artigo tcnico

Media-Fill para reas de

Envase Assptico - Parte I
Yves L. M. Gayard*
Diversos tipos de Media-Fill
Introduo
Nota 1: em todos os tipos de Media-Fill devem-se simu

O
lar as operaes de rotina, as intervenes, os tempos
Media-Fill um teste de simulao das operaes
de espera. Entraremos em mais detalhes adiante, na
asspticas em que se substitui o produto por um
seo de princpios e conceitos.
meio de cultura (nutriente de microrganismos).
Os recipientes envasados devem, em seguida, ser incuba Nota 2: as recomendaes abaixo so na maioria tira
dos. Para passar no teste, os recipientes no devem apresen das de experincia de empresas e do relatrio tcnico
tar crescimento microbiano ou alm de um limite PDA (Ref. 1). No so todas elas requerimentos de
pr-definido, e bem pequeno um recipiente em 1000 pela todas as agncias regulamentadoras. A esses, o leitor
norma brasileira RDC 134, ou um em 4750 pelas recomen dever reportar-se para conhecer o que poder ser
daes associativas norte-americana e inglesa. um teste dele exigido.
desafiador, pois as reas asspticas costumam envasar, pelo Nota 3: vrios tipos de Media-Fill no puderam ser deta
contrrio, produtos que no favorecem o crescimento lhados aqui, por apresentarem muitas particularidades,
microbiano. Muitas envasam antibiticos. Envasar meio de a ponto de merecer um texto to extenso quanto o
cultura representa para os operadores a ocasio de prova presente artigo. Alm disso, no so da experincia do
rem a qualidade de sua tcnica assptica. Representa para autor. Entre eles esto: os processos de fabricao de
os responsveis da rea desafiar oficialmente o complexo farmoqumicos, para os quais existe uma monografia
conjunto formado pelos operadores, as mquinas, o fluxo norte-americana (Ref. 5), os de liofilizao, os em isola
de materiais, o processo de esterilizao, o sistema de ar dores. O presente artigo quer to somente detalhar os
condicionado filtrado, as utilidades adequadas (ar compri processos de envase de lquidos, ps, suspenses.
mido filtrado, vapor puro, gua para injeo etc.)
O objetivo do teste Media-Fill, como diz a associao
farmacutica norte-americana PDA (Ref. 1 1.4) de:
Para a preparao de lquidos e solues
demonstrar a capacidade do processo de manusear produ estreis
tos de forma estril
qualificar ou certificar os operadores da rea assptica
Nesse caso, o meio colocado no mesmo tanque em
cumprir com os requisitos das boas prticas de fabricao.
ue o seria o produto na sua rotina, e a esterilizao
q
um teste de qualificao da rea, portanto. Ou de vali
realizada por autoclavao ou filtrao estril como se
dao do processo, se quisermos enfocar o processo, uma
realiza com o produto. Em seguida, transfere-se o meio
vez que o termo validao mais usado para processos e
para os gales de envase. Todas as operaes de rotina
qualificao para pessoas, reas e equipamentos. devem ser simuladas, tais como: amostragens, testes de
O termo Media-Fill provm do ingls: envase de meio
integridade dos filtros, manipulaes asspticas e inter
(de cultura). A RDC 134 (Ref. 2) prefere usar a perfrase
venes (re-filtraes, recirculaes, reconexes etc). Os
enchimentos com meio de cultura. Usam-se tambm os maiores tempos esperados na rotina para as diversas eta
termos: desafio da esterilidade e, para os processos de
pas em que o produto mantido estril (como tempo de
farmoqumicos, simulao de processo estril. estocagem ou espera em fila de produo ou espera de
turno etc.) devem ser replicados (hold times).
Em reas de envase de antibiticos, o meio de
* Representante de Servios Tcnicos da Eli Lilly do Brasil cultura acrescido de um desativador, tal que
Coordenador do Grupo de Trabalho CE-46:000-01 do CB-46 penicilinase, para dirimir dvidas quanto a
eventuais traos remanescentes de produto que
Contato: gayard_yves_l@lilly.com mascarariam a possvel contaminao.
Para o envase de solues e lquidos
Para validar o envase, a preparao da soluo ou lqui
do (detalhada no pargrafo anterior) deve ser tambm
simulada. No seria aceitvel fazer o Media-Fill com o
galo previamente aprontado e estril sem a devida simu
lao da rotina dessa preparao. Porm aceitvel execu
tar a validao em dois momentos: a esterilizao da
soluo, e o envase assptico.
Para o Media-Fill do envase propriamente dito, a
preparao da mquina e suas peas, a esterilizao dos
recipientes (frascos, ampolas etc), das rolhas e selos,
