MAKALAH BIOFARMASETIKA FARMAKOKINETIKA

BIOAVAILABILITAS, BIOEKIVALENSI DAN KLIRENS

Disusun oleh:
Nama : Bukhoriah Saffitri
NIM : 1113102000006

Dosen Pengajar:
Suci Ahda Novitri, M.Si., Apt

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS KEDOKTERAAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH JAKARTA
AGUSTUS /2017
 BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Perkembangan terakhir dalam proses pengembangan dan pemasaran obat
banyak disesuaikan dengan perubahan sikap dari dokter, pejabat pemerintah, dan
masyarakat terhadap obat. Pada 10 20 tahun yang lalu industri-industri farmasi
banyak menekankan pada penemuan obat-obat baru, dan peta kefarmasian pada
saat itu ditandai dengan cepatnya suatu molekul obat baru ditemukan. Dewasa ini,
kecepatan penemuan obat baru mulai menurun, sebagian disebabkan karena sudah
cukup banyak tersedia obat yang efektif untuk berbagai penyakit. Masa paten
yang sudah kadaluwarsa dari berbagai macam obat seringkali menyebabkan
munculnya bermacam-macam produk obat yang mengandung zat aktif yang
ekivalen.
Sementara itu masyarakat mengharapkan obat bermutu dengan harga yang
terjangkau, dan banyak industri obat mempromosikan penulisan resep obat dalam
nama generik sebagai salah satu usaha untuk meningkatkan kompetisi harga obat
di antara industri obat. Situasi ini menempatkan apoteker di tengah-tengah dua sisi
yang ekstrim. Di sisi pertama apoteker dituntut untuk menurunkan biaya
pemeliharaan kesehatan melalui penurunan harga obat, tetapi di sisi lain apoteker
bertanggung jawab terhadap kualitas obat yang baik. Apoteker bertanggung jawab
dalam seleksi obat, dan dalam banyak hal peranannya semakin besar dalam
pemilihan produk obat yang bermutu tinggi.
Produk obat harus memenuhi seluruh standar yang digunakan dalam
identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurnian. Untuk meyakinkan bahwa
standaristandar tersebut harus telah dipenuhi, FDA menghendaki studi
bioavailabilitas farmakokinetika dan bila perlu persyaratan bioekivalensi untuk
semua produk. Studi bioavailabilitas dilakukan baik terhadap bahan obat aktif
yang telah disetujui maupun terhadap obat dengan efek terapetik yang belum
disetujui oleh FDA (Food And drug Administration).
 BAB II

PEMBAHASAN

2.1 Bioavaibilitas

2.1.1 Definisi bioavaibilitas.

Sebagai cabang ilmu yang relatif baru, ditemukan berbagai definisi
tentang bioavailabilitas dalam berbagai literatur. Bagian yang esensial dalam
konsep bioavailabilitas adalah absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik. Ada 2
unsur penting dalam absorpsi obat yang perlu dipertimbangkan, yaitu : 1)
kecepatan absorpsi obat 2) jumlah obat yang diabsorpsi. Ke dua faktor ini sangat
kritis dalam memperoleh efek terapeutik yang diinginkan dengan toksisitas yang
minimal. Atas dasar kedua faktor ini dapat diperkirakan bagaimana seharusnya
definisi tentang bioavailabilitas. Dua definisi berikut ini merupakan definisi yang
relatif lebih sesuai dengan kedua faktor di atas adalah ; Definisi 1 :
Bioavailabilitas suatu sediaan obat merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat
dan jumlah obat tersebut yang diabsorpsi secara utuh oleh tubuh, dan masuk ke
dalam sirkulasi sistemik. Definisi 2 : Bioavailabilitas suatu sediaan obat
merupakan ukuran kecepatan absorpsi obat dan jumlah obat tersebut yang
diabsorpsi.
Bioavailabilitas menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah obat
yang aktif terapetik yang mencapai sirkulasi umum. Bioavaibilitas merupakan
kecepatan dan level absorpsi obat/zat aktif dari suatu produk sehingga tersedia
pada tempat aksinya (Michael Makoid,Ph.D,et.al). Bioavailabilitas atau
ketersediaan hayati yaitu kecepatan zat aktif dari produk yang diserap didalam
tubuh ke sistem perederan darah (rate) dan besarnya jumlah zat aktif dari produk
obat yang dapat masuk ke sistem peredaran darah (extent), sehingga zat aktif/obat
tersedia ditempat kerjanya untuk menimbulkan efek terapi atau penyembuhan
(Wibowo,2009). Singkatnya bioavailabilitas adalah jumlah dan kecepatan obat
yangdiabsorpsi melalui jalur pemberian tertentu masuk kesirkulasi sistemik.Tipe
bioavaibilitas ada 2 yaitu avaibilitas relatif dan avaibilitas absolut.
Availabilitas Relatif
Availabilitas relatif adalah ketersediaan sistemik suatu produk
obatdibandingkan terhadapa suatu standar yang telah diketahui. Availabilitas
 relative dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian
yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut :

