Bedah Non-Elektif untuk Divertikulitis Akut.

Primer Resection-Anastomosis atau

Hartmann 's Prosedur? Sebuah Tinjauan Sistematis dan Analisis Meta
Dionigi Lorusso 1 *, Aurore Giliberti 2, Margherita Bianco 2 dan Gioacchino 3
1 Departemen Bedah, Scientific Institute for Digestive Disease "Saverio de Bellis" Rumah Sakit, Castellana Grotte, Bari, Italia
2 Percobaan Pusat, Scientific Institute for Disease Digestive "Saverio de Bellis" Rumah Sakit, Castellana Grotte, Bari, Italia
3 Departemen Gastroenterologi, Scientific Institute for Digestive Disease "Saverio de Bellis" Rumah Sakit, Castellana Grotte, Bari, Italia

Abstrak
Latar Belakang: Penggunaan Primer Resection-Anastomosis dengan atau tanpa ileostomy
pelindung (PRA) atau Prosedur Hartmann (HP) dalam operasi divertikulitis akut yang rumit
masih merupakan pertanyaan terbuka. Meta-analisis terbaru yang dipublikasikan terbatas pada
tahap yang paling parah (Hinchey III dan IV). Kajian sistematis kami bertujuan untuk
membandingkan PRA dengan HP pada semua pasien bedah non-elektif dengan divertikulitis
akut yang rumit (perforasi atau obstruksi).
Metode: Sebuah pencarian literatur terkomputerisasi dilakukan pada database Medline sampai
Juli 2014. Penelitian Termasuk dalam meta analisis adalah 24 dengan total 4.062 pasien. Hasil
studi meliputi komplikasi bedah pasca operasi, intervensi ulang, mortalitas 30 hari, mortalitas
keseluruhan serta lama tinggal sebagai hasil sekunder. Efek gabungan diperkirakan
menggunakan model efek tetap atau model efek acak berdasarkan uji heterogenitas. Hasil
dinyatakan sebagai odds ratio (OR) dan 95% confidence interval (CI) untuk hasil dikotomis dan
sebagai mean difference (MD) dengan CI 95% untuk hasil terus menerus. Analisis subkelompok
berdasarkan jenis penelitian dilakukan.
Hasil: Kelompok PRA memiliki tingkat lebih rendah dari komplikasi bedah pasca operasi (OR =
0,525, 95% CI 0,387-0,713), Reintervensi (OR = 0,688, 95% CI 0,525-0,902), mortalitas 30 hari
(OR = 0,389, 95% CI 0,259-0,586), mortalitas keseluruhan (OR = 0,467, 95% CI 0,272-0,803)
dan lama tinggal ( MD = 9.129, 95% CI 2.391-15.867) dibandingkan dengan kelompok HP.
Kesimpulan: meta-analisis kami menunjukkan bahwa teknik PRA lebih baik dari HP untuk
semua hasil dipertimbangkan. Karena Dengan variabilitas tinggi dari studi yang disertakan,
percobaan terkontrol acak lebih lanjut akan diminta untuk mengkonfirmasi hasil ini.
Kata kunci: diverticulitis rumit akut; Reseksi-anastomosis primer; Prosedur Hartmann

