Glukosa merupakan sumber energi untuk fungsi organ tubuh.

Walaupun

semua organ dapat menggunakan glukosa, otak adalah bagian tubuh yang paling

eksklusif memerlukan glukosa sebagai substrat yang berfungsi sebagai

metabolisme energi. Karena penyimpanan glikogen serebral terbatas, menjaga

kecukupan asupan glukosa ke otak merupakan fungsi fisiologis utama. Tingginya

brain-to-body-weight ratio pada neonatus mengakibatkan kebutuhan glukosa

neonatus yang secara proporsional lebih tinggi dibandingkan dengan kapasitas

produksi glukosa daripada yang kebutuhan pad aorang dewasa, dengan penggunaan

glukosa serebral yang mencakup 90% dari total konsumsi glukosa tuuh. Walaupun

bahan alternatif seperti laktat dan badan keton dapat digunakan sebagai substrat

untu produksi energi, respon kontraregulatorik neonatus yang imatur membatasi

kketersediaan molekul glukosa. Jadi, neonatus sangat rawan terhadap berbagai

kondisi yang mengganggu keseimbangan homeostasis glukosa normal selama

transisi dari intrauterine ke kehidupan extrauterin yang independen (McGowen,

2003).

Estimasi insidensi hipoglikemia pada neonatus tergantung baik pada

definisi kondisi dan metode pengukuran glukosa darah. Keseluruhan insidensi

diestimasikan sebanya 5 kejadian dari tiap 1000 kelahiran hidup. Jumlah ini dapat

lebih tinggi pada populasi dengan risiko tinggi. Sebagai contoh, 8% neonatus BMK

umumnya berasal dari ibu diabetik (IDM) dan 15% bayi preterm dan bayi IUGR

dilaporkan mengalami hipoglikemia; insidensi pada seluruh populasi risiko tinggi

diperkirakan sebesar 30%. (McGowen, 2003).

Beberapa kondisi neonatus tertentu dapat diserai dengan adanya

hipoglikemia, seperti : nutrisi maternal yang tidak adekuat selama kehamilan,

1
kelebihan produksi insulin pada bayi dengan ibu diabetik, penyakit hemolitik berat

pada neonatus, defek kongenital dan penyakit metabolik kogenital, asfiksia, serta

penyakit liver (Lucile Packard Children Hospital, 2013).

2
2.1 Definisi

Hipoglikemia terjadi ketika kadar glukosa serum secara signifikan lebih

rendah daripada rentang pada bayi normal dengan usia postnatal yang sesuai.

Walaupun hipoglikemia dapat terjadi dengan gejala neurologis, seperti letargi,

koma, apnea, seizure atau simpatomimetik, seperti pucat, palpitasi, diaforesis, yang

merupakan manifestasi dari respon terhadap glukosa, banyak neonatus dengan

serum glukosa rendah menunjukkan tanda hipoglikemia nonspesifik (Kliegman et

al, 2011).

Serum glukosa pada neonatus menurun segera setelah lahir sampai 1-3 hari

pertama kehidupan. Pada bayi aterm yang sehat, serum glukosa jarang beradadi

bawah nilai 35 mg/dL dalam 1 - 3 jam pertama kehidupan, di bawah 40 mg/dL

dalam 3-24 jam, dan kurang dari 45 mg/dL (2.5 mmol/L) setelah 24 jam (Kliegman

et al, 2011).

Hipoglikemia pada neonatus didefinisikan sebagai kondisi dimana glukosa

plasma di bawah 30 mg/dL (1.65 mmol/L) dalam 24 jam pertama kehidupan dan

kurang dari 45 mg/dL (2.5 mmol/L) setelahnya (Cranmer,2013). Estimasi rata-rata

kadar glukosa darah pada fetus adalah 15 mg/dL lebih rendah daripada konsentrasi

glukosa maternal. Konsentrasi glukosa akan kemudian berangsur-angsur menurun

pada periode postnatal. Konsentrasi di bawah 45 mg/dL didefinisikan sebagai

hipoglikemia. Dalam 3 jam, konsentrasi glukosa pada bayi aterm normal akan

stabil, berada di antara 50-80 mg/dL. Terdapat dua kelompok neonatus dengan

risiko tinggi mengalami hipoglikemia, yaitu bayi lahir dari ibu diabetik (IDM) dan

bayi IUGR (Hay et al, 2007).