Avaibilitas relatif =

Keterangan; b: standar pembanding yang telah diketahui.

Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat,seperti
berikut :

/
Avaibilitas relatif =
/

Data ekskresi obat lewat urin dapat digunakan untuk mengukuravailbilitas

relatif apabila jumlah total obat yang diekskresi dalam urindikumpulkan.
Dengan data urin, dapat ditentukan sebagai berikut:

()
Prosen Avaibilitas relatif = ()

Keterangan; Du adalah jumlah total obat yang diekskresi daam urin.

Availabilias Absolut
Cara menghitung bioavailabilitas ini adalah membagi luas dibawah kurva(area
under the curve/AUC) pada kurva hubungan antara kadar obat versuswaktu
setelah pemberian obat tunggal dibagi dengan AUC pada pemberian obatyang
sama melalui IV.

Gambar 1. t vs konsentrasi plasma yang mengikuti administrasi dosis obat IV bolus, (a) rute
extravaskular; (b) AUC vs t dari waktu 0.
Dalam persamaan yaitu:

Avaibilitas absolut =

Dari data plasma, dapat ditentukan sebagai berikut:

/
Avaibilitas relatif = /

Apabila menggunakan data urin, dapat ditentukan sebagai berikut:

() /
Avaibilitas absolut = () /

Bioavailabilitas (ketersediaan hayati) didefinisikan sebagai kecepatan

dan jumlah (rate and extent) bahan aktif atau senyawa aktif terserap dari
produk obat dan menjadi tersedia di tempat kerjanya (FDA, 2014). Adapun
maksud studi bioavailabilitas yaitu:

1. Perlindungan konsumen (menjaga mutu obat yang beredar)

2. Sebagai ringkasan studi klinis berguna menetapkan keamanan dan efikasi
produk obat.

Uji bioavailabilitas dilakukan terhadap:

a. New Drug Application, (farmakokinetik esensial: laju dan jumlah obat
terabsorpsi sistemik, t laju ekskresi dan metabolisme).
b. Formula baru.
c. Obat yang sudah punya ijin edar.
Studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan produk obat dalam
kaitanpengaruhnya terhadap farmakokinetika obat sedangkan bioekivalensi
berguna untuk membandingkan bioavailabilitas suatu obat dari berbagai
produk. Obat apabila produk-produk obat ekivalen maka efikasi dari
produk-produk obat tersebut dianggap sama (Shargel, 1988).
2.1.2 Pengukuran Bioavaibilitas
Jumlah obat yang diabsorpsi biasanya ditentukan dengan mengukur
luas area di bawah kurva (AUC) dari kurva kadar obat dalam darah versus waktu,
atau darijumlah obat kumulatif yang diekskresikan melalui urin. Jika suatu obat
diberikan per oral dan beberapa jam sesudahnya diambil satu seri dari sampel
darah dan dianalisis kadar obat dalarn darah, kemudian hasilnya di plot pada
kertas grafik, akan diperoleh kurva kadar darah-waktu seperti pada gambar 1.

