmaco, ya que en el tracto gastrointestinal se abre el
nistrar corticoides y soporte respiratorio. anillo isoxazol, transformndose en su forma activa conocida
como A77 1726. Es un inhibidor selectivo y reversible de la
Toxicidad heptica enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH)5 que es
Con frecuencia pueden observarse elevaciones de las enzi- clave en la sntesis de novo de las pirimidinas (fig. 1).
mas hepticas en un rango de una a tres veces su valor nor- En el inicio y mantenimiento de la inflamacin articular
mal. Con la reduccin de la dosis de metotrexato tienden a los linfocitos T desempean un papel importante. Una vez
normalizarse. La presencia de dao heptico grave, cirrosis o estimulados por las clulas presentadoras de antgenos, los

1842 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 48


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1843

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
CITOSTTICOS DE EMPLEO EN ENFERMEDADES REUMATOLGICAS. METOTREXATO. LEFLUNOMIDA. AZATIOPRINA.
CICLOFOSFAMIDA

una clara circulacin enterohepti-


ca, ya que la vida media puede re-
Leflunomida: acciones farmacolgicas
ducirse a 1 2 das utilizando un
quelante como la resincolesterami-
Metabolito activo: A77 1726
na. Su principal metabolito activo
Inhibicin es el A77 1726, tiene un metaboli-
to menor que es la trifluormetilani-
Dihidro orotato Tirosin-cinasa lina (TFMA).
deshidrogenasa de clulas T activadas
DHODH

Bloqueo Indicaciones clnicas


Bloqueo produccin
Sntesis de novo
de bases
de AC-IgG Antes de su desarrollo comercial y
pirimidnicas previo a la aplicacin teraputica
Menor proliferacin celular en patologa humana, este frmaco
se utiliz con xito, durante los
Disminucin de la proliferacin aos ochenta, en diferentes mode-
de linfocitos T activados
en la sinovial reumatoide los de experimentacin6. As de-
mostr su utilidad en modelos ex-
perimentales de inflamacin como
Fig. 1. Acciones farmacolgicas de la leflunomida. Son realizadas fundamentalmente a travs de la inhibi- el edema inducido por carragenina
cin de la enzima dihidro orotato deshidrogenasa (DHODH) y complementariamente a travs de la enzima ti-
rosin-cinasa. y en el eritema de piel por luz ul-
travioleta. Tambin en modelos
experimentales de autoinmunidad
como la poliartritis inducida por
linfocitos T se activan e inician el ciclo de divisin celular. proteoglicanos, en el lupus murino, en artritis por adyuvan-
Una vez activados, necesitan altas concentraciones de ribo- te, en la encefalomielitis alrgica experimental, en enferme-
nucletidos para llegar a la fase de replicacin del ADN y dades autoinmunes rgano-especficas y en las enfermedades
para ello se necesita aumentar la sntesis de nuevos ribonu- de injerto contra husped.
cletidos que utilizan bases pricas y pirimidnicas como ele- La leflunomida ha recibido la indicacin por parte de la
mentos bsicos. Pues bien, la leflunomida inhibe la forma- Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de
cin de uridn-monofosfato, que es un componente esencial la AR y la artritis psorisica. Aunque se ha utilizado en di-
para la produccin de novo de las pirimidinas, y esto dar lu- versas enfermedades como el lupus eritematoso sistmico,
gar a la parada del ciclo celular de los linfocitos T auto- vasculitis y artritis idioptica juvenil.
inmunes activados, bloqueando por tanto la proliferacin En diferentes estudios realizados en pacientes con AR la
linfocitaria (elemento clave en la gnesis del proceso infla- leflunomida ha demostrado ser un frmaco eficaz y seguro7,8.
matorio). Disminuye el nmero de articulaciones dolorosas e inflama-
A travs de su metabolito activo el A77 1726 inhibe la ti- das en la misma medida que la sulfasalacina y el metotrexa-
rosn-cinasa en los linfocitos T activados, hecho que se rela- to, y retrasa la progresin del dao radiolgico de la enfer-
ciona con el bloqueo de la produccin de autoanticuerpos de medad. La mejora clnica de los pacientes puede ser
clase IgG. evidente en las primeras semanas de la terapia, alcanzando el
Adems de estos efectos sobre los componentes celulares efecto deseado alrededor de los 4 meses de iniciado el trata-
y humorales de la respuesta inmune, la leflunomida produ- miento.
ce: disminucin de la expresin de molculas de adhesin Recientemente se ha autorizado su uso para el trata-
(VCAM-1 e ICAM-1), disminucin de metaloproteasas de la miento de la artritis psorisica en la que demuestra ser efi-
matriz (MMP-1), inhibicin de la migracin de neutrfilos caz en el control de las manifestaciones cutneas y articu-
e interferencia en la adhesin de leucocitos a las clulas del lares.
endotelio vascular, inhibicin de citocinas proinflamatorias La dosis utilizada de leflunomida es de 10-20 mg/24 ho-
como IL-1, IL-6 y TNF, inhibicin de la ciclooxigenasa 2 y ras/va oral. Tambin se puede utilizar una dosis de carga de
de la 5-lipooxigenasa. 100 mg/24 horas/va oral durante 3 das, seguida por la dosis
diaria de 10-20 mg/24 horas/va oral. Dosis superiores au-
mentan el riesgo de toxicidad.
Farmacocintica Puede utilizarse como monoterapia o como terapia com-
binada asociada al metotrexato, no demostrndose aumento
La leflunomida se absorbe rpidamente en el tracto gas- de la toxicidad. Tambin se est utilizando concomitante-
trointestinal, alcanzando un pico mximo entre las 6 y 12 ho- mente con los frmacos anti-TNF.
ras despus de la administracin. Se metaboliza en el hgado, La leflunomida es un frmaco muy til como herramien-
se transporta unida a protenas plasmticas y se elimina por ta teraputica en la AR, sobre todo en aquellos pacientes que
orina y heces. Su vida media oscila entre 15 y 18 das. Existe no toleran el metotrexato.