3
 Dalam jurnal American Acssociation of Pediatrics, McGowen (2003)

menyatakan pada survei terakhir yang dilakukan oleh para ahli pediatric di Inggris

menunjukkan bahwa tidak ada konsensus untuk nilai kadar glukosa darah yang

didefinisikan sebagai hipoglikemia. Dengan catatan, konsentrasi yang berada pada

nilai 1 mmol/L (20 mg/dL) sampai 4 mmol/L (70 mg/dL) merupakan batas bawah

normal. Definisi hipoglikemia yang selama ini digunakan dibuat berdasarkan

populasi penelitian pada konsentrasi glukosa darah selama 48-72 jam pertama

kehidupan, dengan hipoglikemia didefinisikan sebagai kadar glukosa darah kurang

dari 2 standar deviasi di bawah rata-rata normal. Secara fisiologis, hipoglikemia

terjadi ketika ambilan glukosa tidak adekuat untuk memenuhi kebutuhan glukosa

dan dapat terjadi melebihi rentang kadar glukosa normal. Sebagai contoh, bayi

aterm sehat berusia 2 jam dengan kadar glukosa darah 30 mg/dL dapat tidak

mengalami gangguan fungsi organ, tetapi pada stressed infant dapat menunjukkan

gejala fisiologis hipoglikemia pada kadar glukosa darah 50 mg/dL jika laju hantaran

glukosa pada organ spesifik, seprti otwak, kurang dari kecepatan metabolisme

glukosa. Belum ada penelitian yang menyatakan kosentrasi glukosa absolut yang

mengakibatkan adanya disfungsi organ baik jangka pendek maupun panjang. Pada

eksperimen dengan hewan percobaan, konsentrasi glukosa kurang dari 1 mmol/L

(<20 mg/dL), jika terjadi lebih dari 1 jam dapat mengakibatkan lesi otak permanen.

Tetapi tanpa adanya bukti yang menunjukkan nilai batas kadar glukosa absolut,

tidak ada standar nilai glukosa darah yang dapat digunakan untuk mendefinisikan

hipoglikemia fisiologis.

Hipoglikemia merupakan masalah metabolik yang paling sering

ditemukan pada neonatus. Pada anak, hipoglikemia terjadi pada nilai glukosa darah

4
kurang dari 40 mg/dL. Sementara pada neonatus, hipoglikemia adalah kondisi

dimana glukosa plasma kurang dari 30 mg/dL pada 24 jam pertama kehidupan dan

kurang dari 45 mg/dL setelahnya (Cranmer, 2013).

2.2 Insidensi

Estimasi insidensi hipoglikemia pada neonatus tergantung baik pada

definisi kondisi dan metode pengukuran glukosa darah. Keseluruhan insidensi

diestimasikan sebanya 5 kejadian dari tiap 1000 kelahiran hidup. Jumlah ini dapat

lebih tinggi pada populasi dengan risiko tinggi. Sebagai contoh, 8% neonatus BMK

umumnya berasal dari ibu diabetik (IDM) dan 15% bayi preterm dan bayi IUGR

dilaporkan mengalami hipoglikemia; insidensi pada seluruh populasi risiko tinggi

diperkirakan sebesar 30%. (McGowen, 2003).

Kesuluruhan insidensi hipoglikemia simtomatis pada neonatus bervariasi,

antara 1.3-3 kejadian dari 1000 kelahiran hidup. Insidensi tersebut bervariasi

tergantung dengan definisi yang digunakan, populasi, metode, dan waktu

pemberian asuan, dan tipe penilaian glukosa. Insidensi hipoglikemia meningkat

pada kelompok neonatus risiko tinggi. Pemberian asupan nutrisi lebih awal dapat

menurunkan insidensi hipoglikemia. Kelainan metabolisme yang dapat

mengakibatkan hipoglikemia pada neonatus jarang ditemui, tetapi dapat dideteksi

sejak masa neonatus. Insidensi dari kondisi-kondisi ini adalah :

Carbohydrate metabolism disorders (>1:10,000)

Fatty acid oxidation disorders (1:10,000)

Hereditary fructose intolerance (1:20,000 to 1:50,000)

Glycogen storage diseases (1:25,000)

5
 Galactosemia (1:40,000)

Organic acidemias (1:50,000)

Phosphoenolpyruvate carboxykinase deficiency (rare)

Primary lactic acidosis (rare)

Penelitian di Jepang, menunjukkan bahwa lebih dari 80% neonatus yang masuk ke

NICU, penyebabnya adalah apnea atau hipoglikemia pada neonatus yang lahir

pada usia kehamilan 35-36 minggu (Cranmer, 2013).