Pengantar
 Diverticulosis kolon adalah kondisi umum di dunia Barat dan insidensinya meningkat
secara substansial seiring bertambahnya usia. Diperkirakan pada pasien berusia di atas 60 tahun,
50% memiliki divertikulosis [1,2]. Minat ahli bedah untuk penyakit ini terkait dengan
pengobatan komplikasi divertikulitis (perforasi, oklusi, perdarahan). Sekitar 25% pasien yang
dirawat di rumah sakit karena divertikulitis akan memerlukan intervensi bedah non-elektif, pada
kebanyakan kasus untuk perforasi [3,4]. Manajemen bedah darurat untuk divertikulitis
berkembang selama beberapa tahun terakhir. Prosedur tiga tahap (stoma tanpa reseksi segmen
berpenyakit sebagai tahap pertama) hanya mempertahankan nilai historis. Prosedur dua tahap,
yang lebih dikenal dengan prosedur Hartmann (HP), mencakup reseksi segmen perforasi atau
stenosis dengan colostomy terminal (tahap pertama) dan restorasi selanjutnya dari kontinuitas
usus (tahap kedua). Baru-baru ini satu pendekatan bedah satu tahap diusulkan termasuk reseksi
kolon yang terlibat dan anastomosis primer yang direalisasikan pada setting yang sama, dengan
atau tanpa ileostomy protektif (PRA). Banyak penelitian menunjukkan tidak ada perbedaan
antara HP dan PRA dalam hal morbiditas dan mortalitas [5,6]. Namun demikian, kebanyakan
ahli bedah masih lebih memilih HP dalam keadaan darurat untuk mengobati perforasi atau
penyumbatan dari divertikulitis kolon akut [3,7,8]. Sebagian besar penelitian retrospektif dan
hanya dua percobaan prospektif [6,9] hanya difokuskan pada pasien yang dioperasi untuk
divertikulitis perforasi dan peritonitis (Hinchey stadium III dan IV). Kajian sistematis kami
bertujuan untuk mengevaluasi literatur yang membandingkan PRA (dengan atau tanpa ileostomy
protektif) dengan HP pada semua pasien bedah non-elektif dengan divertikulitis akut yang rumit
(perforasi atau obstruksi) untuk menilai keefektifan dan keamanan teknik satu tahap.

Metode
Sumber data dan strategi pencarian
Penelusuran literatur terkomputerisasi komprehensif dilakukan sampai bulan Juli 2014 di
database Medline dengan menggunakan istilah pencarian berikut: "Hartmann", "anastomosis
primer", "divertikulitis perforasi", dan "divertikulitis akut". Hanya makalah yang diterbitkan
dalam bahasa Inggris yang dipertimbangkan sementara tidak ada batasan tanggal publikasi yang
diterapkan. Penelusuran komputer dilengkapi dengan daftar referensi manual untuk semua artikel
ulasan dan meta-analisis yang ada untuk mengidentifikasi karya relevan selanjutnya yang tidak
ditemukan oleh pencarian komputer. Kami mengikuti Preferred Reporting Items untuk tinjauan
Sistematik dan Meta-Analisis (PRISMA) untuk tinjauan sistematis dan meta-analisis.

Kriteria kelayakan
Studi yang memenuhi syarat adalah membandingkan PRA (dengan atau tanpa ileostomi
pelindung) dengan HP pada pasien bedah non-elektif dengan divertikulitis akut yang dipersulit
oleh peritonitis atau obstruksi usus. Teknik laparoskopi tidak dipertimbangkan dalam tinjauan
ini. Peritonitis dan penghalang usus yang disebabkan oleh penyakit radang usus atau kanker juga
dikecualikan. Intervensi bedah pada divertikulitis kolon akut yang memenuhi kriteria di atas juga
mencakup setidaknya satu dari hasil utama berikut: (i) komplikasi bedah pasca operasi, (ii)
intervensi ulang, (iii) mortalitas 30 hari dan (iv) mortalitas keseluruhan. Komplikasi operasi
pasca operasi meliputi infeksi luka, luka dehiscence, infeksi / abses intra-abdomen, radang
tungkai rektum, sepsis, kegagalan multiorgan, komplikasi stoma, oklusi usus dan perdarahan
intra-abdominal. Jumlah kejadian untuk setiap penelitian diperoleh dengan menjumlahkan semua
komplikasi bedah pasca operasi terjadi sementara jumlah komplikasi yang mungkin dihitung
mengalikan jumlah pasien dengan 9, yang menyatakan jumlah komplikasi. Metode ini diterapkan
untuk memperkirakan komplikasi pasca operasi terjadi setelah intervensi pertama dan juga untuk
menghitung komplikasi yang terjadi setelah intervensi pertama dan kedua, saat restorasi
kontinuitas usus ditunjukkan. Reintervensi didefinisikan sebagai prosedur pembedahan yang
diperlukan pada pasien pasca operasi dalam beberapa hari / minggu setelah prosedur operasi
awal dan terkait dengan operasi awal. Kematian 30 hari menyatakan jumlah kematian akibat
sebab apapun dalam waktu 30 hari sejak masuk rumah sakit pertama untuk operasi tanpa elektif
pada pasien dengan penyakit divertikular yang rumit. Kematian keseluruhan mencatat jumlah
kematian terjadi setelah intervensi pertama dan intervensi kedua rekanalisasi. Kematian
keseluruhan bertepatan dengan mortalitas 30 hari, untuk pasien yang menjalani PRA tanpa
mengalirkan ileostomi loop. Hasil sekunder mempertimbangkan lama menginap (LOS) dalam
beberapa hari untuk penerimaan pertama di kedua kelompok. Uji coba terkontrol acak (RCT), uji
coba prospektif non acak (acak) dan penelitian retrospektif (R) dimasukkan dalam penelitian ini.