49 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 1843


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1844

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Toxicidad

Los efectos adversos de la leflunomida suelen ser leves y


6-metilmercaptopurina
relativamente infrecuentes ( menos del 10-20%). Los ms
frecuentes son diarrea, heces blandas, nuseas, alopecia re- Tiopurina metiltransferasa
versible, hipertensin arterial, rash cutneo, aumento de
HGPRT
transaminasas y prdida de peso. Azatioprina 6-mercaptopurina
Nucletidos
de tiopurina
Est contraindicada en el embarazo. En animales es tera-
tognica. Se recomienda un perodo libre del frmaco de 2 Xantina oxidasa
aos antes de un embarazo. Este tiempo se puede acortar re-
alizando un lavado con resincolesteramina a dosis de 8 gra- cido 6-metiltiorico
mos cada 8 horas durante 11 das, con el fin de acelerar la
eliminacin de la leflunomida del organismo.

Fig. 2. Metabolismo de la azatioprina. Se puede observar en esta figura como


la azatioprina se transforma en 6-mercaptopurina y a travs de la accin de
Azatioprina varias enzimas se convierte en metabolitos activos (nucletidos de tiopuri-
na) e inactivos (cido 6-metiltiorico y en la 6-metilmercaptopurina). HGPRT:
La azatioprina es un inmunosupresor, frmaco anlogo de hipoxantina-guanina-fosfonibosiltransferasa.