se houver, devem representar a rotina. O envase deve
ser na velocidade pr-determinada para o recipiente enva
sado. Os recipientes so todos inspecionados para garantir
integridade e presena de meio, e, na classificao, inverti
dos e levemente agitados para assegurar o contato do
meio com a zona de fechamento. Em seguida so coloca
dos por tempo determinado em temperatura controlada
para incubao. recomendado que os recipientes sejam
armazenados em bandejas ou caixas identificadas com a
hora de envase de maneira a poder-se rastrear o perodo
em que ocorreu a contaminao, no caso de alguns reci
pientes mostrarem crescimento microbiano durante a
incubao.
Dentre as intervenes a reproduzir no teste, esto, tipi
camente: o controle de dose, a troca de bombas dosado
ras, de bicos injetores, de filtro estril, a remoo de reci
pientes tombados etc.
Para o envase de ps
Nesse caso, o processo mais complicado, pois a solu
o de se envasar meio de cultura em p no aplicvel
na prtica: um produto que apresenta uma reologia
muito desfavorvel ao escoamento pelo sistema de
dosagem das mquinas de envase. Uma das solues,
dosar meio de cultura lquido por todo o sistema que,
na rotina, dosa o p. Detalharemo-la mais adiante.
Outra soluo, muito mais comumente adotada, de
adicionar-se meio de cultura lquido, nos recipientes, a
um placebo em p, dosado pela mquina (Fig. 1). O uso
do placebo sem o meio lquido no suficiente, pois no
comprovaria que a operao estril, uma vez que no
promove o crescimento.
Os placebos comumente usados so: lactose, manitol,
polietileno glicol 6000, cloreto de sdio. A escolha do qual
usar deve levar em conta que:
Deve poder ser embalado em recipientes ou sacos
equivalentes ao da matria prima rotineiramente
alimentada ao processo.
Deve poder ser esterilizado de maneira prtica e com
provvel.
Deve dissolver-se facilmente em pequenas quantidades
do meio de cultura lquido (isso porque a avaliao da
ausncia de contaminao faz-se pela observao visual
da limpidez do meio de cultura aps incubao)
Deve apresentar ausncia de inibio ao crescimento
microbiano
Deve apresentar facilidade de manuseio e envase seme
lhante da matria prima envasada na rotina.
FLUXO UNIDIRECIONAL
Meio de cultura P (placebo)
Fig. 1: Uma das configuraes possveis de simulao
Media-Fill de um processo de envase de produto em p
(o meio de cultura acrescentado ao recipiente por
meio de bico adicional na mquina de envase)
O placebo deve ser desafiado quanto ausncia de inibi
o ao crescimento microbiano. Essa uma atividade do
laboratrio microbiolgico: o growth promotion (pro
moo do crescimento). Consiste em inocular o placebo
com Bacillus subtilis e Candida Albicans, e os organismos
comumente encontrados na rea (Ref. 1 apndice 1).
Tipicamente, inocula-se um conjunto de placas de soluo
de placebo e meio em concentrao similar envasada nos
recipientes. Inocula-se tambm outro conjunto de soluo
do meio sem o placebo. Ambos os conjuntos devem apre
sentar crescimento.
Mais detalhes sobre a preparao e o desafio do placebo
podem ser encontradas no relatrio PDA (Ref. 1)
Da mesma forma que para os processos de envase de
lquidos, nas reas de antibiticos, o meio de cultura que se
adiciona ao placebo deve ser acrescido de um desativador.
As estratgias usadas para realizar o envase so vrias, e
apresentam-se como segue, com suas vantagens e des
vantagens:
A passagem de meio de cultura lquido por todo o siste
ma de dosagem que, na rotina, dosa p. Sem o placebo.
Tal estratgia, mencionada acima, s aplicvel em pou
cas mquinas de envase, especiais.Tem a vantagem de
no necessitar a montagem de configuraes diferentes
da rotina, porm requer a comprovao de que o manu
seio e as intervenes simulam adequadamente a rotina.
artigo tcnico
A adio do meio lquido nos recipientes, por um sistema
complementar de seringas e bicos injetores, na prpria
mquina onde est se envasando o placebo. Tal estrat
gia tambm necessita de mquina adaptada. A configu
rao de operao diferente da rotina, porm os par de Media-Fill de farmoqumicos (Ref. 5) para uma lista
metros de dosagem so adequadamente simulados.
A adio de lquido em estgios diferentes do processo:
manualmente, ou em mquina adicional de envase de
lquidos, montante ou jusante da envasadora de ps.
Em linha com esta mquina, ou em outra batelada, antes
ou aps adicionar o p. So vrias variantes dessa estra
tgia, as quais tm em comum a desvantagem de acres