Gambar 2. Kurva kadar serum waktu setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral.
Obat diberikan per oral pada waktu nol; pada saat ini kadar obat dalam
darah adalah nol. Setelah obat melalui lambung dan/atau usus, akan
berdisintegrasi dan segera melarut dan absorpsi pun berlangsung. Peningkatan
kadar obat dalam darah akan terlihat pada sampel darah berikutnya sampai
tercapai kadar puncak. Titik ini disebut puncak kurva kadar serum waktu. Pada
titik ini kecepatan absorpsi sebanding dengan kecepatan eliminasi. Di sebelah kiri
titik puncak kurva merupa kan fase absorpsi, di mana kecepatan absorpsi lebih
besar daripada kecepatan-eliminasi. Di sebelah kanan titik puncak kurva disebut
fase eliminasi, di man kecepatan absorpsi lebih kecil daripada kecepatan
eliminasi.
 Hubungan antara bioavailabilitas dan efektivitas klinik obat didasarkan
pada asumsi bahwa intensitas dan durasi respon farmakologik obat berkaitan erat
dengan kadar dan durasi obat aktif dalam darah atau sirkulasi sistemik. Profil
kadar obat dalam darah memungkinkan perhitungan kecepatan dan jumlah obat
yang diabsorpsi dari suatu produk obat, dengan demikian data ini sangat
membantu dalam mengevaluasi besarnya pengaruh formulasi pada perilaku obat
dalam tubuh.
Bila suatu industri obat telah memiliki data efektifitas obat melalui uji
klinik dari suatu formulasi obat, maka industri obat lainnya yang ingin
memasarkan obat yang sejenis haruslah melakukan suatu penetapan
bioavailabilitas yang dapat menunjukkan bahwa formulasinya memberikan kadar
puncak yang sama, kecepatan absorpsi yang sama, dan jumlah obat yang
diabsorpsi yang sama dengan formulasi dari industri obat yang pertama. Jika ke
tiga kriteria di atas dipenuhi, adalah beralasan untuk mengharapkan bahwa
formulasi yang dikembangkan industri obat ke dua akan memberikan efek
terapeutik yang sama dengan produk obat pertama. Aplikasi konsep
bioavailabilitas yang semacam ini disebut bioekivalensi.

2.1.3 Metode Penetapan Bioavaibilitas

Beberapa metode langsung dan tidak langsung digunakan untuk
menghitung bioavailabilitas pada manusia. Pemilihan metode tergantung pada
tujuan, metodeanalisis untuk menetapkan kadar obat dan sifat produk obat.
Beberapa parameter-parameter dalam penentuan bioavailabilitas suatu obat.
1. Data Plasma, meliputi :
tmaks
tmaks adalah waktu yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasimaksimum setelah pemberian obat. Pada tmaks absorbsi obat
adalah maksimumdan laju obat sama dengan laju eliminasi. Harga tmaks
menjadi (berarti sedikitwaktu yang diperlukan untuk mencapai
konsentrasi plasma puncak) bila lajuabsorbsi menjadi lebih cepat.
Cpmaks
Cpmaks menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah
pemberian obat secara oral. Cpmaks memberi suatu petunjuk bahwa obat
 cukup diabsorbsi secara sistemik untuk member suatu respon terapetik
danmenunjukkan adanya kadar toksik obat.
AUC (Area Under the Curve)
Area Under the Curve adalah suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas
suatu obat. Parameter ini mencerminkan jumlah total obat aktif yang
mencapai sirkulasi sistemik. AUC merupakan area dibawah kurva

kadar obat dalam plasma waktu dari t = 0 sampai t =

AUC tidak bergantung pada rute pamberian dan proses eliminasi obat
seleamproses eliminasi obat tidak berubah.
2. Data Urin
Du
Du merupakan jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin
secaralangsung berhubungan dengan jumlah total obat terabsorbsi.