las purinas, cuya accin principal es la inhibicin de la snte-


sis de las purinas y por tanto la inhibicin de la sntesis del
ADN y en menor medida la de las protenas y cido ribonu-
(HGPRT) se transforma en nucletidos de tiopurinas (cido
cleico (ARN). Ha sido ampliamente usada en el manejo de
tioinoxnico y cido tioguanilnico) con clara actividad cito-
las enfermedades autoinmunes y ha demostrado su utilidad
txica. Por otra parte, por la accin de la enzima xantino-oxi-
en la AR, LES y enfermedad de Behet. Es una herramienta
dasa se transforma en cido 6-metiltiorico, compuesto inac-
teraputica muy til en el tratamiento de enfermedades tu-
tivo como la 6-metilmercaptopurina (tras la accin de la
morales y en pacientes transplantados. La azatioprina es me-
tiopurina metiltransferasa).
tabolizada a 6-mercaptopurina que acta como la sustancia
En situaciones en que se inhiba la xantino-oxidasa (ad-
activa.
ministracin de alopurinol, frmaco hipouricemiante) o la
tiopurina metiltransferasa (TPMT) (polimorfismo gentico)
se aumenta de forma importante el riesgo de toxicidad por la
Mecanismo de accin azatioprina, ya que se metaboliza en mayor medida a sus
componentes activos (nucletidos de tiopurinas).
El mecanismo exacto no se conoce adecuadamente. El efec-
to final es la inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos. La
azatioprina, al convertirse en 6-mercaptopurina, activa una
serie de procesos posteriores que llevan a travs de los meta-
Indicaciones clnicas
bolitos intracelulares de tiopurinas a fenmenos de cito-
Es efectiva en la AR, aunque no es ms eficaz que el meto-
toxicidad y a disminucin de la proliferacin celular. Funda-
trexato. Se usa en el LES, especialmente en pacientes con
mentalmente inhibe la inmunidad celular y humoral, la
nefritis lpica, pero se considera que no es tan til como la
proliferacin linfocitaria, la produccin de autoanticuerpos,
ciclofosfamida parenteral en pulsos intravenosos9.
la proliferacin de linfocitos B e inhibe la produccin de mo-
Es utilizada como forma de ahorrar corticoides en trata-
nocitos.
mientos a largo plazo. En combinacin con corticoides se
emplea en diversas enfermedades como la uvetis de la en-
fermedad de Behet, miositis refractarias, artritis psorisica,
Farmacocintica vasculitis, sndrome de Reiter. No es un frmaco de primera
eleccin en el tratamiento de las vasculitis.
Por va oral, y despus de absorbida, la azatioprina se trans- La terapia debe iniciarse con dosis de 50 mg/da/va oral
forma en 6-mercaptopurina por la accin de la enzima glu- e ir incrementando la dosis, segn la tolerancia, hasta llegar
tation-S-transferasa. La absorcin de ambos frmacos es a 2 mg 2,5mg/kg/da/va oral, tras dos semanas de iniciado
buena, aunque depende de la susceptibilidad individual. A las el tratamiento. El comienzo del efecto teraputico se puede
24 horas, el 50% del frmaco se encuentra en la orina. En observar tras varias semanas.
procesos que deterioren la funcin renal, el riesgo de toxici-
dad de la azatioprina ser mayor.
Cuando se administra por va intravenosa la vida media Efectos secundarios
en plasma es de una a dos horas. Posteriormente pasa al in-
terior celular donde por la accin de varias enzimas se trans- Las manifestaciones gastrointestinales son los efectos secun-
forma en metabolitos activos o inactivos (fig. 2). As por darios ms frecuentes, y la toxicidad medular los potencial-
la accin de la hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa mente ms graves10.

1844 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 50


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1845

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
CITOSTTICOS DE EMPLEO EN ENFERMEDADES REUMATOLGICAS. METOTREXATO. LEFLUNOMIDA. AZATIOPRINA.
CICLOFOSFAMIDA