centar um passo muito grande ao processo, diferente da
rotina. Isso, em reas asspticas, duplica ao risco de
contaminao, alm de multiplicar a dificuldade de
investigao quando surge a contaminao (lembrando
que toda contaminao deve ser investigada, mesmo se
inferior ao limite de aceitao). O risco maior ainda
quando a adio do lquido manual, pelo manuseio
dos recipientes. H ainda a opo de perfazer o envase
de lquido numa rea separada, se no houver condies
de espao ou de trabalho (bancada) disponvel na mes
ma rea. Neste c aso, d eve-se descontaminar o recipiente
por fora, antes de abr-lo para introduzir o lquido. Para
contornar essa dificuldade, pode-se envasar o lquido
em condies no estreis, e em seguida esterilizar o
recipiente em autoclave antes de aliment-lo envasa
dora de p. Porm a esterilizao preliminar dever
nesse caso estar validada.
Para processos de fabricao de
farmoqumicos
Nesse caso, o processo fundamentalmente diferente de
t odos os outros acima e abaixo citados, por envolver ope
raes qumicas e/ou bioqumicas em vasos e reatores e
transportes de fluidos e supenses atravs de tubulaes
extensas. Usualmente, tais operaes processam-se por
campanhas de vrios dias, e devem portanto ser simuladas
por perodos semelhantes. Os requerimentos de pior caso,
intervenes, nmero de pessoas, condies de incubao Os tanques de recirculao so portanto necessrios
etc. aplicam-se tambm a esse tipo de Media-Fill. Duas
dificuldades principais, porm, ainda fazem com que as
expectativas dos grupos de estudo para esse tipo de
processo no estejam to bem delineadas quanto para os
processos acima. Primeiramente, no adequado usar
meio de cultura, pelo risco de no se garantir a descontami
nao da instalao aps os testes. Costumam-se usar pla
cebos inertes. Em segundo lugar, os limites de aceitao da
contaminao no se expressam em nmeros inteiros,
como se fossem recipientes. Para determinar esses limites, a
abordagem mais utilizada a de contar a quantidade de
colnias observadas ao fim da incubao, relacionando-
as com a quantidade de doses que se prevem envasar a
partir de uma batelada de produto igual simulada.
Pede-se ao leitor referir-se ao relatrio PDA especfico
das estratgias possveis de simulao desses processos.
Outros tipos de Media-Fills
Para produtos liofilizados, acrescentam-se, comple
xidade do envase, os seguintes passos:
- o transporte do recipiente da envasadora ao liofiliza
dor, e
- a operao do liofilizador.
O transporte dos recipientes, por sua parte, no se
apresenta complexo quanto simulao, bastando-se
reproduzir a rotina (assumindo-se que a rea seja ade
quada, com fluxos unidirecionais instalados ao longo
do percurso, ou integrados ao carrinho de transporte).
A operao do liofilizador, por outro lado, apresenta
desafios especficos:
Como ocorre sob vcuo, o meio de cultura tende a
vaporizar.
Como ocorre por perodo longo, o risco de
contaminao maior.
Como provoca congelamento do produto, h o ris
co do meio de cultura perder a capacidade de pro
mover o crescimento microbiano.
Pede-se ao leitor referir-se ao relatrio PDA (Ref. 1)
ara uma lista das estratgias comumente empregadas
p
de abordagem das peculiaridades acima (uso de meio
de cultura diludo, de tempos reduzidos de ciclo, de
vcuo parcial etc).
Para produtos em suspenso, a operao rotineira
basicamente igual de envase de lquidos, com a dife
rena do passo adicional que a adio do slido ao
lquido de suspenso. A simulao consiste ento em
adicionar o placebo estril ao meio de cultura lquido.
para manusear a suspenso, assim como a lgica Media-
Fill obrig-los-ia de qualquer forma a serem simulados.
A simulao do envase enfrenta os mesmos desafios
que o envase de lquidos, e a seleo do placebo, os
mesmos que o envase de p.
Para cremes, pomadas e gel, o maior desafio est na
inspeo aps incubao: os recipientes sendo usual
mente opacos, como tambm a maioria dos produtos
dessa categoria, costumam-se esvaziar os recipientes
em vidros transparentes, e inspecionar com cuidado
redobrado.
Princpios e Conceitos
Nmero e freqncia dos testes
Sendo um teste de qualificao da rea, a expectativa de
no mnimo trs Media-Fills ao incio de um processo novo,
ou de um processo que sofreu modificaes. Em seguida,
Media-Fills peridicos devem ser realizados, razo de um
a cada vez. As agncias norte-americana e inglesa esperam
dois deles por ano.
Se a rea sofrer alguma manuteno grande, ou estiver