Bila obat dieliminasi secara sempurna, konsentrasi obat dalam

plasmamendekati nol dan diperoleh jumlah maksimum obat yang
diekskresi diurin.
dDu/dtd
 Du/dt adalah laju ekskresi obat dalam urin. Oleh karena sebagian
besarobat dieliminasi dengan proses laju orde kesatu.
t
t merupakan waktu untuk terjadi ekskresi maksimum dalam urin. t
merupakan suatu parameter yang berguna dalam studi bioekivalensi
yangmembandingkan beberapa produk obat.
3. Efek Farmakologi Akut
Efek farmakologi akut seperti efek pada diameter pupil, kecepatan
denyut jantung, atau tekanan darah dapat digunakan sebagai indeks
daribioavailabilitas.Penggunaan efek farmakologi akut untuk menentukan
bioavailabilitasmemerlukan adanya kaitan dosis-respon. Dengan demikian,
bioavailabilitasdapat ditentukan dengan memeriksa kurva dosis-respon
maupun total area darikurva efek farmakologi akut-waktu.
4. Pengamatan Klinik
Perbedaan respon klinik mungkin disebabkan oleh perbedaan
farmakokinetik dan farmakodinamik obat antar individu. Produk obat
yangbioekivalen harus mempunyai bioavailabilitas sistemik yang sama,
sehingga respon obat yang sama dapat diperkirakan. Karena perubahan
respon klinik antar individu yang tidak dikaitkan dengan bioavailabilitas
mungkin disebabkan adanya perbedaan dalam farmakodinamik obat.
Faktor-faktor yang mempengaruhi perilaku farmakodinamik obat yaitu :
Umur
Tolenransi obat
Interaksi obat
Faktor patofisiologik yang tidak diketahui.

2.1.4 Faktor-faktor yang menentukan bioavaibilitas.

Faktor-faktor penting yang menentukan bioavailabilitas yaitu : (Schmitz et
al,2003):
1. Kecepatan dan tingkat pembebasan zat berkhasiat dari suatu bentuk sediaan
farmasi (misalnya degree atau tablet).
2. Kecepatan absorbsi dan kuota absorpsi dari zar berkhasiat yang dibebaskan.
3. Tingkat first pass effect.
 Banyak obat pada jalur absorbsinya keluar dari saluran lambung-usus
mengalami first pass effect yang jelas yang sebagian besar akan penguraian
metabolik sebelum sampai ke peredaran darah sistemik dan dengan
demikian kehilangan efektivitasnya. First pass effect yang menonjol
menyebabkan bioavailabilitas padapemberian oral jelas berkurang (Schmitz
et.al,2003).

2.1.5 Tujuan Penetapan Bioavailabilitas

Dengan mengetahui jumlah relatif obat yang diabsorpsi dan kecepatan
obat berada dalam sirkulasi sistemik, dapat diperkirakan tercapai tidaknya efek
terapi yang dikehendaki menurut formulasinya. Dengan demikian,
bioavailabilitas dapat digunakan untuk mengetahui faktor formulasi yang
dapat mempengaruhi efektivitas obat. Beberapa manfaat studi bioavailabilitas
yang berkaitan dengan mutu produk obat yaitu :
a. bagi apoteker dalam bidang penelitian kefarmasian, bioavailabilitas
merupakan uji yang penting dalam penelitian peningkatan mutu obat.
b. bagi dokter dan apoteker di apotek, bioavailabilitas merupakan
pertimbangan kritis.
2.2 Bioekivalensi
2.2.1 Definisi Bioekivalensi
Bioekivalensi yaitu kesetaraan pola kerja (kadar dan reabsorsbsi) dari dua
obat yang berisi zat aktif yang sama. Hal ini sangat penting untuk sediaan obat
yang luas terapinya sempit, yang aktivitasnya tergantung dari kadar plasma yang
tetap (Tjay dkk, 2008). Dalam studi bioekivalensi, satu formulasi obat dalam
dipilih sebagai standarpembanding dari formulasi obat yang lain. Standar
pembanding hendaknyamengandung oba terapetik dalam formulasi yang paling
banyak berada dalamsistemik (yakni larutan atau suspensi) dan dalam jumlah sama
seperti formulasi lainyang dibandingkan. Pembanding juga harus diberikan pada
rute yang sama denganformulasi yang dibandingkan.
Dua obat dengan zat berkhasiat yang identik adalah bioekivalen. Artinya
berefek sama dan dapat saling menggantikan apabila dalam bioavilabilitas tidak
berbeda atau hanya berbeda dalam batas-batas yang sempit. Ini berarti
bahwasebagian besar kurva-kurva konsentrasi-waktu harus dapat saling menutupi,
AUC, tmaks, dan Cpmaks harus sama (Schmitz et al, 2003). Studi bioavailabilitas
berguna dalam menetapkan produk obat dalam kaitanpengaruhnya terhadap
farmakokinetika obat sedangkan bioekivalensi berguna untumembandingkan
bioavailabilitas suatu obat dari berbagai produk. Obat apabilaproduk-produk obat
ekivalen maka efikasi dari produk-produk obat tersebut dianggap sama (Shargel,
1988).