Gastrointestinales capaces de unirse a otras molculas de otros compuestos,


Son frecuentes las nuseas, vmitos y diarreas que en ocasio- como protenas y nucletidos, con lo que alteran su fun-
nes obligan a suspender el tratamiento. Tambin se pueden cin. As tienen capacidad de formar cross-links en las mol-
observar elevaciones de transaminasas y es rara la toxicidad culas de ADN con lo que evitan la replicacin del ADN,
heptica grave. la divisin celular y posteriormente provocan la muerte
celular.
Hematolgicos La ciclofosfamida es un anlogo de la mostaza nitroge-
La toxicidad medular grave es infrecuente. La supresin de nada. Este ltimo fue el primer agente alquilante utilizado en
la mdula sea es reversible, no es infrecuente, est relacio- el tratamiento de enfermedades reumticas, como la granu-
nada con la dosis acumulada y est sujeta a variaciones indi- lomatosis de Wegener y la AR, a mediados del siglo XX,
viduales. La accin de la enzima TPMT est sujeta a poli- pero su toxicidad oblig a desistir de su uso clnico. La ci-
morfismo gentico, con lo que aproximadamente 1 de cada clofosfamida es el agente alquilante ms utilizado en la ac-
300 individuos tienen baja actividad de la enzima, lo que au- tualidad y es el frmaco de eleccin en el tratamiento de la
menta la cantidad de nucletidos de tiopurina (fig. 2) con lo nefritis lpica.
que se potencia la toxicidad de la azatioprina, en particular la
mielosupresin. Esta situacin clnica puede ocurrir a las po-
cas semanas de iniciado el tratamiento. Mecanismo de accin
Otros efectos secundarios La ciclofosfamida es inactiva. Es un profrmaco. Para ejercer
No est claramente definido el riesgo de desarrollar tumores su efecto necesita convertirse en sus metabolitos activos, fun-
slidos o trastornos linfoproliferativos, pero es menor que damentalmente la mostaza fosforamida y la acroleina. Estos
con los agentes alquilantes. Parece existir un mayor riesgo de metabolitos como sustancias alquilantes que forman cross-
presentar infecciones vricas por citomegalovirus o herpes links en las molculas del ADN, bloquean la replicacin y
zster. disminuyen la sntesis de ADN y provocan la muerte celular
en clulas en divisin o en reposo11.
Reacciones de hipersensibilidad Acta sobre numerosas funciones celulares y humorales
Pueden ocurrir al inicio del tratamiento, aunque son muy in- (tabla 2).
frecuentes. Se caracterizan por fiebre, exantema, hepatotoxi-
cidad, eritema y en ocasiones fallo multiorgnico.
La 6-mercaptopurina y la azatioprina cruzan la placenta, Farmacocintica
pero parece existir metabolismo placentario, ya que las con-
centraciones fetales son bajas. Al no existir suficiente eviden- Cuando se administra por va oral o intravenosa se alcanzan
cia del tratamiento con estos frmacos en pacientes con em- concentraciones plasmticas muy similares, ya que presenta
barazo ni su efecto sobre el feto, se desaconseja su uso en una absorcin oral muy buena. El pico mximo de concen-
estas circunstancias. tracin plasmtica aparece a la hora de la administracin. R-
pidamente se metaboliza y se transforma por medio de las
enzimas microsomales hepticas (citocromo P-450) y por
Interacciones procesos no enzimticos en sus metabolitos activos, mostaza
fosforamida y acroleina.
Una situacin potencialmente peligrosa es la asociacin de La vida media es de unas 6 horas. Se une en escasa pro-
alopurinol (frmaco hipouricemiante) con azatioprina. El alo- porcin a las protenas plasmticas, pero tiene una amplia
purinol es un inhibidor de la enzima xantino-oxidasa, con lo distribucin en los tejidos. Se elimina por la orina, preferen-
que se aumenta el riesgo de toxicidad de la azatioprina, ya que temente en forma de sus metabolitos inactivos, aunque un
se acumulan ms metabolitos activos (nucletidos de tiopuri- 25% se hace como metabolitos activos. En pacientes con
na) (fig. 2). Este efecto txico puede paliarse reduciendo la afectacin heptica y renal deber tenerse en cuenta el ajus-
dosis de azatioprina hasta en un 75%. Ser necesaria una cui- te en la dosificacin. El alopurinol aumenta la vida media
dadosa monitorizacin de estos pacientes y tratar de sustituir plasmtica de la ciclofosfamida, lo que obliga a reducir par-
el alopurinol por otro uricosrico. Otros frmacos que au- cialmente la dosis.
mentan la toxicidad de la azatioprina son los bloqueadores
neuromusculares y la sulfasalacina.
TABLA 2
Mecanismos de accin de la ciclofosfamida

