Kemoterapi dan radioterapi pada karsinoma nasofaring: update dari MAC-

NPC meta-analisis
Pierre Blanchard, Anne Lee, Sophie Marguet, Julie Leclercq, Wai Tong Ng, Jun Ma, Anthony TC Chan, Pei-Yu Huang, Ellen
Benhamou, Guopei Zhu, Daniel TT Chua, Yong Chen, Hai-Qiang Mai, Dora LW Kwong, Shie Lee Cheah, James Moon, Yuk Tung,
Kwan-Hwa Chi, George Fountzilas, Li Zhang, Edwin Pun Hui, Tai-Xiang Lu, Jean Bourhis, Jean Pierre Pignon, atas nama MAC-
NPC Kolaborasi Grup *

Ringkasan
Latar Belakang
Sebuah data pasien meta-analisis sebelumnya individu dengan Meta-Analisis Kemoterapi di Nasofaring
Karsinoma (MAC-NPC) kelompok kolaboratif untuk menilai penambahan kemoterapi radioterapi
menunjukkan bahwa hal itu meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada karsinoma nasofaring.
Manfaat ini dibatasi untuk pasien yang menerima kemoterapi bersamaan dan radioterapi. Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk memperbarui meta-analisis, termasuk uji coba baru-baru ini, dan untuk menganalisis secara
terpisah kepentingan bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi.

Metode
Kami mencari PubMed, Web of Science, Cochrane Controlled Trials meta-mendaftar,
ClinicalTrials.gov, dan proses pertemuan untuk mengidentifikasi dipublikasikan atau percobaan acak yang
tidak dipublikasikan menilai radioterapi dengan atau tanpa kemoterapi pada pasien dengan karsinoma
nasofaring non-metastasis dan memperoleh data yang diperbarui untuk studi sebelumnya dianalisis. Titik akhir
primer yang menarik adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan. Semua hasil uji coba digabungkan dan
dianalisis menggunakan fixed-e Model Ects ff. Rencana analisis statistik pra-ditentukan dalam protokol. Semua
data dianalisis secara intention-to-treat.

Temuan
Kami menganalisis data dari 19 percobaan dan 4806 pasien. Median tindak lanjut adalah 7 7 tahun
(IQR 6 2-11 9). Kami menemukan bahwa penambahan kemoterapi radioterapi secara signifikan
meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan (hazard ratio [HR] 0 79, 95% CI 0 73-0 86, p <0
0001; manfaat mutlak pada 5 tahun 6 3%, 95% CI 3 5-9 1). Interaksi antara perlakuan e ff ect (manfaat
kemoterapi) pada kelangsungan hidup secara keseluruhan dan waktu kemoterapi signifikan (p = 0 01)
mendukung bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi (HR 0 65, 0 56-0 76) dan bersamaan tanpa kemoterapi
ajuvan (0 80, 0 70-0 93) tetapi tidak adjuvan kemoterapi saja (0 87, 0 68-1 12) atau kemoterapi induksi
saja (0 96, 0 80-1 16 ). Manfaat dari penambahan kemoterapi konsisten untuk semua endpoint dianalisis
(semua p <0 0001): kelangsungan hidup bebas perkembangan (HR 0 75, 95% CI 0 69-0 81), kontrol
locoregional (0 73 , 0 64-0 83), kontrol jauh (0 67, 0 59-0 75), dan mortalitas kanker (0 76, 0 69-0
84).
Interpretasi
Hasil kami mengkonfirmasi bahwa penambahan kemoterapi bersamaan untuk radioterapi secara
signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan locoregionally karsinoma nasofaring
canggih. Untuk pengetahuan kita, ini adalah analisis pertama yang meneliti efek kemoterapi bersamaan dengan
dan tanpa adjuvan kemoterapi kelompok sebagai berbeda. Penelitian lebih lanjut tentang manfaat spesifik
kemoterapi adjuvan setelah kemoradioterapi bersamaan diperlukan.

Pendanaan
Perancis Departemen Kesehatan (Program d'tindakan intgres de recherche VADS), Ligue Nationale
Contre le Kanker, dan Sanofi-Aventis.