2.3 Manifestasi Klinis

Walaupun hipoglikemia sering diklasifikasikan dalam simtomasis dan

asimtomatis, penggolongan tersebut sebenarnya merefleksikan ada atau tidaknya

tanda-tanda fisik yang menyertai kadar glukosa darah yang rendah. Berbagai tanda

dapat terlihat pada kasus hipoglikemia berat atau berkepanjangan dan pada bayi

yang mengalami hipoglikemia ringan sampai sedang yang berkepanjangan serta

pada bayi yang mengalami stres fisiologis. Tanda-tanda klinis yang ditemukan

merupakan tanda nonspesifik dan merupakan akibat dari gangguan pada lebih dari

satu aspek fungsi sistem saraf pusat. Meliputi pola pernapasan abnormal, seperti

takipnea, apnea, atau distress napas; tanda-tanda kardiovaskuler, seperti takikardia

atau bradikardia, dan manifestasi neurologis seperti jitteriness, letargis, kemampuan

mengisap yang lemah, instabilitas suhu tubuh, dan kejang. Banyak dari tanda-tanda

tersebut merupakan akibat dari gangguan neonatus yang lain, seperti sepsis,

hypokalemia, dan pendarahan intracranial. Hipoglikemia harus dipertimbangkan

pada bayi yang menunjukkan satu atau lebih dari gejala-gejala tersebut, karena

hipoglikemia yang tak segera diatasi dapat mengakibatkan konsekuensi serius, dan

6
penatalaksanaan hipoglikemia pun cepat, relatif mudah, dan memiliki efek samping

minimal. Tetapi, pada standar penatalaksanaan neonatus yang ada saat ini, sebagian

besar kasus hipiglikemia terdiagnosis selama pemeriksaan rutin pada bayi yang

dipertimbangkan berisiko namun dalam evaluasi tampak normal secara fisiologis

(McGowen, 2003).

Lucile Packard Childrens Hospital, 2013, memaparkan bahwa tanda-

tanda hipoglikemia pada neonatus meliputi :

jitteriness

cyanosis (blue coloring)

apnea (stopping breathing)

hypothermia (low body temperature)

poor body tone

poor feeding

lethargy

seizures

2.4 Etiologi

Penyebab hipoglikemia pada neonatus, meliputi :

1. Persistent Hyperinsulinemic Hypoglicemia of Infancy.

2. Penyimpanan glikogen yang terbatas ( misalnya pada prematur dan IUGR)

3. Peningkatan penggunaan glukosa ( seperti pada kasus hipotermia,

polisitemia, sepsis, defisiensi hormon pertumbuhan ).

7
4. Penurunan glikogenolisis, gluokoneogenesis, atau penggunaan substrat

alternatif ( misalnya pada gangguan metabolisme dan insufisiensi adrenal).

5. Penurunan penyimpanan glikogen ( seperti pada stress akibat asfiksia

perinatal, dan starvation).

Pada hipoglikemia ketotik, penyimpanan glikogen mudah berkurang, dan

dikombinasi dengan produksi glukosa melalui gluconeogenesis yang tidak adekuat,

berakibat pada terjadinya hipoglikemia. Jadi, oksigenasi asam lemak diperlukan

dalam menyediakan substrat untuk gluconeogenesis dan ketogenesis. Keton, yang

merupakan hasil samping dari metabolisme asam lemak, diekskresikan melalui urin

dan menunjukkan kondisi kelaparan (starved state) (Cranmer, 2013).

2.5 Patogenesis

2.5.1 Prematuritas dan IUGR

Penyebab hipoglikemia pada neonatus dapat dikategorikan berdasarkan

gangguan yang menyertai pada satu atau lebih proses yang diperlukan untuk

produksi glukosa hepatic normal. Penyimpanan glikogen hepatik jumlahnya

terbatas baik pada bayi preterm yang belum mengalami periode akumulasi glikogen

cepat selama masa akhir gestasi, dan bayi kecil masa kehamilan (KMK/SGA) yang

belum memiliki suplai persediaan substrat yang adekuat untuk sintesis glikogen,

yang akan berakibat pada timbulnya risiko hipoglikemia. IUGR yang disebabkan

oleh insufisiensi plasenta dengan ukuran lingkar kepala bayi yang normal

menyebabkan peningkatan kebutuhan glukosa pada bayi yang sudah dalam kondisi

penyimpanan glikogen rendah karena tingginya brain-to-bidyweight ratio. Bayi

postterm dan gestasi ganda juga berisiko hipoglikemia karena adanya insufisiensi

8
plasenta relatif. Penelitian yang dilakukan pada kelompok bayi preterm dan IUGR

menemukan adanya perubahan pola sekresi insulin, metabolisme substrat, dan

respons hormonal terhadap perubahan konsentrasi glukosa darah dibandingkan

dengan bayi yang sesuai masa kehamilan (SMK/AGA) (McGowen, 2003).