Ciclofosfamida Disminucin del nmero de linfocitos T y B


Disminucin de la proliferacin linfocitaria
Es un frmaco inmunosupresor, citotxico y es uno de los Supresin de la respuesta humoral
agentes alquilantes ms utilizados en el tratamiento de en- Disminucin de la produccin de anticuerpos
fermedades sistmicas. Los frmacos alquilantes se usan de Disminucin de la hipersensibilidad cutnea retardada a nuevo antgeno

forma generalizada en patologa tumoral y su nombre vie- Disminuye la reaccin injerto contra husped
Desarrollo de hipogammaglobulinemia por alteracin de la funcin de los linfocitos B
ne dado porque presentan varios grupos alquilantes que son

51 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 1845


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1846

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (I)

Indicaciones clnicas pender el tratamiento, ya que se considera una lesin prema-


ligna. Tambin puede observarse fibrosis vesical y carcinoma
transicional de vejiga.
La ciclofosfamida es el frmaco de eleccin para el trata-
La toxicidad vesical es secundaria al metabolito acrolei-
miento de la nefritis lpica. Se utiliza en forma de bolos in-
na. Esta toxicidad puede paliarse utilizando 2-mercaptoeta-
travenosos mensuales, siendo su eficacia superior a la hora de
no-sulfonato (MESNA), que se une a la acroleina inactivn-
preservar la funcin renal, que cuando se utiliza por va oral12.
dola. La dosis utilizada es de 2 gramos por va intravenosa,
Tambin se usa en pacientes con LES con afectacin
durante las infusiones de ciclofosfamida. La hidratacin ade-
grave del sistema nervioso central y de otros rganos. En
cuada es muy importante para lograr mayor eliminacin uri-
vasculitis necrotizantes la administracin oral de ciclofosfa-
naria y evitar la acumulacin de los metabolitos de la ciclo-
mida sigue siendo el frmaco de eleccin. En la AR es efec-
fosfamida.
tiva, pero no se suele utilizar debido a su toxicidad y a la exis-
El hallazgo de hematuria en un paciente en tratamiento
tencia de otras alternativas teraputicas.
con ciclofosfamida constituye una seal de alarma y debe in-
Por va oral se administra a dosis de 2mg/kg/da. Por va
vestigarse la presencia de un carcinoma vesical.
intravenosa, en la nefritis lpica se utiliza en forma de bolos
de 0,5 a 1 gramo/m2, dependiendo de la funcin renal, que
Neoplasias
se repiten mensualmente hasta los 6 meses y posteriormente
Se ha demostrado una mayor incidencia de neoplasias de
cada 3 meses hasta completar 2 aos de tratamiento y siem-
piel, tracto urinario y trastornos linfoproliferativos en pa-
pre dependiendo de la respuesta clnica y la tolerancia del pa-
cientes que han sido tratados durante aos con ciclofosfa-
ciente.
mida.

Infecciones
Efectos secundarios Est aumentada la susceptibilidad a infecciones bacterianas,
vricas y fngicas. Se recomienda profilaxis antibitica con
Los ms graves son la toxicidad medular, infertilidad, cistitis trimetroprim-sulfametoxazol en pacientes de riesgo.
hemorrgica, neoplasias e infecciones13,14.
Otros efectos secundarios
Hematolgicos Son alopecia reversible, nuseas, vmitos, hepatotoxicidad,
La toxicidad medular es frecuente y reversible. Las stem cell retencin hdrica e hiponatremia. La ciclofosfamida es tera-
no se afectan. La intensidad de la neutropenia y leucopenia tognica y no debe usarse en el embarazo.
est relacionada con la dosis administrada. Con la terapia in-
travenosa no suele aparecer trombopenia, pero s con el tra-
tamiento por va oral. Tras la administracin intravenosa Bibliografa
debe monitorizarse la cifra de leucocitos entre 8 y 14 das
despus, y dependiendo de los valores ajustar la siguiente do- Importante Muy importante
sis. Debe intentarse que los leucocitos no desciendan de
2.000/mm3 y los neutrfilos de 1.000/mm3. La recuperacin Metaanlisis
medular suele producirse entre los 21 y 25 das. Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
Infertilidad
La toxicidad gonadal es frecuente. El riesgo de amenorrea y
fallo ovrico (alteracin de los folculos primordiales) est