2.2.2 Kriteria Bioekivalensi

Bioekivalensi berdasarkan data kadar obat dalam darah.
Ada tiga parameter penting dalam mengevaluasi bioekivalensi antara
dua formulasi dari obat yang sama, yaitu :
1) Kadar maksimal/kadar puncak, Cmaks (mcg/ml).
Pada Gambar 2, Cmaks = 4,0 mcg/ml. Kadar maksimal dari kurva kadar
darah waktu merupakan kadar dalam darah tertinggi yang dicapai
setelah pemberian obat per oral.
 2) Waktu mencapai kadar maksimal, tmaks (jam)
Pada Gambar 2, tmaks = 2,0 jam. Waktu mencapai kadar maksimal
merupakan waktu yang diperlukan untuk mencapai kadar maksimal setelah
pemberian obat. Parameter tmaks berkaitan erat dengan kecepatan absorpsi
obat dan dapat digunakan sebagai ukuran yang sederhana untuk mengukur
kecepatan absorpsi.
3) Luas area di bawah kurva, AUC (mcg/ml x jam)
Pada Gambar 2, AUC0-12 = 21,5 mcg/ml x jam. Luas area di bawah kurva
merupakan parameter yang terpenting dan merupakan ukuran banyaknya
obat yang diabsorpsi setelah pemberian dosis tunggal suatu obat per oral.

Bioekivalensi berdasarkan data ekskresi obat dalam urin.

Bila yang diukur adalah ekskresi obat dalam urin kumulatif, parameter-
parameter yang penting adalah :
a. Jumlah kumulatif obat yang diekskresikan dalam urin
b. Kecepatan ekskresi obat dalam urin Jika kecepatan dan jumlah obat yang
diekskresikan melalui urin setelah pemberian 2 macam produk obat yang
mengandung obat aktif yang sama itu identik, dapat disimpulkan bahwa ke
dua produk obat tersebut adalah bioekivalen.
Ini didasarkan pada konsep bahwa obat yang diekskresikan ke dalam urin
berasal dari darah. Jika kedua profil kadar obat dalam darah dan
pengukuran ekskresi obat dalam urin diperoleh dari satu subyek yang
sama, maka ke dua data tersebut merupakan komplemen satu sama lain.
2.2.3 Dasar-dasar untuk menetapkan bioekivalen
Bioavailabilitas suatu produk dilakukan jika laju dan jumlah absorpsi
produk, sebagaimana dinyatakan dalam parameter terukur (konsentrasi bhn
aktif dalam darah, laju ekskresi urin, dan efek farmakologis) tidak berbeda
secara bermakna dengan pembanding.
Teknik analisis statistik yang dipakai hendaknya cukup peka untuk
menemukan perbedaan laju dan jumlah absorpsi yang tidak disebabkan eleh
adanya perbedaan subjek.
Suatu produk obat yang berbeda dari bahan pembamding dalam hal laju absorpsi,
tetapi tidak dalam jumlah absorpsi, dapat dianggap berada dalam sistemik, jika
perbedaan laju absorpsi disengaja dan dinyatakan dengan tepat dalam label/atau
laju absorpsi tidak mengganggu keamanan dan efektivitas produk obat.