Pengantar
Karsinoma nasofaring berbeda dari kepala dan leher lainnya karsinoma; memiliki distribusi geografis
tertentu, terkait dengan virus Epstein-Barr, memiliki sejarah locoregional agresif alam, dan memiliki risiko
tinggi metastasis jauh.1Namun demikian, proporsi tinggi dari pasien sembuh dengan terapi standar, bahkan
dalam kasus-kasus penyakit lanjut locoregionally. Radioterapi adalah landasan dari pengobatan awal karena
perilaku radiosensitive karsinoma nasofaring dan lokasi mendalam nya. Tengara antarkelompok 0099 (INT-
0099) trial2dan yang pertama Meta-Analisis Kemoterapi di Nasofaring Carcinoma (MAC-NPC)3menunjukkan
bahwa ada manfaat kelangsungan hidup secara keseluruhan terkait dengan kemoterapi bersamaan. Namun, ini
meta-analisis termasuk hanya delapan percobaan dan kemoterapi dan efek pada berbagai titik akhir secara lebih
rinci. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperbarui meta-analisis, termasuk uji coba baru-baru ini, dan
untuk menganalisis secara terpisah kepentingan bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi.

Metode
Kriteria seleksi dan strategi pencarian
Ini diperbarui meta-analisis dilakukan sesuai dengan protokol pra-ditentukan. Agar memenuhi syarat,
uji coba harus membandingkan radioterapi saja dengan radioterapi ditambah kemoterapi, atau untuk
membandingkan strategi pengobatan dengan satu kemoterapi waktu (yaitu, radioterapi plus kemoterapi
bersamaan, radioterapi ditambah induksi kemoterapi, atau radioterapi plus kemoterapi adjuvant) dengan strategi
pengobatan yang sama ditambah kemoterapi di waktu lain.
Gambar 1: plot hutan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan rasio hazard oleh waktu kemoterapi
Dalam setiap kategori waktu, persidangan dipesan sesuai periode akrual dari yang tertua sampai yang paling baru. Pusat setiap persegi
adalah HR untuk perbandingan percobaan individu dengan garis horizontal yang sesuai menunjukkan 95% CI. Ukuran alun-alun
sebanding dengan jumlah kematian dari persidangan. Pusat berlian terbuka adalah HR untuk di timing ff erent kemoterapi dan
ekstremitas adalah 95% CI. Garis putus-putus dan pusat berlian hitam mewakili HR dikumpulkan secara keseluruhan dengan
ekstremitas dari berlian yang menunjukkan 95% CI. PWH = Rumah Sakit Prince of Wales. AOCOA = Clinical Oncology Asosiasi
Asia-Oseania. VUMCA = International Nasofaring Study Group Kanker (cavum). NPC = nasofaring karsinoma. HeCOG = Hellenic
Koperasi Oncology Group. TCOG = Taiwan Cooperative Oncology Group. QMH = Queen Mary Hospital (2 2 desain, dihitung
dua kali dalam analisis). PWHQEH = Rumah Sakit Prince of Wales, Rumah Sakit Queen Elizabeth. INT-0099 = SWOG (Southwest
Oncology Group) -coordinated antargolongan percobaan, juga dikenal sebagai SWOG 8892. SQNP = Singapore Naso-Faring. CF =
fraksinasi konvensional. AF = dipercepat fraksinasi. OE = diamati-diharapkan. HR = rasio hazard. Kasat = radioterapi terhadap
radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan. Kasat + = radioterapi plus kemoterapi bersamaan dibandingkan radioterapi ditambah
bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Kepekatan = radioterapi terhadap radioterapi plus kemoterapi bersamaan. Kepekatan + =
radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan terhadap radioterapi ditambah ajuvan kemoterapi ditambah bersamaan.

Mereka harus acak dan termasuk pasien dengan tidak diobati nasofaring non-metastasis karsinoma. Uji
coba yang memenuhi syarat jika setidaknya 60 pasien telah dimasukkan (30 pasien per kelompok untuk
percobaan dengan lebih dari dua kelompok) dan jika semua pasien telah menjalani pengobatan locoregional
berpotensi kuratif. Akrual harus diselesaikan sebelum 31 Desember 2010. Kedua percobaan dipublikasikan dan
tidak dipublikasikan memenuhi kriteria tersebut yang memenuhi syarat. Kami mencari uji coba di elektronik
database publikasi, pendaftar pengadilan, dan proses pertemuan (rincian pada lampiran).

