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ACTUALIZACIN
PUNTOS CLAVE
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CITOSTTICOS DE EMPLEO EN ENFERMEDADES REUMATOLGICAS. METOTREXATO. LEFLUNOMIDA. AZATIOPRINA.
CICLOFOSFAMIDA
terminal del cido glutmico. El metotrexato se distingue del ciones individuales. El tiempo medio de absorcin es de 1,2
cido flico en la sustitucin de un grupo amino por un gru- horas y la vida media de 6 horas. La ingesta de alimentos no M
po hidrxilo1. interfiere con la absorcin. Por va parenteral la concentra- 3
El cido flico es esencial en la sntesis del cido desoxi- cin mxima se alcanza a las 2 horas de la inyeccin. T
rribonucleico (ADN). El cido flico de la dieta es reducido Se une a protenas plasmticas en un 60%. Frmacos
enzimticamente por la dihidrofolato reductasa (DHFR) como los salicilatos, antiinflamatorios y sulfamidas pueden
c
como paso esencial en la conversin de homocisteina a me- desplazarlo de esta unin, con lo que se aumenta su poten-
tionina en la biosntesis de purinas, en el metabolismo de cial toxicidad al existir mayor concentracin de metotrexato
histidina y en la sntesis de timidilato; todos ellos esenciales libre.
para la sntesis del ADN. Alcanza el interior celular, acumulndose en forma de M
El metotrexato, como antimetabolito, depleciona los ni- poliglutamatos, y difunde al tejido sinovial donde alcanza 5
veles de folato inhibiendo la enzima DHFR, bloquea la sn- concentraciones similares a las del plasma. El metotrexato y
tesis del ADN e inhibe la proliferacin celular. sus metabolitos se excretan por el rin por filtracin glo-
El metotrexato es metabolizado en el interior celular en merular y secrecin tubular proximal. Determinados medi-
forma de poliglutamatos, estos compuestos son responsables camentos que afectan a la funcin renal, como la penicilina,
tanto de la actividad teraputica del frmaco, como de su to- probenecid, sulfamidas y fenilbutazona, disminuyen su acla- B
xicidad. La administracin de folatos reduce algunos efectos racin, por lo que aumentan el riesgo de toxicidad.
secundarios del metotrexato, tanto cuando ste se usa a altas
dosis en enfermedades oncolgicas, o a bajas dosis en enfer-
medades reumatolgicas. As, se emplea el cido folnico Indicaciones clnicas
(que acta como una coenzima que no necesita ser reducida
por la DHFR) para restaurar la biosntesis de metionina, ti- En 1948 se utiliz como inductor de remisin de leucemias
midilato y purinas. Es lo que se conoce como terapia de res- agudas linfoblsticas. En 1951 un frmaco similar al meto-
cate celular de la toxicidad inducida por metotrexato sin trexato (la aminopterina) se utiliz con xito parcial en el
disminuir la eficacia del frmaco. control de los sntomas de la AR2. En 1972, Hoffmeister3 co-
munic los efectos beneficiosos del metotrexato, utilizado a
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dosis bajas, en el control clnico de la AR.
Efectos teraputicos Desde entonces se ha acumulado una abundante expe-
riencia positiva con el uso del metotrexato en la AR. Mejora
Los efectos teraputicos del metotrexato son debidos a: a corto plazo los parmetros de actividad clnica de la enfer-
1. Actividad antifolato a travs de la inhibicin de la medad (nmero de articulaciones inflamadas y dolorosas, ri-
DHFR. gidez matutina), mejora la calidad de vida y disminuye los
2. Inhibicin de otras enzimas que intervienen en el me- parmetros biolgicos de la inflamacin (velocidad de sedi-
tabolismo de los folatos, como la timidilato sintetasa y la mentacin globular, niveles de protena C reactiva). A largo
transformilasa del 5-aminoimidazol-4-carboxiamida ribonu- plazo se mantiene el efecto teraputico, alcanzndose el m-
cletido (AICAR). ximo beneficio a los 6 meses. Enlentece la progresin del de-
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Toxicidad medular
Es poco frecuente y consiste en leucopenia, anemia megalo- Leflunomida
blstica (por deplecin de folatos), trombopenia y pancito-
penia. La leflunomida es un frmaco inmunomodulador que ha sido
desarrollado en los ltimos aos y se ha usado en pacientes
Toxicidad pulmonar con AR, demostrando eficacia y seguridad. Tambin se ha
Clnicamente se caracteriza por fiebre, malestar general, tos utilizado en otras enfermedades reumatolgicas.
seca, disnea, y cefalea. En diversos grados pueden observar-
se alteraciones radiolgicas consistentes en infiltrado inters-
ticial bilateral, adenopatas hiliares o derrame pleural. Estas Estructura qumica y mecanismo de accin
alteraciones radiolgicas pueden aparecer antes de las mani-
festaciones clnicas. La leflunomida es un derivado sinttico del isoxazol. Es un
En estos casos debe interrumpirse el tratamiento y admi- profrmaco, ya que en el tracto gastrointestinal se abre el
nistrar corticoides y soporte respiratorio. anillo isoxazol, transformndose en su forma activa conocida
como A77 1726. Es un inhibidor selectivo y reversible de la
Toxicidad heptica enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH)5 que es
Con frecuencia pueden observarse elevaciones de las enzi- clave en la sntesis de novo de las pirimidinas (fig. 1).