2.2.3 Kriteria untuk menetapkan persyaratan Bioekivalen (FDA)

1. Data uji klinik menunjukkan produk obat tidak efek terapetik yang sebanding.

2. Fakta uji bioavailabilitas yang menunjukkan bahwa produk tersebut tidak

bioekivalen.

3. Produk mengandung bahan aktif dengan indeks terapi sempit .

4. Data medik menunjukkan kekurangan bioekivalensi akan menyebabkan suatu

efek tidak dikehendaki dan berbahaya.

5. Obat dengan bahan aktif memiliki sifat fisiko kimia:

o kelarutan rendah dalam air (<5 mgl)

o laju pelarutan produk rendah (< 50% dalam 30 menit)
o ukuran partikel dan luas area partikel menentukan bioavailabilitas obat
o Perubahan bentuk struktur kristal berpengaruh pada kelarutan obat
o Produk yang memiliki perbandingan bahan tambahan > dari 5:1
o Bahan tambahan mempengaruhi absorpsi bahan aktif obat
6. Obat dengan sifat farmakokinetik :
Bahan aktif obat/prekursor diabsorpsi dalam jumlah besar pada bagian
tertentu saluran cerna atau diaborpsi pada tempat terbatas
Derajat absorpsi rendah < 50% dibandingkan dengan dosis iv
 Terjadi metabolisme cepat dari bagian terapetik di dalam dinding usus
atau hati selama proses absorpsi
Bahan aktif dieliminasi dengan cepat, sehingga diperlukan laju kelarutan
dan absorpsi yang cepat
Bahan aktif tidak stabil dalam bagian tertentu dalam saluran cerna
Bahan aktif memiliki kinetika yang bergantung pada dosis.
1.3 Klirens Ginjal

1.3.1 Pengukuran Klirens Ginjal Obat

Untuk obat-obat tertentu, terutama yang mengalami eliminasi dengan cara

ekskresi melalui ginjal, dengan mengukur nilai klirens ginjal kita telah mendapatkan
gambaran kemampuan tubuh untuk mengeliminasi obat tersebut. Ini berdasarkan
asumsi bahwa : Cltotal = Clrenal + Clnonrenal . Apabila ekskresi ginjal merupakan
cara eliminasi utama untuk suatu obat, maka : Cltotal = Clrenal.

Klirens ginjal suatu obat didefinisikan sebagai volume darah yang dapat
dibersihkan dari obat tersebut oleh ginjal per satuan waktu, sehingga sebenarnya nilai
klirens ginjal ini merupakan suatu ukuran yang menggambarkan kemampuan ginjal
untuk membersihkan obat dari tubuh. Secara lebih sederhana klirens ginjal dapat
didefinisikan, dalam hubungannya dengan pembuangan obat melalui ginjal, sebagai
hasil dari kecepatan aliran darah ginjal (Qr) dan extraction ratio ginjal (Er );

Clr = Qr x Er (volume/unit waktu), sedangkan Er adalah selisih kadar obat dalam

plasma arteri dan vena per kadar obat dalam plasma arteri, atau:

Er =

Dapat dikatakan pula, sebenarnya nilai klirens ginjal tersebut merupakan tetapan yang
menggambarkan hubungan antara kecepatan ekskresi obat pada waktu t (= dAe/dt)
dengan konsentrasi obat dalam plasma Dada waktu t (= C). atau

dAe/dt
Clr =

Perlu diperhatikan bahwa sebenarnya klirens ginjal merupakan hasil dari proses-
proses filtrasi glomeruler dan sekresi maupun reabsorpsi di sepanjang tubuli renis.