Ekstraksi data
 Artikel asli ditinjau dan variabel yang menarik disarikan, jika dilaporkan. Saat terjadi
perbedaan antar Peninjau, alasannya diidentifikasi dan keputusan akhir dibuat berdasarkan
kesepakatan pengulas. Skor kualitas ditugaskan untuk setiap studi oleh Jada d skala menilai 3
kriteria utama: pelaporan dan penanganan pengacakan dan menyilaukan dan penanganan
penarikan. Skor maksimum yang mungkin ada adalah 5 sedangkan studi dengan kekurangan luas
adalah skor 2. Penilaian validitas dilakukan oleh dua pengulas sama yang diekstrak data dari
artikel teks lengkap.

Analisis statistik
Untuk hasil dikotomis uji statistik formal untuk heterogenitas odds ratio (OR) dilakukan
dengan uji Cochrane Q, heterogenitas yang diasumsikan dengan nilai p 0,05. Bila uji Q
menunjukkan heterogenitas substansial, model efek acak yang diberi bobot dengan metode
DerSimonian-Laird digunakan. Model efek tetap yang dibobot dengan metode Mantel-Haenszel
digunakan untuk menggabungkan OR. Hasil itu expr essed sebagai OR dan 95% interval
kepercayaan (95% CI). Untuk hasil terus menerus, perbedaan rata-rata (MD) dengan CI 95%
dihitung. Efek gabungan diperkirakan menggunakan model efek tetap atau model efek acak
berdasarkan uji heterogenitas.
Kami melakukan analisis subkelompok untuk menilai pengaruh jenis penelitian (RCT,
PNR atau R) terhadap hubungan antara teknik bedah dan hasil.
Semua data meta-analisis dianalisis menurut niat-untuk mengobati analisis. Semua
prosedur dan perhitungan yang digunakan dalam meta-analisis dilakukan mengikuti metodologi
yang dilaporkan di tempat lain [10].

Hasil
Sebanyak 372 studi yang berpotensi memenuhi syarat diidentifikasi, seperti yang
dilaporkan pada Gambar 1. Judul studi dan abstrak disaring untuk dimasukkan. 307 dikecualikan
dan sisa 65 studi yang mungkin relevan diambil sebagai artikel teks lengkap. Berdasarkan hasil
penilaian teks lengkap, 41 penelitian dikecualikan karena alasan berikut: operasi elektif (n = 9),
hasil yang tidak dilaporkan atau tidak tersedia (n = 25), teknik bedah lainnya (n = 1), data
termasuk dalam riwayat sebelumnya atau Studi yang lebih lengkap (n = 4), bahasa Italia (n = 2).
Survei nasional Amerika Serikat yang dilakukan oleh Masoomi dkk. [11] dikeluarkan untuk
menghindari bias seleksi karena penulis membandingkan 56.866 pasien HP dengan 3.361 pasien
yang diobati
Dengan PRA dan pengalihan proksimal, tidak termasuk analisis 39.032 pasien yang diobati
dengan PRA tanpa pengalihan perhatian. Sebanyak 24 penelitian memenuhi kriteria kelayakan
kami dan dimasukkan dalam meta-analisis, menghasilkan 4.062 pasien bedah non-elektif dengan
divertikulitis akut akut. 1.184 pasien menjalani PRA (dengan atau tanpa ileostomi pelindung)
sedangkan 2.878 pasien diajukan ke HP. Karakteristik studi yang dipilih dirangkum dalam Tabel
1 [12-33]. Dua uji coba terkontrol secara acak [6,9] dimasukkan dalam meta-analisis dan
mendapat peringkat sebagai studi berkualitas tinggi dengan skor Jadad sebesar 3, sementara
empat adalah penelitian prospektif non-acak dan delapan belas mengikuti desain retrospektif.
Kualitas metodologi yang lebih rendah dari desain retrospektif dan prospektif non acak
menyarankan kita untuk melakukan analisis subkelompok berdasarkan tipe studi (Gambar 2-6).