mas hepticas en un rango de una a tres veces su valor nor- En el inicio y mantenimiento de la inflamacin articular
mal. Con la reduccin de la dosis de metotrexato tienden a los linfocitos T desempean un papel importante. Una vez
normalizarse. La presencia de dao heptico grave, cirrosis o estimulados por las clulas presentadoras de antgenos, los
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CICLOFOSFAMIDA
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Toxicidad
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CICLOFOSFAMIDA
forma generalizada en patologa tumoral y su nombre vie- Disminuye la reaccin injerto contra husped
Desarrollo de hipogammaglobulinemia por alteracin de la funcin de los linfocitos B
ne dado porque presentan varios grupos alquilantes que son
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Infecciones
Efectos secundarios Est aumentada la susceptibilidad a infecciones bacterianas,
vricas y fngicas. Se recomienda profilaxis antibitica con
Los ms graves son la toxicidad medular, infertilidad, cistitis trimetroprim-sulfametoxazol en pacientes de riesgo.
hemorrgica, neoplasias e infecciones13,14.
Otros efectos secundarios
Hematolgicos Son alopecia reversible, nuseas, vmitos, hepatotoxicidad,
La toxicidad medular es frecuente y reversible. Las stem cell retencin hdrica e hiponatremia. La ciclofosfamida es tera-
no se afectan. La intensidad de la neutropenia y leucopenia tognica y no debe usarse en el embarazo.
est relacionada con la dosis administrada. Con la terapia in-
travenosa no suele aparecer trombopenia, pero s con el tra-
tamiento por va oral. Tras la administracin intravenosa Bibliografa
debe monitorizarse la cifra de leucocitos entre 8 y 14 das
despus, y dependiendo de los valores ajustar la siguiente do- Importante Muy importante
sis. Debe intentarse que los leucocitos no desciendan de
2.000/mm3 y los neutrfilos de 1.000/mm3. La recuperacin Metaanlisis
medular suele producirse entre los 21 y 25 das. Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
Infertilidad
La toxicidad gonadal es frecuente. El riesgo de amenorrea y
fallo ovrico (alteracin de los folculos primordiales) est
1. Jolivet J, Cowan KH, Curt GA, Clendeninn NJ, Chabner BA.
The pharmacology and clinical use of methotrexate. N Engl J Med.
1983; 309:1094-104.
acentuado en las pacientes de mayor edad y con mayor dosis
acumulada de ciclofosfamida. En un 30% de los casos la in-
2. Gubner R, August S, Ginsberg V. Therapeutic supresin of tis-
sue reactivity. II. Effect of aminopterin in rheumatoid arthritis and
psoriasis. Am J Med Sci. 1951;176-82.
fertilidad suele ser permanente. Puede evitarse con la utiliza-
cin de un anlogo del agonista de la hormona liberadora de
3. Hoffmeister RT. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum. 1972;15:114.
la gonadotropina. En el hombre se afecta la capa germinal
4. Weinblatt ME. Methotrexate. En: Ruddy S, Harris ED, Sledge
CB, Budd RC, Sergent JS, editors. Kelleys.Textbook of Rheuma-
epitelial de los folculos seminferos y clnicamente se asocia tology. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. p. 841-52.
con disminucin de volumen testicular y azoospermia u oli-
5. Fox RI. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arth-
ritis. J Rheumatol. 1998; 25 Suppl 53:20-6.
gospermia. La libido y la funcin sexual no se afectan. Es re-
comendable la recogida y congelacin del esperma antes de
6. Barlett RR, Anagnostopulus H, Zielinski T, Mattar T, Schleyer-
bach. Effects of leflunomide on immune responses and models of
inflammation. Semin Immunopathol. 1993;14:381-94.
iniciar el tratamiento. La recuperacin de la infertilidad en el
hombre y la mujer es imprevisible, ya que en ocasiones se re-
7. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Lar-
sen A, Loew-Friedrich I, Oed C, Rosenburg R. European Leflu-
nomide Study Group. Efficacy and safety of leflunomide compa-
cupera totalmente la funcin ovrica y la espermatognesis, red with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid artritis: a
incluso aos despus del tratamiento. double blind, randomised, multicentre trial. Lancet. 1999;353:
259-66.
Cistitis hemorrgica
8. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Maetzel A, Crawford B,
Dossier C, Thompson A, Wells G on behalf of the Leflunomi-
de Rheumatoid Artritis Investigators Group. Function and health-
Un tercio de los pacientes en tratamiento con ciclofosfamida related quality of life. Results from a randomized controlled
presentan cistitis hemorrgica, por lo que es necesario sus- trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients
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