implicada numa investigao por falha injustificada de
esterilidade do produto ou se o monitoramento ambiental
revelar resultados continuamente alm dos limites de alerta
ou ao, espera-se que se realize um ou mais Media-Fills
para comprovao da adequao da rea s condies ope
racionais. (Vide relatrio PDA Ref. 1 9)
Processos diferentes de uma mesma linha podem ser s
vezes combinados em uma estratgia comum de validao
para reduzir o nmero de Media-Fills dessa linha. Assim por
exemplo, a troca de formatos (recipientes pequenos,
mdios ou grandes) consegue manter-se validada com
somente duas corridas por ano, pela permutao lote a lote
de todos os formatos. As corridas iniciais nesse caso pode
ro ser trs, sendo um do recipiente mais delgado (sujeito a
mais tombos) e dois do de maior abertura de boca (sujeito
a maior exposio do seu interior ao ambiente). Tal estrat
gia, assim como os critrios de escolha dos casos extremos
(recipientes maior e menor ou recipientes da boca maior e
menor) devero ser precisamente explicados em protocolo
previamente aprovado e documentado.
Por outro lado, modificaes que possam influir na qua
lidade do ar e/ou no seu padro de fluxo devem ser revali
dadas trs vezes. Isso porque as zonas onde o produto
exposto, nas reas asspticas, devem permanecer sob fluxo
unidirecional, por requerimento das agncias reguladoras
como a Anvisa (RDC n 134 Ref. 2 - pargrafo 17.1.3). H
muito se demonstrou que fluxos turbulentos aumentam
por demais a probabilidade de partculas slidas levanta
rem-se das mesas e paredes vizinhas e virem a contaminar
o produto (Ref. 3 - captulo 01).
Modificaes em procedimentos de operao assptica
tambm so consideradas significativas, implicando trs meio de cultura impe restries ao uso de certos ajustes ou
Media-Fills. Isso porque a tcnica dos operadores est no
corao da operao. As posies e velocidades dos
movimentos de um executante de qualquer interveno
em meio ao fluxo unidirecional foram validadas pelos trs
Media-Fills iniciais, e no devem ser alteradas sem se
revalidar.
Tambm modificao significativa a introduo de um
turno a mais na Produo. O maior impacto de tal altera
o, de aumentar (geralmente de 30 a 50%) o tempo de
operao e conseqentemente a probabilidade de degra
dao das condies da rea. Alm do que, introduz-se
ma turbulncia adicional ao processo: sua parada e reto
u
mada por uma equipe diferente. Para os processos em que
a mquina de envase pode ser parada e reiniciada sem per
der os ajustes de velocidade e dose, a troca de turno no
representa uma interveno grande. Porm determinados
processos e determinados procedimentos de operao
podem requerer uma demora mais longa e reajustes mais
complexos. No de se estranhar portanto a expectativa
das associaes reguladoras, de que adies de turno sejam
validadas por trs Media-Fills.
Intervenes
Por interveno, entende-se uma ao no processo,
diferente do envase propriamente dito, como por exemplo:
Fornecimento / refornecimento de materiais
(recipientes, tampas, selos, produto etc.)
Acoplamento do produto mquina de envase
Ajustes de dose
Ajustes de peas
Troca de peas de dosagem (seringas, mangueiras,
bicos, discos de dose etc.)
Troca de peas da mquina (guias, canaletas etc.)
Desbloqueio de peas da mquina (canaleta engarrafa
da, transportadores travados, guias soltas etc)
Retirada de recipiente tombado (com pina estril!)
Remoo dos cacos de recipiente quebrado
Troca de luvas
Troca de vestimenta assptica
Etc.
(No se deve entretanto pensar em simular intervenes
que firam as boas prticas de fabricao. Significaria a
inteno de justific-las para a rotina).
As intervenes tm que ser repetidas nos Media-Fills,
tanto nos iniciais como nos de revalidao peridica. Se no
se puderem realizar, por exemplo porque a operao com
certas peas, devem ser simuladas: o executante perfar os
mesmos movimentos, e colocar recipientes (cheios ou
prestes a ser enchidos) na mesma regio onde se encontra
ro nos lotes de rotina quando se apresentar essa situao.
Os recipientes assim simulados devero ser incubados.
A freqncia de repetio de cada interveno deve ser
calculada ou estimada para representar o mais fielmente
possvel a freqncia esperada de sua ocorrncia na rotina.
O clculo ou estimativa deve ser documentado(a).
Nos lotes de rotina, normal rejeitarem-se os recipientes
presentes nas regies vizinhas da localizao da interven
 artigo tcnico