Komplikasi bedah pascaoperasi

Pasien yang menjalani PRA memiliki risiko rendah untuk mengembangkan komplikasi
bedah pascaoperasi dibandingkan dengan HP (OR = 0,525, 95% CI 0,387-0,713; heterogenitas:
nilai Q = 49,364; P <0,0001). Heterogenitas yang diamati terutama disebabkan oleh studi
retrospektif di mana, bagaimanapun, efek rata-rata mengarah ke arah yang sama dari dua
kelompok lainnya, yang sebaliknya, tidak menunjukkan heterogenitas. Untuk alasan ini kami
menganggap model efek acak yang digunakan cukup kuat.
Kelompok PRA juga menunjukkan komplikasi bedah pascaoperasi yang lebih rendah
pada semua tipe studi yang dianalisis (R, PNR dan RCT) (Gambar 2). Meskipun beberapa
penelitian melaporkan komplikasi terjadi setelah intervensi kedua yang direncanakan untuk
mengembalikan kontinuitas usus, hasil yang sama ditemukan dengan mempertimbangkan jumlah
komplikasi yang terjadi setelah intervensi pertama dan kedua (OR = 0,490 ; 95% CI 0,361-0,664;
heterogenitas: nilai Q = 50,716; P <0,0001) (data tidak ditunjukkan). Pertimbangan sebelumnya
tentang heterogenitas juga bisa diterapkan dalam kasus ini.

Reintervensi
Pasien HP menunjukkan risiko lebih tinggi untuk diajukan ke intervensi ulang
Dibandingkan dengan PRA (OR = 0,688, 95% CI 0,525-0,902; heterogenitas: nilai Q = 33,027; P
= 1.000). Hasil tersebut dikonfirmasi di subkelompok R dan PNR namun tidak dalam RCT saja
yang dipertimbangkan (Gambar 3). Meskipun tidak adanya heterogenitas, menurut kami, hasil
ini harus diinterpretasikan dengan hati-hati dan penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
memastikannya. Komplikasi yang menyebabkan dilakukannya reintervensi hanya dilaporkan
oleh enam penelitian dan sebesar 18,0% untuk HP dan 9,7% untuk PRA. Pada kelompok HP,
penyebab utama reintervensi berhubungan dengan komplikasi luka (41,8%), komplikasi stoma
(27,3%) dan abses intraabdominal (14,5%) sementara pasien yang dikirim ke PRA dioperasi
ulang untuk kebocoran anastomotor (57,9%), komplikasi luka (21,1%) dan resuturasi sayatan
perut (21,1%).

Kematian 30 hari
Heterogenitas statistik hadir di antara 24 penelitian yang dipertimbangkan (nilai Q =
50,548; P = 0,001). Dengan menggunakan model efek acak, analisis gabungan menunjukkan
keuntungan yang signifikan secara statistik pada kelompok PRA dalam hal tingkat mortalitas 30
hari yang lebih rendah (OR = 0,389, 95% CI 0,259-0,586), yang dikonfirmasi pada tiga sub
kelompok yang dipertimbangkan (Gambar 4).

Kematian secara keseluruhan

Tingkat kematian keseluruhan adalah 8,5% (19/224) pada kelompok PRA dan 16,9% (50/295)
pada kelompok HP masing-masing (Gambar 5). Data dikumpulkan dari 8 penelitian dan
menunjukkan risiko kematian keseluruhan yang signifikan di kelompok PRA (OR = 0,467, 95%
CI 0,272-0,803), yang dikonfirmasi di tiga subkelompok yang dipertimbangkan. Heterogenitas di
antara penelitian tidak signifikan (Q value = 6,247; P = 0,511), memungkinkan kita untuk
menggunakan model efek tetap.