Gambar 2: plot hutan untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan rasio hazard oleh waktu kemoterapi.
Dalam setiap kategori waktu, persidangan dipesan sesuai periode akrual dari yang tertua sampai yang paling baru. Pusat setiap persegi
adalah HR untuk perbandingan percobaan individu dengan garis horizontal yang sesuai menunjukkan 95% CI. Ukuran alun-alun
sebanding dengan jumlah kambuh atau kematian akibat persidangan. Pusat berlian terbuka adalah HR untuk di timing ff erent
kemoterapi dan ekstremitas adalah 95% CI. Garis putus-putus dan pusat berlian hitam mewakili HR dikumpulkan secara keseluruhan
dengan ekstremitas dari berlian yang menunjukkan 95% CI. PWH = Rumah Sakit Prince of Wales. AOCOA = Clinical Oncology
Asosiasi Asia-Oseania. VUMCA = International Nasofaring Study Group Kanker (cavum). NPC = nasofaring karsinoma. HeCOG =
Hellenic Koperasi Oncology Group. TCOG = Taiwan Cooperative Oncology Group. QMH = Queen Mary Hospital (2 2 desain,
dihitung dua kali dalam analisis). PWHQEH = Rumah Sakit Prince of Wales, Rumah Sakit Queen Elizabeth. INT-0099 = SWOG
(Southwest Oncology Group) -coordinated antargolongan percobaan, juga dikenal sebagai SWOG 8892. SQNP = Singapore Naso-
Faring. CF = fraksinasi konvensional. AF = dipercepat fraksinasi. OE = diamati-diharapkan. HR = rasio hazard. Kasat = radioterapi
terhadap radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan. Kasat + = radioterapi plus kemoterapi bersamaan dibandingkan radioterapi
ditambah bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Kepekatan = radioterapi terhadap radioterapi plus kemoterapi bersamaan.
Kepekatan + = radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan terhadap radioterapi ditambah ajuvan kemoterapi ditambah bersamaan.
Pengumpulan data individu pasien
Kami menghubungi pengamat investigasi dan meminta data pasien individu untuk pasien dan tumor
karakteristik, tanggal pengacakan dan kelompok perlakuan alokasi, tanggal kegagalan dan kematian, rincian
pengobatan, dan toksisitas akut dan akhir untuk setiap percobaan. Informasi yang diperbarui untuk uji coba
sebelumnya dianalisis bila memungkinkan. Kami memeriksa data sesuai dengan prosedur standar, dan
dibandingkan dengan protokol percobaan dan laporan yang diterbitkan. nilai-nilai yang hilang dan perbedaan
didiskusikan dengan ahli penelitian validitas pengacakan dinilai dengan memeriksa pola alokasi pengobatan
dan keseimbangan awal anatara kelompok perlakuan. Tindak lanjut dari pasien juga dibandingkan antara
kelompok perlakuan. Setiap percobaan dianalisis kembali dan analisis dikirim ke ahli penelitian untuk validasi.
Kualitas uji coba tambahan dinilai dan tidak ada bias utama diidentifikasi.

Gambar 3: kurva survival untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam uji menyelidiki (A) induksi, (B) adjuvant,
(C) secara bersamaan, dan (D) secara bersamaan ditambah kemoterapi adjuvan
Hasil
Titik akhir primer adalah keseluruhan kelangsungan hidup, didefinisikan sebagai waktu dari
pengacakan sampai kematian dari setiap penyebab. Titik akhir sekunder adalah kelangsungan hidup bebas
perkembangan, locoregional dan kegagalan yang jauh, dan kanker dan kematian non- kanker. kelangsungan
hidup bebas perkembangan didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan ke perkembangan pertama
(locoregional atau jauh) atau kematian dari setiap penyebab. Pasien dengan kegagalan yang jauh sebagai acara
pertama disensor untuk Kegagalan locoregional dan sebaliknya. Jika kedua kegagalan locoregional dan
kegagalan yang jauh terjadi pada saat yang sama, pasien dianggap sebagai memiliki acara untuk kegagalan
yang jauh saja. pasien yang hidup tanpa sebuah acara yang sesuai dengan titik akhir setiap disensor pada
tanggal terakhir mereka tindak lanjut. kematian non-kanker didefinisikan sebagai kematian akibat penyebab
lain dari karsinoma nasofaring untuk pasien tanpa perkembangan. kematian akibat kanker termasuk kematian
akibat penyebab apa pun dengan perkembangan sebelumnya dan kematian akibat kanker nasofaring atau tidak
diketahui penyebabnya.