Bayi yang mengalami stress perinatal karena asfiksia atau hipotermia atau

mengalami peningkatan kerja otot pernapasan disebabkan oleh distress napas

mungkin memiliki penyimpanan glikogen normal, tetapi jumpah glikogen yang

tersedia tidak adekuat untuk memenuhi kebutuhan tinggi dengan adanya tingkat

penggunaan glukosa yang lebih tinggi dari normal. Hipoglikemia dapat terjadi pada

bayi dalam kondisi ini ketika glikogen yang tersedia telah digunakan untuk

memenuhi kebutuhan metabolik postnatal inisial, terutama jika telah ada periode

hipoksemia dengan disertai konsumsi glukosa cepat melalui metabolisme

anaerob(McGowen, 2003).

Konsentrasi precursor gluconeogenesis yang tidak adekuat umumnya tidak

menjadi faktor yang membatasi produksi glukosa hepatik pada neonatus karena

bayi preterm memiliki persediaan asam lemak, gliserol, asam amino, laktat, dan

piruvat cukup. Selain itu, produksi badan keton secara relatif berkurang pada respon

tehadap hipoglikemia. Bayi aterm dapat mengalami penurunan rilis badan keton

ketika glukosa dalam darh menurun. akibatnya, kontribusi gluconeogenesis pada

produksi gula hepatik terbatas pada beberapa neonatus (McGowen, 2003).

2.5.2 Bayi dari Ibu Diabetik (Infants of Diabetic Mother)

Beberapa kelompok bayi memiliki risiko tinggi untuk mengalami

hipoglikemia karena adanya perubahan pada fungsi enzim hepatik sehingga

9
mengganggu glikogenolisis, gluconeogenesis, atau keduanya. Fungsi hepatik dapat

dipengaruhi oleh sejumlah gangguan endokrin dan metabolik, yang paling umum

terjadi adalah hiperinsulinisme. IDM memiliki sekresi insulin pancreas yang tinggi

karena paparan glukosa maternal dalam konsentrasi tinggi selama di dalam uterus.

Transportasi glukosa plasenta meningkat, berakibat pada hiperglikemia janin, yang

pada akhirnya akan menstimulasi sekresi insulin oleh pancreas janin. Sekeresi

insulin pancreas pada IDM jaug lebih tinggi dibandingkan dengan nonIDM.

Perubahan-perubahan yang diinduksi oleh diabetes pada metabolisme maternal,

seperti perubahan pada asam amino serum, berperan pada perubahan metabolik

yang terjadi pada IDM .

Setelah lahir, konsentrasi glukosa darah yang tinggi sudah tidak ada, tetapi

kondisi hiperinsulinemia menetap, sehingga mengakibatkan rasio insulin:glucagon

tinggi pada postnatal. Akibatnya, glikogenolisis dan lipolysis terhambat, enzim

glukoneogenik tidak terinduksi, dan glukosa hepatik tetap pada kadar yang rendah

dalam kondisi glukosa darah yang rendah. Insulin juga meningkatkan penggunaan

glukosa perifer pada jaringa-jaringan sensitif insulin, seperti otot rangka, yang

berkontribusi pada penurunan glukosa secara cepat. Kombinasi efek dari

peningkatan penggunaan glukosa dan terbatasnya produksi glukosa hepatik

mengakibatkan hipoglikemia, yang dapat menetap selama 24-72 jam sebelum pola

sekresi insulin ternormalisasi (McGowen, 2003).

2.5.3 Eritroblastosis Fetalis dan Agen Tokolitik Beta Agonis

Walaupun ibu diabetes merupakan penyebab utama hiperinsulin pada

neonatus, sekresi insulin postnatal dapat menjadi abnormal karena penyakit-

10
penyakit lainnya. Bayi yang menderita eritroblastosis fetalis memiliki kadar insulin

yang tinggi dan jumlah sel betapankreas yang banyak. Mekanisme terjadinya hal

ini masih belum jelas, tetapi salah satu hipotesis menjelaskan bahwa glutation yang

dirilis dari sel darah merah terhemolisis akan mengaktivasi insulin dalam sirkulasi,

dan kemudian memicu sekresi insulin serta up-regulation sel beta. Transfusi tukar

dapat mengeksaserbasi masalah karena darah yang ditransfusikan biasanya

diawetkan dengan kombinasi dekstrosa dan agen lain. Selama transfusi tukar, bayi

mendapatkan tambahan glukosa yang signifikan, dengan respon insulin berlebih

dari pancreas yang hyperplasia. Di akhir transfusi tukar, laju pemberian glukosa

dikembalikan pada keadaan normal, (baseline) tetapi kadar insulin tetap tinggi,

sehingga menyebabkan terjadinya hipoglikemia (McGowen, 2003).

