Sndrome de Cri du chat

VALENTINA MARTINEZ RUZ

Docente: Natalia Landeros | Citogentica | 09 de septiembre de 2017

Introduccin.
El Sndrome de Cri du chat o sndrome de Lejeune, es una enfermedad rara que fue descrita
por primera vez en 1963 por Jerome Lejeune, es una cromosomopata que se caracteriza
por un llanto similar al maullido de gato. Se debe a la delecin o supresin parcial o total
del material gentico en una parte del brazo corto del cromosoma 5. Este sndrome se
caracteriza por una variedad de alteraciones fsicas y psicomotoras.

Descripcin y caractersticas.
El sndrome de Cri-du-chat (sndrome del gato), tambin conocido como sndrome 5p- (5p
menos), es una condicin cromosmica que resulta cuando falta una parte del cromosoma
5. Los bebs con esta condicin a menudo tienen un grito agudo que suena como el de un
gato. El trastorno se caracteriza por discapacidad intelectual y desarrollo tardo, tamao
de cabeza pequeo (microcefalia), bajo peso al nacer y tono muscular dbil (hipotona) en
la infancia. Los individuos afectados tambin tienen rasgos faciales distintivos, incluyendo
ojos ampliamente fijados (hipertelorismo), odos bajos, una mandbula pequea y una cara
redondeada. Algunos nios con sndrome de cri-du-chat nacen con un defecto cardaco.

El sndrome de Cri-du-chat es causado por una delecin del extremo del brazo corto (p) del
cromosoma 5. Este cambio cromosmico se escribe como 5p-. El tamao de la delecin
vara entre los individuos afectados; los estudios sugieren que las deleciones mayores
tienden a resultar en una discapacidad intelectual ms severa y un retraso en el desarrollo
que las deleciones ms pequeas.

Mutacin Cromosmica.
Hoy se sabe que esta cromosomopata el tamao de la prdida del brazo corto del
cromosoma 5p vara desde la ausencia de casi todo el brazo (fueron los primeros casos
detectados), hasta la prdida de una pequea parte distal o de diferentes zonas
intersticiales. Es por esto por lo que, las manifestaciones clnicas del sndrome pueden ser
diferentes en los distintos pacientes, en funcin del tamao de la zona perdida y de los
genes afectados. La delecin 5p puede producirse de diferentes formas, lo que tambin va
a influir en los aspectos clnicos y de riesgo de repeticin en la familia. As, alrededor del
85% de los casos con sndrome de delecin 5p son de novo, es decir, que se producen por
primera vez en uno de los cromosomas 5 del nio; y entre un 10-15% se produce por
translocaciones. En este caso, uno de los padres tiene una translocacin balanceada en la
que parte del brazo 5p se ha intercambiado con otro cromosoma. Sus hijos pueden heredar
diferentes tipos de alteraciones, siendo una de ellas un cromosoma 5 con prdida 5p, en
cuyo lugar lleva un fragmento de otro cromosoma1. Como es lgico, en los casos en los
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que intervienen otros cromosomas, las manifestaciones clnicas de los nios suelen ser
mucho ms variadas. Por ltimo, menos del 5% de los casos se deben a la existencia de
una inversin del cromosoma 5 (esto es que dentro de un cromosoma 5 un fragmento
invierte su posicin), que tambin suele ser heredada de uno de los padres.

La gran variabilidad de expresin clnica y las diferencias en el tamao de las deleciones

llev al intento de relacionar las distintas regiones perdidas con las diferentes anomalas
del sndrome, como primer paso para la identificacin de los genes potencialmente
causales. La prdida de la zona 5p15.2-p15.3 se consider la regin crtica del cuadro
clsico de este sndrome llamada CdCCR (o CDCCR). En el 2005 se defini una regin
mnima, la 5p15.2, que tambin lo produce3, y diferentes zonas de la CdCCR relacionadas
con algunas alteraciones de este sndrome4. Por ejemplo, la regin 5p15.31-p15.33, se
relaciona con el retraso del lenguaje y otras dos regiones con el tipo de llanto, entre otras.
En cuanto a la identificacin de genes en estas regiones, se han destacado los siguientes:

a) En la regin asociada al retraso del lenguaje se encuentra el gen DAT1 (transportador

de dopamina tipo 1).

b) En las regiones asociadas con el llanto tpico se incluyen genes involucrados en la

fisiologa de la laringe.

c) una regin relacionada con retraso mental y dismorfias faciales incluye dos genes: el gen
SEMAF (Semaforina F) que en ratones participa en el proceso de migracin de precursores
neuronales durante el desarrollo cortical; y el gen CTNND2 (Delta Catenina 2), que codifica
una protena especfica tambin relacionada con el desarrollo neuronal.

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Metodologa Diagnostica.
Aunque el anlisis de los cromosomas mediante la tcnica de Cariotipo todava se utiliza
como una prueba importante en la investigacin de pacientes que tambin sufre de
retraso mental, tecnologas moleculares tales como secuencia de hibridacin genmica
comparativa (array hibridacin genmica comparativa, aCGH), FISH y PCR demostraron ser
sensibles y fiables en la identificacin de esta variacin gentica.

