Studi Klinis

Pengobatan Pasien dengan Stroke Iskemik Akut Ringan dan Oklusi

Pembuluh Besar Terkait

ABSTRAK

Beberapa penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien yang mengalami gejala

stroke iskemik akut ringan (SIAr) mungkin memiliki riwayat alamiah yang tidak
menguntungkan. Kehadiran oklusi pembuluh darah besar (OPB) yang terkait,
dapat menyebabkan hasil yang lebih buruk lagi, namun sebagian besar pasien
SIAr masih dikecualikan dari pengobatan stroke akut (PSA). Tinjauan retrospektif
terhadap pasien dengan stroke iskemik akut yang terdapat pada institusi kami
antara tahun 2010 dan 2014 dilakukan. Kriteria inklusi adalah SIAr (National
Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS] awal 7) yang disebabkan oleh OPB,
yang hadir dalam waktu 6 jam setelah onset. Demografi, pengobatan, dan hasil
luaran jangka pendek dianalisis. Hasil luaran 30 hari yang kondusif didefinisikan
sebagai Skala Rankin yang dimodifikasi (RSm) 2. Dari 2636 pasien, 62 pasien
(usia median 63 tahun, 33 (53,2%) laki-laki) memenuhi kriteria inklusi. Sirkulasi
anterior yang terlibat sebanyak 74,1%. Median admisi NIHSS dan RSm pra-
admisi masing-masing adalah 4 dan 0. Dua puluh tiga pasien (71,8%) menerima
AST (aktivator plasminogen jaringan secara intravena: 14, terapi intra-arterial: 4,
keduanya: 5). Hasil luaran yang baik yaitu 4,5 kali lebih tinggi pada pasien yang
diobati (78,3%) dibandingkan yang tidak diobati (53,8%) (rasio odds 4,5, interval
kepercayaan 95% 1,26-19,2; p = 0,028). Tidak ada pasien yang diobati mengalami
pendarahan intrakranial simtomatik. Kami membuktikan bahwa terdapat proporsi
yang signifikan dari pasien SIAr dengan OPB yang tidak diobati memiliki riwayat
alamiah yang tidak menguntungkan. Hasil kami menunjukkan terdapat luaran
yang lebih baik pada pasien yang menerima terapi dini daripada manajemen
konservatif. Deteksi OPB, bahkan dengan gejala klinis ringan, dapat memberi
pertimbangan pengobatan yang cepat.
1. Pendahuluan

Pasien yang datang dengan gejala stroke ringan dan juga ditemukan memiliki
oklusi pembuluh darah besar intrakranial (OPB) menimbulkan dilema terapeutik
yang sangat sulit. Kebutuhan akan pengobatan akut sering diperdebatkan karena
pasien ini hanya memiliki defisit ringan dan setiap terapi memiliki risiko yang
terkait. Walaupun begitu, telah dilaporkan bahwa stroke iskemik akut dapat
menyebabkan morbiditas dan mortalitas yang cukup besar, bahkan pada pasien
yang mengalami gejala ringan, dengan adanya OPB [1-3]. Meskipun berbagai
laporan menyatakan bahwa pasien tersebut memiliki luaran yang kurang baik,
namun seringkali mereka dikecualikan dari terapi stroke akut [4,5]. Untungnya,
pedoman American Heart Association (AHA) terbaru tidak lagi
merekomendasikan untuk mengecualikan pasien dengan gejala ringan atau gejala
yang membaik dari pemberian aktivator plasminogen jaringan intravena (IV-tPA)
[5]. Hanya sedikit penelitian kecil yang melihat luaran dan dampak pengobatan
pada populasi pasien ini [4,6]. Kami menyajikan data mengenai pasien yang
mengalami gejala stroke iskemik akut ringan (SIAr) dan OPB, dan
membandingkan hasil luaran jangka pendek mereka dengan maupun tanpa
pengobatan akut.