Banyak manfaat yang dapat diambil dari pengukuran kadar obat dalam urin.
Keterbatasan kemampuan ekskresi ginjal suatu obat misalnya, dapat diketahui dari
nilai klirens ginjal yang terukur setelah pemberian dosis bertingkat. Manfaat yang
sangat besar dalam hubungannya dengan terapi obat itu untuk mengetahui
kemampuan tubuh mengeliminasi obat yang diberikan, bila obat tersebut dieliminasi
terutama dengan ekskresi ginjal. Untuk obat-obat ini, perubahan kemampuan ekskresi
ginjal akan memberikan akibat yang nyata pada efek farmakologiknya. Selain itu,
pengukuran klirens ginjal juga bermanfaat untuk kepentingan monitoring terapi obat,
terutama pada keadaan-keadaan dimana overdosis perlu dicurigai, mengingat :

0,693 0,693
T0,5 = atau
K el Kr

dimana t0,5 adalah waktu paruh obat, kel adalah tetapan kecepatan eliminasi, dan kr
adalah tetapan kecepatan ekskresi ginjal. Selain hal di atas, untuk obat-obat yang
eliminasi utamanya adalah ekskresi ginjal ini, pengukuran jumlah obat dalam urin
dapat memberikan gambaran kemampuan absorpsinya tanpa harus memberikan obat
secara intravenosa.

Pengukuran Klirens Ginjal

Untuk mengukur klirens ginjal suatu obat, dikenal dua metode dengan
kelebihan dan kelemahan masing -masing. Dasar ke dua metode ini adalah
pengertian yang telah dijelaskan di muka, hahwa :

dAe/dt
Clr =

Metode I : Karena tidak mungkin untuk mengukur kecepatan ekskresi obat ke

dalam urin pada waktu sesaat, persamaan di atas dijabarkan menjadi :

Ae/dt
Clr = Cmid

yaitu berdasarkan pengukuran yang dilakukan dalam interval waktu tertentu.

A Ae/ A t adalah kecepatan ekskresi ginjal obat yang diukur selama At, dan
Cmid adalah konsentrasi obat dalam plasma path pertengahan interval waktu
tersebut. A Ae/ A t dapat dihitung dari : = Qu x Cu

Sehingga: A Ae/At = Qu x Cu

Maka, Clr =

Qu adalah kecepatan pembentukan win dalam interval waktu tertentu dan Cu

adalah kadar obat (dalam bentuk bebas) dalam sampel win tersebut.
 Metode 2:

Telah diterangkan di muka, metode ini berdasarkan penger tian bahwa

Aet
Clr = AUCt dt,

maka pada waktu 0 sampai t C Aet adalah jumlah obat yang telah diekskresi
dalam bentuk tetap ke urin sampai waktu t, dan AUC t adalah luas daerah di
bawah kurva kadar obat dalam plasma versus waktu dari 0 sampai t. Pada
waktu 0 sampai tak terhingga, maka

Ae~
Clr = AUC~

Ae~ adalah jumlah total obat dalam bentuk tetap yang ditemukan kembali di
urin, dan AUCt adalah luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam plasma
versus waktu dari 0 sampai tak terhingga. Ae~dapat dihitung berdasarkan
volume urin yang ditampung dari waktu 0 sampai kira-kira 10 kali waktu paro
obat, dikalikan kadar obat dalam sampel urin tersebut. Bila semua dosis obat
yang diberikan masuk sirkulasi sistemik dan ekskresi ginjal merupakan cara
eliminasi utama, maka :