Lama tinggal di rumah sakit

Kecenderungan ini mendukung teknik PRA dengan MD gabungan 9.129 (95% CI 2.391-
15.867), terlepas dari adanya heterogenitas yang signifikan di antara 4 studi yang
dipertimbangkan (Q value = 25,730; P <0,0001). Aspek kuantitatif dari analisis ini (hari libur
disimpan)
 Tipe Jumlah
Penulis Wilayah Tahun penelitian pasien
HP PAR
Alanis dkk. [12] Amerika Serikat 1989 R 26 34
Alizai dkk. [13] Jerman 2013 R 72 26
Berry et al. [14] Inggris 1989 R 47 27
Binda dkk. [9] Multisenter 2012 RCT 56 34
Blair dkk. [15] Kanada 2002 R 64 33
Gawlick dkk. [16] Amerika Serikat 2012 R 1678 340
Gooszen dkk. [17] Belanda 2001 R 28 32
Herzog dkk. [18] Jerman 2011 R 19 21
Tahan et al. [19] Austria 1990 R 76 99
Kourtesis et al. [20] Amerika Serikat 1988 R 10 23
Mkel et al. [21] Finlandia 2005 R 93 64
Mueller dkk. [22] Jerman 2011 R 26 47
Oberkofler dkk. [6] Swiss 2012 RCT 30 32
Pasternak dkk. [23] Swiss 2010 R 65 46
Regenet dkk. [24] Perancis 2003 PNR 33 27
Richter dkk. [25] Jerman 2006 R 5 36
Saccomani dkk. [26] Italia 1993 R 8 26
Schilling et al. [27] Jerman 2001 PNR 42 13
Smirniotis et al. [28] Yunani 1992 R 18 6
Stumpf dkk. [29] Amerika Serikat 2007 R 30 36
Tabbara dkk. [30] Amerika Serikat 2010 R 176 18
Trenti dkk. [31] Spanyol 2011 PNR 60 27
Tudor dkk. [32] Inggris 1994 PNR 77 76
Vermeulen et al. [33] Belanda 2007 R 139 61