2. Metode

2.1. Populasi pasien, pengumpulan data, dan luaran

Setelah mendapat persetujuan dari Institutional Review Board, kami

mengumpulkan data secara retrospektif dari semua pasien yang datang ke institusi
kami antara Januari 2010 hingga September 2014. Kriteria inklusi untuk
penelitian ini adalah sebagai berikut: pasien yang datang dalam waktu 6 jam
terakhir diketahui normal; gejala yang mengarah pada stroke iskemik; tingkat
keparahan awal stroke diukur dengan National Institutes of Health Stroke Scale
(NIHSS) 7; CT angiografi, angiografi subtraksi digital atau angiografi MR
mendokumentasikan OPB yang melibatkan cabang utama baik sirkulasi anterior
maupun posterior (cabang M1-3 arteri serebri media, cabang A1-2 arteri serebri
anterior, cabang P1-2 arteri serebri posterior, dan arteri vertebrobasiler); dan OPB
sebagai penyebab SIAr. Gambar angiografi subtraksi digital ditinjau dan
diinterpretasikan oleh dokter neuroradiologi endovaskuler terlatih. Kriteria
eksklusi adalah OPB kronis berdasarkan pencitraan sebelumnya, serangan iskemik
transien dan serangan yang hanya menyerupai stroke iskemik. Hanya pasien
dengan skala Rankin Scale dimodifikasi (RSm) dari 0 dan 1 yang disertakan
dalam penelitian. Data dikumpulkan melalui rekam medis elektronik, termasuk
demografi, gejala klinis, terapi dan manajemen penanganan, pencitraan, dan
follow up klinis selama 30 hari. Data luaran meliputi 30 hari RSm. Bagi pasien
memiliki follow up hilang, perhitungan RSm dilakukan, yang diekstrapolasikan
dari nilai yang terdokumentasi paling terakhir saat mereka dipulangkan. Hasil
yang baik didefinisikan sebagai RSm 2.

2.2. Pendarahan intraserebri dan follow-up pencitraan pembuluh darah

Data juga dikumpulkan pada kejadian perdarahan intraserebri simtomatik, yang

didefinisikan sebagai bukti radiologis perdarahan intraserebri dengan perburukan
skor NIHSS 4. Informasi follow-up yang terbatas tersedia untuk patensi
pembuluh darah besar setelah pemberian pengobatan.
3. Analisis Statistik dan Keluaran

3.1. Perbandingan Kelompok Pasien

Uji Wilcoxon telah dilakukan sebagai analisis non-parametrik, dan

Pearson Chi Square teah digunakan untuk analisi proporsional. Angka signifikansi
yang ditetapkan dalam statistic adalah 0,05.

3.2 Faktor Prediktor dari Keluaran pasien

Model regresi logistic prediktor tunggal telah digunakan untuk

mengevaluasi faktor prediktor potensial pada hasil keluaran pada pasien. Nilai
Odds Ratio (OR) dan Interval Kepercayaan 95% telah dilaporkan untuk prediktor
dengan p value < 0,20. Prediktor-prediktor berpotensial yang telah dievaluasi
termasuk sisi oklusi (hemisfer kanan/non dominan melawan kiri/dominan - arteri
basilar dieksklusikan dari analisis sisi oklusi, Secara spesifik berfokus pada
adanya kemungkinan yang relevan dai keterlibatan hemisfer serebral): waktu
mulai dari onset gejala hingga presentasi; usia pasien; status merokok; NIHSS
saat kedatanga; mRS pre-admisi; adanya riwayat stroke, lokasi pembuluh darah
yang oklusi, diabetes, hipertensi, hiperlipidemia, dan fibrilasi atrial.

3.3 Analisis dari Terapi versus Non-Terapi

Terapi stroke akut, Telah terobati, atau terapi pada studi kohort ini
merujuk pada pasien yang telah mendapat terapi IV-tPA dan/atau terapi intra-
artherial (IAT). IV-tPA telah dimasukkan ke dalam pasien hingga 4,5 jam sejak
onset timbulnya gejala, sesuai dengan petunjuk tatalaksana dari AHA/American
Stroke Association (ASA) [5]. IAT pad institusi kami terdiri atas trombektomi
mekanik dengan pengisap baru-baru ini (Penumbra, Penumbra Inc., Alameda, CA,
USA) dan/atau perangkat stent retriever (Soliter, Covidien/Ev3 Neurovascular,
Fremont, CA, USA). Status tidak diterapi, tanpa terapi stroke akut, atau
manajemen konservatif merujuk pada pasien yang diterapi dengan agen
antiplatelet, penggunaan obat-obatan penurun kolesterol, kontrol faktor risiko, dan
modifikasi gaya hidup.