o, pelo risco que correm naquele momento. No Media-Fill,

devem ser segregados e/ou identificados, e incubados em
separado. Se contaminados, no sero computados juntos
com os demais no total a ser comparado com o limite de
aceitao. Devero somente ser investigados quanto causa
raiz da contaminao, para garantir que esse risco no se
estende aos frascos comercializados.
As intervenes, assim como a quantidade e a localizao
dos recipientes a rejeitar conseqentemente a elas, devem
estar claramente listadas e descritas nos procedimentos da
operao assptica dos lotes de rotina. Devem ser periodica
mente reavaliadas.
Intervenes no planejadas que tenham ocorrido durante
a execuo do Media-Fill, constantes ou no dos procedi
mentos operacionais, devero tambm ser documentadas.
Podero assim auxiliar em investigaes sobre esse teste, e
serem avaliadas para eventual validao e incluso nos pro
cedimentos da rea.
Ocorrncias
Alm das intervenes, executadas pelo pessoal da rea,
algumas ocorrncias podem ser provocadas e/ou simula
das no Media-Fill, de maneira a valid-las para a rotina, por
exemplo:
Entrada de instrumentos, que possam ser necessrios
para avaliao mecnica ou eletro-eletrnica das mquinas
ou da rea, periodicamente, rotineiramente, ou emergen
cialmente. Tais aparelhos usualmente no suportam a pas
sagem por autoclave ou mesmo cmaras ultra-violetas, e
adentram a rea assptica por vestirio ou antecmara,
dentro de sacos plsticos externamente sanitizados.
Queda de energia, por um espao definido de tempo,
durante o qual os executantes do Media-Fill seguiro um
procedimento definido de operao (por exemplo: sair da
sala e, se a energia voltar em menos de x minutos, executar
uma sanitizao definida e reiniciar o envase)
Parada para curto reparo mecnico ou eltrico.

FLUXO UNIDIRECIONAL Interveno no1 Tais ocorrncias planejadas, devem ser justificadas e
ajuste da documentadas previamente ao Media-Fill. Ocorrncias
Recipientes dosagem no-planejadas, entretanto, tambm devero ser docu
a segregar mentadas (pelos mesmos motivos que para as intervenes
no planejadas).