Analisis Statistik
Kami menganalisis semua data secara intention-to-treat. Kami memperkirakan median tindak lanjut
dengan metode Kaplan-Meier terbalik.5Analisis dikelompokkan berdasarkan percobaan. Individu dan secara
keseluruhan dikumpulkan bahaya rasio (HR) dengan 95% CI adalah dihitung dengan efek tetap model
menggunakan log-rank diharapkan jumlah kejadian dan varians.6
Gambar 4: kurva survival untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dalam uji menyelidiki (A) induksi, (B) adjuvant,
(C) secara bersamaan, dan (D) secara bersamaan ditambah kemoterapi adjuvan.
 Sebuah model yang sama digunakan untuk memperkirakan odds ratio (OR) untuk perbandingan
toksisitas antar kelompok, dan insiden toksisitas pada kelompok eksperimen dihitung menggunakan kejadian
pada kelompok kontrol dan OR.7 tes heterogenitas dan statistik digunakan untuk menyelidiki heterogenitas
keseluruhan antara uji coba.8,9 Penggunaan model random-effects direncanakan dalam kasus heterogenitas
penting dan tidak dapat dijelaskan. Dengan 4500 pasien itu akan mungkin untuk mendeteksi, dengan kekuatan
melebihi 90%, peningkatan mutlak dalam kelangsungan hidup dari 40% menjadi 45% pada 5 tahun (dua sisi
log-rank test dengan alpha 5%). Kematian kanker dihitung secara tidak langsung dengan mengurangkan
statistik log-rank untuk kematian non-kanker dari statistik log-rank untuk kematian dari semua penyebab.8
Kurva survival Stratified diperkirakan untuk kontrol dan eksperimen kelompok menggunakan tingkat tahunan
kematian dan HR, dan keuntungan mutlak pada 5 tahun dengan 95% CI dihitung.8 Kami melakukan bagian
analisis untuk mempelajari interaksi antara perlakuan effect dan karakteristik tingkat percobaan, menggunakan
uji heterogenitas antara kelompok-kelompok di ff erent uji coba. heterogenitas sisa dalam subkelompok
percobaan dihitung dengan mengurangkan statistik uji heterogenitas antara kelompok-kelompok dari
statistik uji heterogenitas secara keseluruhan.10 Himpunan bagian yang telah ditetapkan adalah waktu
kemoterapi acak (adjuvant [setelah radioterapi] vs induksi [sebelum radioterapi] vs bersamaan [selama
radioterapi] vs bersamaan ditambah adjuvant), obat kemoterapi, ukuran sidang, dan metode pengacakan.
Interaksi antara perlakuan effect dan subkelompok pasien (menurut usia, jenis kelamin, kinerja status, dan
panggung keseluruhan) diperkirakan langsung dalam satu model Cox dikelompokkan berdasarkan percobaan
dan mengandung pengobatan effect, kovariat (misalnya, usia) effect, dan interaksi perlakuan-kovariat (satu
tahap metode model).11 Sensitivitas analisis yang dilakukan setelah pengecualian dari percobaan termasuk
kurang dari 100 pasien, uji coba termasuk dua di timing ff erent kemoterapi di mana hanya satu yang acak, uji
coba dengan median tindak lanjut lebih pendek dari 5 tahun, outlier, dan pasien dengan WHO tipe 1 kanker.
Semua nilai p adalah dua sisi. Kami menggunakan software SAS, versi 9.3.
Peran Sumber Pendanaan
Sumber pendanaan tidak memiliki peran dalam desain penelitian, pengumpulan data, analisis data,
interpretasi data, atau penulisan laporan. Pengajuan kertas untuk publikasi diputuskan oleh MAC-NPC
Collaborative Group. PB, SM, JL, dan JPP memiliki akses ke data mentah. Penulis yang sesuai memiliki akses
penuh ke semua data dan tanggung jawab akhir untuk mengirimkan untuk publikasi.