Model regresi logistik telah digunakan untuk menilai efek dari terapi
selama 30 hari mRS untuk studi kohort ini. Pada model, stats terapi (berbagai
terapi apapun versus tidak terapi), merupakan prediktor utama yang diminati.
Untuk studi kohort, pre-admisi mRS dan batas dasar dar NIHSS telah dimasukkan
sebagai kovariat. Karena disebabkan oleh kecilnya ukuran sampel dan angka
kekuatan yang kurang bukan hal yang tidak mungkin untuk emasukkan semua
variabel prediktif (seperti diabetes mellitus, hipertensi, dan usia) pada model
regresi logistic. Tingkat signifikansi 0,05 telah digunakan untuk menilai efek
terapi ini,

4. Hasil

Kami telah mengdentifikasi 2636 pasien dengan stroke iskemia, yang

menunjukkan adanya NIHSS awal bernilai 7; 1085 dari pasien ini memiliki
gejala akut selama kurang lebih 6 jam dari waktu normal. Total dari 62 pasien
yang dini yang ada di kelompok yang onsetnya 6 jam )2,4% dari total pasien, dan
5,7% pasien dalam kisaran selama 6 jam) memiliki bukti di LVO. Usia median
pda presentasi ini adalah 63 tahun (interquartile range [IQR} 55,7-76), dan 33
diantaranya (53,2%) adalah pria (Tabel 1). Waktu median dari terakhir normal
menuju asesmen yakni 2,7 (IQR 2-4) jam dengan awal nilai NIHSS median adalah
4, dan pre-admisi mRS median adalah 0. Empat puluh enam (74,1%) pasien
mengalami stroke iskemik sirkulasi anterior. Terapi stroke akut telah dijalani pada
23 (37%) pasien dengan jumlah dan persentase sebagai berikut : pasien dengan
terapi IV-tPA saja ada 14 pasien, IAT saja hanya empat orang, dan kombinasi
antara IV-tPA dan IAT ada pada lima pasien. Pasien yang menerima terapi stroke
akut memiliki NIHSS yang lebih tinggi (5 versus 2, p = 0,005). Kami telah
berhasil mendapatkan 30 hari mRS pada 44 dari 62 pasien. Sementara sisanya 18
(29%) pasien nilai yang diperhitungkan; 4/23 pasien (17,3%) masuk ke dalam
grup yang menjalani pengobatan dan 14/39 oasien (35,8%) masuk ke dalam
kelompok yang tidak menjalani terapi apapun (p = 0,20). Nilai median presentasi
serupa yakni (2,5 versus 3 jam, p = 2,23).

4.1 Prediktor dan Keluaran Klinis yang Baik

Oklusi sisi bernilai sebagai prediktor keluaran klinis yang baik, pasien
dengan oklusi sisi kanan (OR 3,51, 95% CI 1,09-12,1, p = 0.03). Variabel ainnya
yang tidak mencapai signifikansi statistic ada pada tabel (Table 2)

4.2. Kelompok yang mendapat terapi versus yang sudah diterapi

Pada studi ini, 18/23 (78,3%) pasien mendapat teapi, dan 21/39 (53,8%)
tidak mendapat terapi dan mendapat mRS selama kurang lebih 30 hari. Setelah
disesuaikan dengan pre-admisi mRS dan melihat batas dasar NIHSS, nilai OR dari
pasien yang menapat mRS selama 30 hari adalah (OR 4,5, 95% CI 1,2-19,2, p =
0,028). keuntungan utama dari terapi telah kami observasi pada IV-tPA pada
bagian lengan, di mana direpresentasikan 14/23 (60,9%) dari pasien yang
mendapa terapi, 92,9% memiliki hasil keluaran yang baik (Table 3).
Bagaimanapun, angka-angka ini terlalu kecil apabila dimasukkan ke dalam
analisis statistikdari berbagai pilihan opsi terapi yang berbeda-beda.