Cariotipo

Para los nios que presentan el clsico llanto similar al maullido de un gato o con retraso
mental y anomalas congnitas, el diagnstico se debe confirmar lo antes posible
realizando un estudio citogentico o cariotipo que se realiza mediante la tcnica para
bandas G convencional.

El cariotipo con tcnica de alta resolucin y bandas GTG revel microdelecin terminal en el brazo corto de
uno de los cromosomas 5, con punto de ruptura probable en 5p15.3.

Si los resultados del estudio citogentico son de apariencia normal o no corresponden con
la clnica del paciente, es necesario hacer un anlisis citogentico molecular ms especfico
(hibridacin genmica comparativa (CGH).

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Hibridacin Genmica Comparativa CGH o Microarrays Cromosmico CGH

Los Microarrays constituyen una herramienta nueva y clave en el diagnstico de distintas

patologas en un amplio espectro de reas clnicas, permiten detectar las alteraciones
desequilibradas como la delecin a travs del genoma completo. El array CGH se pide para
retraso mental o del desarrollo, discapacidad intelectual de causa no explicable (RM/DI),
trastornos del espectro autista (TEA), anomalas congnitas mltiples (ACM) o patologa
no filiada con cariotipo normal.

Ejemplo de Array CGH que revela una delecin de 30.6Mb en 5p15.33-13.3.

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Hibridacin in situ fluorescente (FISH)

Los estudios citogenticos moleculares con FISH permiten realizar el diagnstico en

pacientes con deleciones muy pequeas. FISH utiliza marcadores genticos que han sido
precisamente localizados en el rea de inters. Es de gran importancia utilizar tcnicas de
hibridacin in situ (FISH) y/o el uso de marcadores microsatlite para determinar el tamao
de la microdelecin en 5p15.3. El empleo de estas tcnicas ha permitido detectar mosaicos
con dos lneas celulares y diferente tamao de delecin y/o delecin/duplicacin del brazo
corto del cromosoma 5 en pacientes con fenotipos variables del sndrome, por ejemplo,
siendo difcil correlacionar los datos clnicos con las aberraciones encontradas.

Interfase FISH anlisis utilizando el Vysis LSI EGR1 / D5S23, D5S721 Sonda de doble color muestra una (1)
seal verde y dos (2) naranja patrn, indicando la supresin de un 5p15.2 regin. La regin 5p15.2 (D5S23,
D5S721) es etiquetados con SpectrumGreen-dUTP mientras que el EGR1 regin est marcada con
SpectrumOrange dUTP.

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Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
Usando PCR, la regin crtica para el gato-como grito es mapeado a una corta regin de
640 kbp en el cromosoma 5p. El anlisis del genoma de esta regin crtica revela una
secuencia rica en genes que contiene cinco genes conocidos, cinco genes putativos y tres
secuencias EST empalmadas, en total 71 predijeron los exones. Tres genes, FLJ25076, un
homlogo de una enzima de conjugacin de ubiquitina UBC-E2, FLJ20303, una protena
nucleolar NOP2, que puede desempear un papel en la regulacin del ciclo celular y
MGC5309, una protena similar a Nut2, un coactivador transcripcional de Drosophila , y se
han determinado perfiles de expresin mediante PCR cuantitativa. Estos resultados
sugieren que un gen candidato, FLJ25076, codifica un tipo E2 de enzima conjugada con
ubiquitina, que se expresa localmente en los tejidos torcicos y del cuero cabelludo. Los

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otros dos genes se expresan uniformemente en todos los tejidos probados, lo que sugiere
que son los genes de limpieza.

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Localizacin del punto de ruptura distal de la delecin intersticial en el caso 49 del cromosoma 5 en la lnea
de clulas hbridas de hmster UCW56.

Falta el marcador STS D5S635 y se detecta el marcador STS-3, y se analiza por PCR en el caso de ADN de
lneas celulares hbridas de hmster (Figura). Estos resultados delimitan la posicin del punto de ruptura
distal 5p en el caso 49 a una regin de 35 072 pb entre los marcadores D5S635 y STS-3, ambos situados en
5p15.32. El exn 1, el intrn 1 y la mayor parte del exn 2 del clon de ADNc FLJ33360 estn localizados en
esta regin (Tabla) y el gen es posiblemente destruido por el punto de interrupcin distal en el caso 49.
Ningn otro marco de lectura abierta o clon de cDNA puede ser en esta regin.

Referencias
- Qingfa Wu, Erik Niebuhr, Huanming Yang and Lars Hansen. (2005). Determination
of the 'critical region' for cat-like cry of Cri-du-chat syndrome and analysis of
candidate genes by quantitative PCR. 19 January 2005, de uropean Journal of
Human Genetics Sitio web:
http://www.nature.com/ejhg/journal/v13/n4/full/5201345a.html?foxtrotcallback
=true#fig1
- Heng Gu, Jian-hui Jiang, Jian-ying Li, Ya-nan Zhang, Xing-sheng Dong, Yang-yu
Huang, Xin-ming Son, Xinyan Lu, Zheng Ch. (2013). A Familial Cri-du-Chat/5p
Deletion Syndrome Resulted from Rare Maternal Complex Chromosomal
Rearrangements (CCRs) and/or Possible Chromosome 5p Chromothripsis. October
15, 2013, de National Natural Science Foundation of China Sitio web:
http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0076985

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