Penggunaan agen tokolitik beta agonis seperti terbutalin juga

menyebabkan hiperinsulinemia pada neonatus, terutama jika agen tersebut

digunakan selama lebih dari 2 minggu dan dihentikan pada waktu kurang dari 1

minggu sebelum persalinan. Neonatus yang berada dalam kondisi ini akan memiliki

penyimpanan glikogen rendah, yang akan menyebabkan terjadinya

hiperinsulinemia serta efek-efek yang timbul karena rendahnya kadar glukosa

(McGowen, 2003).

2.5.4 Hiperinsulinisme

Hipoglikemia yang menetap lebih dari 5-7 hari jarang terjadi dan paling

sering disebabkan oleh hiperinsulinisme. Beberpa neonatus yang IUGR atau

asfiksia akan mengalami hiperinsulinemia yang menetap selama 4 minggu, tetapi

kasus seprti ini relatif jarang terjadi. Beberapa tipe hiperinsulinisme kongenital

11
disebutkan merupakan penyebab utama hipoglikemia yang menetap sampai

melebihi 1 minggu pertama kehidupan.

Bentuk autosomal resesif dari hiperinsulinisme kongenital dihubungkan

pada adanya defek reseptor sulfonylurea atau kanal K+-ATP. Sebuah mutasi pada

lengan pendek kromosom 11 banyak terjadi populasi Yahudi Ashkenazi, tetapi

kasus yang sama pada kelompok etnis yang lain juga dilaporkan disertai oleh

adanya mutasi pada lokasi yang sama. Telah dilaporkan juga adanya bentuk

autosomal dominan dari hiperinsulinisme. Mutasi yang menyebabkan terjadinya

bentuk autosomal dominan dari hiperinsulinisme belum dapat diidentifikasi, tetapi

kelainan ini berbeda dengan bentuk autosomal resesif yang dicurigai merupakan

akibat dari abnormalitas fungsi reseptor sulfonylurea. Sindrom hiperinsulinemia

kongenital dan hiperammonemiadisertai dengan adanya mutasi gen glutamat

dehydrogenase. Sindrom Beckwith-Weidemann disertai dengan adanya

hyperplasia organ multipel., termasuk pancreas, dengan konsekuensi dari

peningkatan sekresi insulin. Jarang terjadi hiperinsulinemia yang merupakan akibat

suatu adenoma lokal sel pulau pancreas pada pancreas yang normal (McGowen,

2003).

2.5.5 Kelainan Metabolisme pada Neonatus

Kelainan metabolisme pada neonatus akan mempengaruhi ketersediaan

prekursor glukoneogenik atau fungsi enzim yang dibutuhkan untuk produksi

glukosa hepatik. Defek metabolik yang menyebabkan hipoglikemia meliputi

berbagai bentuk kelainan penyimpanan glikogen, galaktosemia, defek oksidasi

asam lemak, defisiensi karnitin, beberapa bentuk asidemia amino, intoleransi

12
fruktosa herediter (fructose-1,6-diphos-phatase deficiency), dan defek enzim

glukoneogenik lainnya. Gangguan endokrin lainnya seperti kegagalan hipopituitari

dan adrenal juga dapat berakibat pada terjadinya hipoglikemia karena tidak adanya

respon hormonal yang sesuai terhadap hipoglikemia dan selanjutnya

mengakibatkan kegagalan aktivasi produksi glukosa hepatik. Tetapi kondisi ini

sangat jarang dan harus dipertimbangkan adanya etiologi lainnya.

2.6 Penatalaksanaan

13
 Beberapa agen lain telah digunakan untuk penatalaksanaan hipoglikemia

refraktori, dan paling sering digunakan untuk penatalaksanaan pada salah satu

kondisi hiperinsulinemia. Kortikosteroid, hidrokortison 5-15 mg/kgBB per hari

dalam dua atau tiga dosis terbagi, atau prednisone 2 mg/kgBB perhari. Pemberian

agen-agen tersebut diikuti dengan adanya penurunan penggunaan glukosa perifer

dan peningkatan konsentrasi glukosa darah, tetapi efek samping dari agen tersebut

terhadap sistem metabolisme lainnya harus dijadikan bahan pertimbangan.

Pemberian kortikosteroid sebagai tambahan dari pemberian glukosa intravena

bermanfaat dalam kondisi ketika kebutuhan glukosa lebih besar daripada 15

mg/kgBB.

14
15