Terdapat angka yang sedikit lebih tingg pada pasien dengan iklusi cerebral arteri
mediana lebih banyak diketahui pada kelompok terapi dibanding non-terapi,
namun hal ini tidak mencapai signifikansi statistic. Pada lengan yang telah
diterapi, tidak ada pasien yang mengalami intraserebral hemoragik simptomatik.
Data dari pemantauan gambaran pembuluh darah di kelompok yang tidak
mendapatkan terapi terbatas hanya terdapat pada empat pasien, dan tidak ada yang
menunjukkan adanya rekanalisasi spontan.
5. Pembahasan
Terdapat kekurangan data mengenai efek terapi pada pasien dengan mAIS
dan LVO, meskipun pertanyaan mengenai manajemen yang pantas seringkali
muncul. Meskipun terdapat peningkatan jumlah penelitian yang melaporkan
mengenai manajemen pasien dengan mAIS, jarang adanya relevansi keterlibatan
pembuluh darah besar terkait yang dipermasalahkan [4]. Kami menghadirkan 62
pasien mAIS dan LVO terkait yang menjalani terapi stroke akut versus yang
menerima manajemen konservatif.
 Sebuah proporsi substansial individu menerima terapi dalam kohort kami,
dan kami mampu menunjukkan bahwa pasien-pasien tersebut memiliki luaran
klinis yang lebih baik dibandingkan dengan manajemen konservatif. Perbedaan
apapun yang signifikan secara statistik antara modalitas terapi medis spesifik
dan/atau intervensional tidak memungkinkan untuk dibangun dalam dataset kami
yang terkini meski di samping luaran yang tampaknya lebih baik dalam kelompok
hanya IV-tPA, karena jumlah pasien terobati, khususnya pada lengan
intervensional, tergolong rendah. Hal yang menarik adalah, uji coba MR-CLEAN
terbaru melibatkan pasien dengan NIHSS serendah 2, dan menunjukan efikasi
IAT untuk LVO, meskipun masih belum jelas apa proporsi pasien yang berhasil
diterapi yang sebenarnya masuk dalam kategori mAIS [7]. Penelitian PRISMS
yang sedang berlangsung menginvestigasi efikasi IV-tPA pada pasien mAIS,
meskipun pembangunan status pembuluh darah besar tidak dibutuhkan secara
spesifik [8]. Uji coba TEMPO-1 menunjukkan keamanan dan keterjangkauan
tenecteplase pada pasien dengan LVO dan mAIS, dan uji coba TEMPO-2
membandingkan tenecteplase dengan terapi standar saat ini sedang berlangsung
[9, 10].
Penting untuk dicatat bahwa dalam penelitian kami, hingga separuh dari
pasien yang tidak diobati memiliki luaran yang tidak disukai, menggarisbawahi
perjalanan alami yang jelek dari proses penyakit ini. Data sebelumnya telah
meunjukkan pula morbiditas dan mortalitas yang tinggi pada pasien mAIS (tanpa
menspesifikasikan status pembuluh darah besar), yang tidak menerima IV-tPA,
mendemonstrasikanbahwa hingga 32% pasien dalam kohort ini dependen selama
pemulangan atau meninggal[11, 12]. Alasan umum untuk terapi yang sebelumnya
pada kelompok pasien ini yaitu gejala-gejala yang ringan atau peningkatan cepat
merupakan kontraindikasi administrasi IV-tPA menurut pedoman AHA/ASA
[13]. Morbiditas yang lebih tinggi dicatat secara spesifik pada pasien dengan LVO
bersamaan sebagai penyebab dari gejala-gejala yang timbul [14]. Mokin et al.
menunjukkan bahwa untuk pasien LVO terekskllulsi dari thrombolisis, hanya dua-
pertiga yang dapat berjalan secara independen saat pemulangan [4]. Dibandingkan
dengan laporan sebelumnya, dasar NIHSS dan mRS bukanlah prediktor luaran
yang disukai dan hal ini dapat dikarenakan oleh jumlah terapi lengan yang lebih
sedikit [14, 15].
Dalam sebuah peneitian oleh Greisenegger et al. mengkonfirmasi bahwa
LVO merupakan prediktor bagi luaran neurologis yang tidak disukai, hanya
36,6% pasien terobati yang diberi IV-tPAsaja; 60,8% pasien kami berada dalam
kategori ini. serupa dengan temuan kami, penelitian sebelumnya menemukan
bahwa 85,0% versus 66,7% pasien mencapai mRS 0 2 saat manajemen
thrombolisasi versus konservatif saja, secara berurutan [16].
 Penting bahwa risiko efek samping dengan gejala ringan dan thrombolisis
muncul dalam jumlah sedikit pada penelitian-penelitian terbatas [16]. Kami tidak
mengamati perdarahan intraserebral simtomatis dalam populasi kami.
Proporsi yang pasti dari pasien dengan stroke iskemik akut yang memiliki
baik LVO dan stroke ringan tidak diketahui. Pada kohort kami pasien mAIS hadir