Monitoramento ambiental

O monitoramento ambiental no depende do Media-Fill

ara se qualificar (Vide Ref. 4). Pode-se entretanto aprovei
p
tar a ocasio para estabelecer ou consolidar nveis de ao
FLUXO UNIDIRECIONAL
Interveno no 2 para as operaes de rotina da rea. Freqentemente,
reposio de produto dados adicionais tais como: monitoramento de roupas,
(recipientes previamente Rodac em pontos especiais etc, so coletados para tal fim.
retirados) Nesse caso, deve-se justificar e documentar o monitora
mento adicional.
O plano de limpeza e sanitizao (que parte do progra
ma de monitoramento ambiental vide Ref. 4) no deve
ser, antes do Media-Fill, mais extenso do que o rotineiro,
com a seguinte exceo: entre dois lotes Media-Fill,
poder-se- efetuar uma limpeza especfica de remoo de
resduos ou vazamentos de meio de cultura. No se dever
FLUXO UNIDIRECIONAL Interveno no 2
estender tal limpeza a ponto de deixar o ambiente mais
retirada de recipiente
assptico do que na rotina. Por outro lado dever-se-, sim,
Recipientes tombado
efetuar uma limpeza especialmente reforada aps o lti
a segregar
mo Media-Fill de uma campanha.

Caractersticas dos recipientes

Os recipientes podem ser do mesmo formato, ou aproxi

madamente, e ento seguir a estratgia j delineada acima
Fig. 2: Trs exemplos de intervenes a efetuar ou simular (nmero e freqncia dos Media-Fills). Se forem substan
cialmente diferentes quanto ao formato, espera-se uma
estratgia mais sofisticada, por exemplo com trs Media-
Fills de cada pior caso levando-se em conta parmetros
crticos tais como: abertura da boca e estabilidade fsica
(como j mencionado) alm de velocidade de produo,
especificidade das intervenes, variaes no padro do
fluxo de ar limpo etc.
Sistemas diferentes de fechamento, tais como:
tampa mais selo, ampolas, cobertura plstica (tipo
AddVantage) etc., devem ser cada um objeto de valida
o completa (trs Media-Fills).
Velocidade do Processo
Uma velocidade maior de envase provoca maiores difi
culdades operacionais (tombamento de recipientes,
desajustes, travamentos etc.) e representa portanto um
maior desafio da tcnica assptica dos executantes. Em
compensao, uma velocidade menor resulta em tempo
maior de exposio ao ambiente, aumentando assim a
probabilidade de contaminao. Adicionalmente, o
Media-Fill pode requerer uma velocidade menor ainda
devido s limitaes impostas pelo envase com meio de
cultura. A abordagem mais comumente empregada a
de perfazer o envase menor velocidade esperada para o
processo rotineiro, ou ainda menor, e executar ou simular
a quantidade de intervenes estimadas para as piores
condies de rotina.
Volume de meio de cultura a envasar
O volume de meio a envasar no precisa igualar o
volume envasado na rotina, bastando somente:
Ser suficiente para fcil deteco das contaminaes,
durante as inspees
Ser suficiente para molhar todo o interior do sistema
de fechamento (abertura, tampa e selo, no caso de
frascos, ou zona de solda no caso de ampolas) durante
a inverso e leve agitao que se deve dar aos recipien
tes antes de p-los para incubar (Ref. 1 - 6.6 e Ref. 6
- 5.3.4).
Durao e tamanho do lote Media-Fill
Os tempos de montagem (setup ) e ajustes so parte
do Media-Fill. Entretanto, conveniente definir separada
mente o tempo de produo de um lote (por exemplo,
desde o momento em que se conecta o produto, ou des
de o primeiro fornecimento de recipientes, ou de tampas
etc., at o ltimo recipiente envasado, ou at desconectar
a alimentao do produto etc.). Tal abordagem permitir
validar com mais facilidade os tempos de montagem,
ajuste e operao para os lotes de rotina.
A expectativa que o tempo de produo do lote
Media-Fill seja superior de uma ou mais horas ao tempo
mximo esperado para o envase de um lote de rotina.
Com isso, valida-se uma folga para completar um lote de
produo se tiverem ocorrido perdas de tempo (devidas
a problemas mecnicos, ou de envase, ou paradas de for
a, ou desajustes da condio da rea etc.)
No necessrio permanecer envasando recipientes
continuamente por todo o perodo do lote Media-Fill:
pode-se encher parte dos recipientes no incio, e comple
tar o envase mais no fim. Tal estratgia no fere o concei
to de tempo de lote, pois continua sendo desafiada a
capacidade da rea (incluindo-se os recipientes a envasar,
as tampas, os sistemas de dosagem, os volumes de pro
duto etc.) em manter as condies asspticas por todo
esse perodo. A fig. 3 mostra como se desenrola no tem
po tal seqncia de atividades.
Quanto quantidade de frascos a envasar, a norma
brasileira RDC 134 pede o mnimo de 3000 recipientes.
As associaes norte-americana (PDA -Ref. 1 - 6.8) e
inglesa (PS Ref. 6 - 6.1) atribuem empresa a respon
sabilidade de envasar um nmero estatisticamente acei
tvel (recomendando 3000) embora reconhecendo que
alguns processos (tais como a produo de equipamen
tos teraputicos) apresentam tipicamente tamanhos de
lote menores, para os quais o Media-Fill deveria ter o
tamanho do lote.
Entretanto, o entendimento de um auditor pode ser
mais abrangente, e algumas empresas preferem precaver-
se adotando regras adicionais, como:
Se o processo for de mais de um turno, sero no mni
mo 3000 por turno.
Se os 3000 levarem menos de uma hora, envasar por,
no mnimo, uma hora (arbitrariamente) em cada
turno.
Outrossim, a obrigatoriedade de perfazer intervenes
durante o Media-Fill normalmente resulta num nmero
maior de recipientes, pois, alm dos segregados determi
nados pelo procedimento de cada interveno, conve
niente envasar mais alguns antes e depois da interveno.
Com isso, garantir-se- a validade da segregao, em ter
mos de quantidade e localizao, no caso de contamina
o dentro do conjunto segregado. (Num exemplo parti
cular de Media-Fills de validao de um envase de p em
frascos de 10 ml, 50 ml, e 100 ml produziram-se em
mdia aproximadamente 40 % a mais unidades devido s
intervenes).
As intervenes tambm resultam num aumento
considervel do tempo de envase propriamente dito: no
exemplo particular citado acima, esse tempo variou de 6
a 10 horas por turno em lugar daquela 01 hora mnima
obrigatria que teria sido suficiente sem as intervenes.
artigo tcnico