1. Jolivet J, Cowan KH, Curt GA, Clendeninn NJ, Chabner BA.
The pharmacology and clinical use of methotrexate. N Engl J Med.
1983; 309:1094-104.
acentuado en las pacientes de mayor edad y con mayor dosis
acumulada de ciclofosfamida. En un 30% de los casos la in-

2. Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic supresin of tis-
sue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and
psoriasis. Am J Med Sci. 1951;176-82.
fertilidad suele ser permanente. Puede evitarse con la utiliza-
cin de un anlogo del agonista de la hormona liberadora de
3. Hoffmeister RT. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1972;15:114.
la gonadotropina. En el hombre se afecta la capa germinal
4. Weinblatt ME. Methotrexate. En: Ruddy S, Harris ED, Sledge
CB, Budd RC, Sergent JS, editors. Kelleys.Textbook of Rheuma-
epitelial de los folculos seminferos y clnicamente se asocia tology. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. p. 841-52.
con disminucin de volumen testicular y azoospermia u oli-
5. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arth-
ritis. J Rheumatol. 1998; 25 Suppl 53:20-6.
gospermia. La libido y la funcin sexual no se afectan. Es re-
comendable la recogida y congelacin del esperma antes de

6. Barlett RR, Anagnostopulus H, Zielinski T, Mattar T, Schleyer-
bach. Effects of leflunomide on immune responses and models of
inflammation. Semin Immunopathol. 1993;14:381-94.
iniciar el tratamiento. La recuperacin de la infertilidad en el
hombre y la mujer es imprevisible, ya que en ocasiones se re-

7. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Lar-
sen A, Loew-Friedrich I, Oed C, Rosenburg R. European Leflu-
nomide Study Group. Efficacy and safety of leflunomide compa-
cupera totalmente la funcin ovrica y la espermatognesis, red with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid artritis: a
incluso aos despus del tratamiento. double blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 1999;353:
259-66.

Cistitis hemorrgica

8. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Maetzel A, Crawford B,
Dossier C, Thompson A, Wells G on behalf of the Leflunomi-
de Rheumatoid Artritis Investigators Group. Function and health-
Un tercio de los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida related quality of life. Results from a randomized controlled
presentan cistitis hemorrgica, por lo que es necesario sus- trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients

1846 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 52


05 Actualizacin (1840-47) 4/4/05 12:09 Pgina 1847

Documento descargado de http://www.doyma.es el 18/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
CITOSTTICOS DE EMPLEO EN ENFERMEDADES REUMATOLGICAS. METOTREXATO. LEFLUNOMIDA. AZATIOPRINA.
CICLOFOSFAMIDA

with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1999;42:


1870-8.

11. Moore MJ. Clinical Pharmacokinetics of cyclophosphamide.
Clin Pharmacokinetic. 1991;20:194-208.

9. Willkens RF, Sharp JT, Stablein D, Marks C, Wortmann R.
Comparison of azathioprine, methotrexate, and the combination of

12. Balow JE, Boumpas DT, Fessler BJ, Austin HA. Management of
lupus nephritis. Kidney Int. 1996;49 Suppl 53:S88-S92.
the two in the treatment of rheumatoid arthritis. A forty-eight-
week controlled clinical trial with radiologic outcome assessment.

13. Modal R, Husby G, Koldingsnes W. Intravenous and oral cy-
clophosphamide pulse therapy in rheumatic diseases:side effects
Arthritis Rheum. 1995;38:1799-806. and complications. Clin Exp Rheumatol. 1993;11:283-8.

10. Singh G, Fries JF, Spitz P, Willians CA. Toxics effects of azat-
hioprine in rheumatoid arthritis. A national post-marketing pers-

14. Moga I, Mitjavila F, Pac V. Teraputica inmunosupresora. En:
Font J, Khamashta M, Vilardell M, editors. Lupus Eritematoso Sis-
pective. Arthritis Rheum. 1989;32:837-43. tmico. Barcelona: MRA ediciones; 2002. p. 653-77.

53 Medicine 2005; 9(28): 1840-1847 1847

Anda mungkin juga menyukai