dalam 6 ham, hanya 5,7% yang mengkonfirmasi LVO dalam pemeriksaannya.
Pada laporan lainnya, tingkat kombinasi mAIS dan LVO tergolong rendah, 1,7%
[14]. Artikel terbaru mendeskripsikan 204 kasus LVO pada 874 pasien yang hadir
dengan NIHSS <8 dalam 24 jam [4]. Meskipun begitu, proporsi sesungguhnya
dari pasien mAIS dengan LVO mungkin saja ada underdiagnosis, karena
pencitraan vaskular seringkali tidak dilakukan di awal, dan/atau pencitraan
vaskular intrakranial mungkin juga diabaikan pada pasien yang awalnya memiliki
defisit ringan. Untuk menuntun terapi agar menjadi lebih efektif pada pasien
dengan gejala stroke ringan dan penyumbatan pembulluh darah besar, prediktor
yang lebih baik atau deteksi algoritma untuk LVO akan dibutuhkan. Skrining
untuk LVO pada pasien mAIS diharapkan melibatkan sejumlah besar individu
(semisal >1000 pasien dengan mAIS dalah 6 jan selama periode penelitian dalam
kohort kami), dan alternatif skrining awal yang lebih terjangkau mungkin
dibutuhkan untuk dipertimbangkan jika angiografi CT atau angiografi MR tidak
terjangkau [20] atau belum tersedia dan siap digunakan.
Nilai cut-off NIHSS ideal untuk stroke ringan tetap tidak menemukan
kejelasan, dan bervariasi pada berbagai penelitian berbeda [1,3,4,6,9,14 16].
Kami secara spesifik meilih nilai cut-off NIHSS 7 untuk kohort kami setelah
menimbang dengan hati-hati dari berbagai hasil penelitian sebelumnya, yang
tersedia pada inisiasi proyek penelitian kami. Penelitan-penelitian tersebut,
meskipun dengan sensitivitas dan spesifisitas terbatas, telah menyimpulkan bahwa
cut-off NIHSS 7 10 lebih mungkin dapat menjadi prediktor terpercaya akan
LVO [17 19]. Oleh karena kami mencoba untuk menangkap populasi stroke
kontroversial yang dianggap tidak mungkin memiliki LVO karena gejalanya yang
ringan, kami memutuskan untuk menginklusikan pasien dengan NIHSS 7 atau
kurang.
 Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ini adalah
penelitian retrospektif, analisis nonrandomisasi dengan inherensinya dan kerugian
yang telah diketahui. Selain itu, terdapat jumlah pasien yang kecil secara
keseluruhan yang menerima terapi, dan analisis terpisah atau komparasi modalitas
terapetik yang berbeda tidak memungkinkan akibat kurangnya sumber daya.
Serupa dengan hal tersebut, populasi pasien yang relatif kecilmencegah
pembandingan LVO pada distribusi vaskular yang berbeda pada hasil luarannya.
Kami tidak memiliki data follow-up pada rekanalisasi setelah terapi untuk
mengkorelasikan luaran klinis dengan patensi pembuluh darah. Tingkat follow-up
yang tidak lengkap dengan data yang tidak lengkap pada hampir sepertiga pasien
menurunkan reilabilitas, dan dapat mengarahkan kepada overestimasi dari luaran
yang tidak diinginkan, meskipun perbedaan ini tidak berbeda secara statistik pada
pasien yang diterapi versus yang tidak diterapi. Di samping kekurangan-
kekurangan ini, kami percaya bahwa penelitian kami masih memiliki informasi
relevan untuk disampaikan, karena penelitian skala besar dengan randomisasi
tetap sulit untuk dilakukan pada populasi pasien yang menantang ini.
Tujuan paling penting untuk uju coba prospektif masa yang akan datang
yaitu untuk lebih jauh menginvestigasi risiko dan keuntungan terapi awal medis
dan/atau intervensional pada psien stroke iskemik akut dengan gejala ringan dan
LVO, dan membandingkan keuntungan dan kerugian berbagai modalitas terapi
yang berbeda.

6. Simpulan

Data kami menujukkan bahwa ada proporsi signifikan dari pasien stroke
iskemik akut yang tidak ditangani dengan gejala ringan dan LVO terkait memiliki
riwayat alami yang tidak disukai. Penelitian kami adalah salah satu dari sedikit
yang pertama kali mengevaluasi secara spesifik terapi rapid pada pasien mAIS
dengan LVO terkait. Meskipun efek terapi yang sebenarnya tidak bisa secara
langsung diukur oleh kaena sifat penelitian kami yang non-randomisasi ini, kami
tidak mengamati luaran yang lebih baik pada pasien yang menerima intervensi
terapeutik dini dibandingkan dengan manajemen konservatif. Deteksi LVO,
meskipun dengan gejala klinis ringan, dapat membantu pertimbangan terapi dini
dibandingkan manajemen konservatif. Verifikasi lebih lanjut dalam uji coba
prospektif dengan skala yang lebih besar