Ae~ = Dosis Obat

Analisis kadar obat dalam urin

Ketepatan pengukuran klirens ginjal obat sangat dipengaruhi metode
yang digunakan untuk penetapan kadar obat dalam sampel. Perlu diperhatikan
pula stabilitas obat tersebut dalam sampel urin maupun plasma, karena seperti
telah dikatakan di muka, klirens dihitung berdasarkan kadar obat tak berubah.
Metabolit-metabolit yang tidak stabil, misalnya konjugat glukuronida 3
memberikan hasil pengukuran yang kurang tepat. Selain itu diperlukan pula
metode analisis yang cukup sensitif untuk membedakan obat dengan
metabolitmetabolitnya.
1.3.2 Faktor-Faktor Yang Berpengaruh Pada Ekskresi Ginjal
a. Hemodinamika ginjal
Perubahan kecepatan aliran darah ginjal umumnya akan mempengaruhi
proses-proses filtrasi glomeruler, sekresi maupun reabsorpsi tubuler,
meskipun perubahan di bawah 10 20% mungkin tidak akan
memperlihatkan akibat yang nyata Pengurangan konsumsi natrium
mungkin dapat menurunkan aliran darah ginjal dan kecepatan filtrasi
glomeruler, sedang pemberian infus larutan salin dan diuretik osmotik
dapat memperbesar aliran darah ginjal dan ekskresi air . Tentu saja hal
ini akan berpengaruh pada proses reabsorpsi obat. Beberapa obat
diketahui dapat menurunkan kecepatan aliran darah ginjal, misalnya
propranolol.
b. Usia
Kemampuan ekskresi ginjal pada umumnya lebih rendah pada bayi dan
anak-anak , dan pada usia lanjut bila dibandingkan dengan orang dewasa
normal. Ini disebabkan karena lebih rendahnya kemampuan filtrasi
glomeruler pada anakanak dan usia lanjut, ditambah dengan belum
sempurnanya sistem sekresi pada bayi baru lahir, meskipun hal ini
diimbangi dengan ikatan protein yang lebih rendah dan juga rendahnya
kemampuan reabsorpsi .
c. pH urin
Untuk obat-obat yang bersifat elektrolit lemah, klirens ginjal sangat
dipengaruhi oleh pH urin. Untuk asam lemah misalnya, lingkungan urin
yang asam akan mengakibatkan berkurangnya jumlah obat yang
diekskresi, karena reabsorpsi tubuli meningkat. Sebaliknya, suatu basa
lemah akan mengalami kenaikan ekskresi dalam lingkungan urin yang
sama.
d. Ikatan dengan protein plasma
Seperti telah diterangkan di muka, jumlah obat yang mengalami filtrasi
ditentukan oleh besarnya fraksi obat bebas dalam plasma. Dengan
demikian, dapat dimengerti bahwa apabila filtrasi glomeruler merupakan
mekanisme ekskresi utama, makin besar fraksi obat yang terikat dengan
protein plasma, makin kecil nilai klirens ginjalnya. Sebagai contoh dapat
 dikemukakan perbedaan nilai klirens ginjal antara sulfadiazin (ikatan
protein 40 60%) dan sulfametazin (ikatan protein 8090%)10 .
e. Ketergantungan dosis
Pada umumnya, kecepatan ekskresi ginjal suatu obat proporsional
dengan kadarnya di dalam plasma, sehingga peningkatan dosis akan
menaikkan nilai klirens ginjal. Namun pada beberapa obat, pada dosis
tertentu akan mengalami kejenuhan dalam mekanisme ekskresinya,
sehingga kenaikan dosis justru akan mengakibatkan menurunnya nilai
klirens ginjal.
 DAFTAR PUSTAKA

Breimer DD & Danhof M. Interindividual differences in pharma- cokinetics and

drug metabolism. Dalam: Breimer DD (ed.). Towards

Birkett DJ et al. Drug Absorption and Bioavailability, Medical Progress, August

1979, vol. 6 No. 8, pp. 51-61. 2.

Dittert LW et al. The Bioavailability of Drug Products, Cumulative Edition, 1978,

American Pharmaceutical Association, pp. 9-20. 3.

Schmitz, Gery et al. 2003. Farmakologi dan Toksikologi Edisi III. Buku Kedokteran
EGC. Jakarta

Shargel L & Andrew B.C. 1988. Biofarmasetika Dan Farmakokinetika

Terapan.Airlangga University Press. Surabaya

Tjay, Tan Hoan dan Kinara Rahardja. 2008. Obat-obat Penting. Gramedia. Jakarta

Wibowo, Agus. 2009. Cerdas Memilih Obat dan Mengenali Penyakit. Lingkar
PenaKreativa. Jakarta.

Weser JK. Bioavailability of Drugs, New England J. Med., Vol. 291 No. 5, pp. 233-
237.