Harus diinterpretasikan dengan hati-hati karena heterogenitas yang signifikan antara studi
prospektif dan retrospektif (Gambar 6).
Diskusi
Di seluruh dunia, HP masih merupakan prosedur yang paling umum dilakukan dalam operasi
darurat untuk komplikasi divertikulitis akut. Kecenderungan ini juga tercermin dalam data yang
dikumpulkan dalam meta-analisis kami: tidak termasuk kedua RCT, dari total 3.910 pasien 2.792
(71,4%) pasien diajukan ke HP sementara hanya 1.118 (28,6%) pasien menjalani PRA (dengan
atau atau Tanpa ileostomi pelindung). Reseksi kolorektal darurat merupakan faktor risiko
independen untuk kebocoran anastomotor (Risiko relatif 4,6, 95% CI 1,9-9,8) dan adanya
peritonitis dan / atau obstruksi usus juga merupakan faktor prediktif [34]. Inilah alasan mengapa,
pada pasien dengan peritonitis atau penyumbatan difus pada kolon yang tidak dipersiapkan,
kebanyakan ahli bedah biasanya menghindari anastomosis karena risiko tinggi mengalami
dehiscence dengan komplikasi utama pada pasien [25,35]. Namun, banyak penelitian, termasuk
percobaan klinis acak yang hanya selesai dan empat tinjauan sistematis, telah menunjukkan
kelayakan anastomosis untuk peritonitis karena divertikulitis perforasi sehingga saat ini
anastomosis kolorektal tidak sepenuhnya dikontraindikasikan dalam operasi darurat untuk
penyakit ini [5,6, 8,36,37]. Secara khusus, penelitian di atas menunjukkan bahwa morbiditas dan
mortalitas tingkat serupa untuk PRA dan HP, namun untuk biaya perawatan kedua intervensi
(recanalization) rumah sakit, lama tinggal, waktu operasi dan kemungkinan pembalikan stoma
semua disukai kelompok PRA [6,38]. Hampir semua penelitian yang ditinjau, termasuk dua uji
coba terkontrol secara acak dan tiga dari empat tinjauan sistematis [5,8,37], hanya
mempertimbangkan pasien dengan peritonitis sekunder akibat divertikulitis berlubang (Hinchey
stadium III-IV). Kajian kami, sebaliknya, bersama dengan ulasan yang dilakukan oleh
Constantinides dkk. [36], adalah satu-satunya yang menganggap semua pasien bedah non-elektif
dengan divertikulitis akut yang rumit (perforasi atau obstruksi usus). Memang, kita menganggap
praktik umum untuk melakukan HP juga untuk obstruksi usus akut sekunder untuk stenosis
sifoid divertikular dengan kolon proksimal yang membesar dan tidak siap. Constantinides dkk.
[36] melaporkan dalam tinjauan mereka penurunan angka kematian secara signifikan untuk
operasi darurat dengan PRA vs HP (7,4% vs 15,6%; OR = 0,44). Juga kejadian infeksi luka dan
abses pascaoperasi atau peritonitis secara signifikan lebih rendah pada kelompok PRA (OR =
0,42 dan 0,43). Hasil review kami sesuai dengan pendapat Constantinides. Sebenarnya, meta-
analisis kami menunjukkan bahwa angka kematian 30 hari secara signifikan lebih rendah pada
kelompok PRA vs. kelompok HP. Juga angka kematian keseluruhan (jumlah kematian terjadi
setelah intervensi pertama dan intervensi kedua rekanalisasi, bila ditunjukkan) adalah 8,5% pada
kelompok PRA dan16,9% pada kelompok HP. Studi kami juga menunjukkan bahwa pasien yang
menjalani PRA memiliki risiko reintervensi lebih rendah dibandingkan kelompok HP. Namun,
perlu dicatat bahwa penyebab pertama reintervensi pada kelompok PRA adalah kebocoran
anastomotor (57,9% dari reintervensi). Beberapa hasil meta-analisis kami harus diinterpretasikan
dengan hati-hati karena beberapa bias terkait dengan variabilitas penelitian, dimasukkannya
hanya dua RCT yang mana yang dihentikan lebih awal [39], rentang waktu yang luas dimana
percobaan Dilakukan (1988-2014) dan, di atas semua, bias seleksi pasien yang pasti
mempengaruhi hasilnya. Seperti yang telah disoroti sebelumnya, dalam penelitian retrospektif
dan prospektif non-acak yang termasuk dalam meta-analisis kami, teknik PRA hanya dilakukan
pada 28,6% kasus, menunjukkan bahwa ahli bedah mengikuti kriteria yang ketat, seperti kondisi
klinis yang paling menguntungkan, untuk menentukan indikasi terhadap Teknik PRA. Ini bisa
menjelaskan hasil yang lebih baik yang ditunjukkan pada kelompok ini, baik dari segi morbiditas
maupun mortalitas. Namun, dua uji coba terkontrol secara acak, yang hanya satu, disimpulkan
[6], dan studi prospektif menunjukkan nilai rata-rata yang mendukung teknik PRA, mendorong
promosi studi lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hipotesis bahwa teknik PRA lebih efektif. Dan
lebih aman dalam keadaan darurat untuk divertikulitis akut akut. Selanjutnya, berdasarkan hasil
peninjauan kami, kami dapat menegaskan bahwa HP bukanlah satu-satunya teknik untuk
melakukan pada pasien bedah non-elektif dengan divertikulitis akut akut dan bahwa, pada kasus-
kasus tertentu; PRA dapat dieksekusi tanpa peningkatan morbiditas dan mortalitas, bahkan dalam
beberapa kasus mendapatkan hasil yang lebih baik. Dokter bedah akan memilih, kasus per kasus,
teknik yang paling tepat, dengan mempertimbangkan pengalamannya sendiri dalam operasi
kolorektal [40] Dan mengingat risiko kebocoran anastomotor didasarkan pada faktor risiko
pasien (komorbiditas berat, perdarahan intraoperatif signifikan, syok, sepsis) [34].

Highlight
Teknik bedah terbaik untuk divertikulitis akut yang rumit adalah pertanyaan terbuka.
Studi yang disertakan tidak memberikan bukti kuat untuk menentukan teknik bedah
terbaik.
 Anastomosis primer lebih baik daripada prosedur Hartmann untuk semua hasil yang
disertakan.

Penelitian lebih lanjut yang dirancang dengan baik harus dilakukan untuk
mengkonfirmasi bukti-bukti kami.

Kesimpulan
Studi yang tersedia tidak memberikan bukti kuat untuk menentukan teknik bedah terbaik pada
pasien non-elektif dengan divertikulitis akut yang rumit (perforasi atau obstruksi). Namun, dalam
kasus tertentu, teknik PRA lebih disukai HP karena morbiditas dan mortalitas pascaoperasi yang
lebih rendah. Uji coba terkontrol secara acak lebih lanjut diperlukan untuk menilai apakah teknik
PRA dapat dieksekusi secara rutin, sehingga prosedur Hartmann untuk kasus yang sangat parah.

Konflik kepentingan
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan untuk mengungkapkan