Fig. 3: Estratgia possvel para a distribuio das atividades no tempo em um lote Media Fill

Inspeo e manuseio pr-incubao

Aps enchidos e tampados ou soldados, conveniente
ue os recipientes passem por inspeo, de modo a rejeitar
q
os que apresentam defeitos crticos tais como:
Trincas profundas
Defeitos graves de fechamento
Ausncia de fechamento
Ausncia de meio de cultura
Ou seja: sero rejeitados os que representam recipientes
que na rotina o so tambm, e que com certeza iriam
apresentar contaminao durante a incubao. No faria
sentido incub-los e ento ter que abrir uma investigao
para eles.
Esses recipientes devem ser contabilizados e registrados,
com indicao da categoria pela qual foram rejeitados.
Convm tambm passar por essa inspeo os recipientes
segregados por interveno.
Todos os demais recipientes devero ser incubados.
Aps a inspeo, ou ao mesmo tempo, obrigatrio que
os recipientes sejam invertidos e levemente agitados, de
maneira a forar o contato entre o meio de cultura e o sis
tema de fechamento, desafiando assim este ltimo, como
j mencionado acima (em volume do meio de cultura).
A inspeo pr-incubao tambm deve classificar os
recipientes no-rejeitados em 03 classes principais, confor
me o quadro Q-1 ao lado (Classificao dos recipientes
para incubao). (continua na prxima edio)
QUADRO Q-1
CLASSIFICAO DOS RECIPIENTES PARA INCUBAO
A classificao a seguir feita durante a inspeo
pr-incubao.
Os recipientes devem ser estocados na rea de incuba
o em pallets ou conjuntos identificados.
a) Os recipientes que no apresentam nenhum proble
ma, representando assim os que, na rotina, seguiriam
para embalagem e em seguida para o mercado.
b) Os recipientes que apresentam defeitos cosmticos, e
portanto no seriam liberados em lotes de rotina
(deformaes, manchas, bolhas, trincas pouco profun
das, perda da tampa plstica em selo flip-off etc). Tais
defeitos devem constar do procedimento operacional
de rotina da rea. Esses recipientes sero contabilizados
ao fim da incubao junto com a categoria acima, para
comparao com o limite de aceitao.
c) Os recipientes que foram segregados por interveno
(incluindo-se ajustes de dose e testes em-processo tais
como teste de torque do selo). Esses no precisam ser
separados por defeitos cosmticos. No sero contabi
lizados para comparao com o limite de aceitao.
Porm qualquer contaminao neles dever tambm
ser investigada.