Juliana Martinez1; Mariana R Santiago1; Diego A Souza2; Gyl E B Silva3; Fernando Chahud3; Silvana M Quintana4;
Celso T Mendes-Junior5; Eduardo A Donadi6; Ana Paula M Fernandes7*
RESUMO
A transmisso vertical (TV) consiste na principal forma de infeco pelo HIV-1 em menores de 13 anos
e estimativas apontam que em 25% dos casos a transmisso tenha ocorrido intratero. Nessas circuns-
tncias, o vrus de alguma forma ultrapassa a membrana placentria e chega ao sangue fetal. Esta
reviso tem como objetivo realizar uma breve descrio sobre os mecanismos presentes na placenta
humana que so capazes de gerar susceptibilidade ou proteo TV do HIV-1. As clulas placentrias
produzem um enorme grupo de citocinas, quimiocinas, hormnios e receptores que podem contribuir
com o desfecho da transmisso do vrus ao concepto. Alm disso, a capacidade do vrus de infectar as
clulas placentrias tambm pode contribuir com a sua transmisso. Entretanto, o mecanismo pelo qual
o vrus capaz de sobrepujar a membrana placentria e as consequncias dessa infeco no tecido
placentrio no esto totalmente elucidados. Dessa forma, novas pesquisas nessa rea podero contri-
buir com o desenvolvimento de estratgias profilticas eficazes para reduo da TV do HIV-1.
ABSTRACT
Vertical transmission (VT) is the main form of infection by HIV-1 in children under 13 years and
estimates show that in 25% of cases intrauterine transmission has occurred. Under these circumstances,
the virus somehow overcomes the placental membrane and reaches the fetal blood. This review aims to
conduct a brief description of the mechanisms present in human placenta that are capable of generating
susceptibility or resistance to VT of HIV-1. Placental cells produces a huge group of cytokines, chemokines,
hormones and receptors that may contribute to the outcome of virus transmission to the fetus. Moreo-
ver, the ability of the virus to infect placental cells can also contribute to its transmission. However, the
mechanism by which the virus is able to overcome the placental tissue is not fully elucidated. Thus,
further research in this area may contribute to the development of effective preventive strategies to
reduce the VT of HIV-1.
Intr oduo
Introduo zando como um rgo que exerce atividades es-
senciais para a manuteno da gravidez e do de-
A transmisso vertical (TV) , sem dvida, a senvolvimento fetal.8
principal forma de infeco pelo HIV-1 em menores constituda por tecidos fetais derivados do
de 13 anos de idade. Nos pases em que o sangue a saco corinico e por tecidos maternos derivados do
ser transfundido regularmente triado e as serin- endomtrio. A face fetal, formada pelas vilosidades
gas e agulhas so corretamente utilizadas e des- corinicas, envolve o feto durante toda a gestao
cartadas, esta representa basicamente a nica fon- e interage diretamente com o sistema imune ma-
te de transmisso.1 terno. Essa regio contm os macrfagos placent-
Diversos fatores virais, maternos, comporta- rios (clulas Hofbauer) e vasos fetais. O componente
mentais, obsttricos, inerentes ao recm-nascido e materno formado pela decdua basal e se relacio-
ao aleitamento materno podem estar associados na diretamente com o crion, sendo que a maioria
TV desse vrus durante a gestao, no trabalho de das trocas materno-fetais ocorrem na regio ter-
parto ou na amamentao. Dentre esses, os mais minal das vilosidades corinicas.9,10
relevantes so a ruptura prematura das membra- Na interface tero-placenta h a membrana
nas amniticas e a carga viral materna no soro, nas placentria, que responsvel pela separao do
secrees do trato genital feminino e no leite ma- sangue da me e do concepto. Sua ao consiste
terno.2,3,4 Entretanto, sabido que somente valo- em uma barreira protetora, agindo como isolante
res elevados de carga viral so insuficientes para para proteger o embrio de substncias txicas e
explicar a ocorrncia da transmisso.5 micro-organismos infecciosos presentes no sangue
Estimativas apontam que a taxa de transmis- perifrico materno. Ao mesmo tempo, essa barrei-
so vertical do HIV-1 entre as gestantes que no ra permite a migrao de nutrientes essenciais para
receberam a terapia antirretroviral (TARV) atinge o desenvolvimento fetal. Apesar dessa caractersti-
25%2,3, enquanto que essa taxa cai para 1-2% nas ca, alguns vrus e bactrias podem sobrepuj-la,
que fazem uso da TARV.6 Embora a taxa de TV seja atingindo a circulao fetal, favorecendo a ocorrn-
elevada no primeiro grupo, chama ateno que cia de infeces, anomalias congnitas ou at mes-
mesmo sem TARV, 75% dos recm-nascidos destas mo a morte fetal.11
mulheres no sero verticalmente infectados, ape-
A placenta e a transmisso vertical do HIV-1
sar da continua exposio viral durante a gestao.
Este fato sugere a existncia de barreiras natural- A transmisso vertical do HIV-1 pode ocorrer
mente protetoras que previnem a TV do HIV-1. durante a vida intrauterina, durante o trabalho de
Em uma gravidez normal, a barreira placen- parto e pela amamentao. Apesar de diversos es-
tria facilita o transporte de nutrientes e trocas foros para se prevenir TV intratero, estima-se que
gasosas da me para o feto, atua como barreira de 25% dos casos de crianas verticalmente infecta-
tolerncia imunolgica e produz hormnios neces- das tenham ocorrido durante a gestao. Nesses
srios para a manuteno da gestao.7 Entretan- casos, o vrus de alguma forma ultrapassa a mem-
to, a violao dessa barreira pode permitir a trans- brana placentria e chega ao sangue fetal.3
misso de infeces intratero. As clulas placentrias produzem um enor-
Este artigo realiza uma breve reviso sobre me grupo de fatores solveis e receptores, como
os mecanismos presentes na placenta humana que citocinas, quimiocinas, hormnios e o complexo prin-
so capazes de gerar susceptibilidade ou proteo cipal de histocompatibilidade (MHC) classe I, inclu-
TV do HIV-1. indo o HLA-G, que podem contribuir com o desfe-
cho da transmisso do vrus ao concepto.5
Alm de aumentarem a replicao viral, as
Reviso da liter
literaatur
turaa citocinas tm sido associadas com a capacidade de
fragilizar a barreira placentria danificando seus
O tecido placentrio trofoblastos. Nessas circunstncias, as clulas
A placenta consiste no local de trocas de nu- placentrias tornam-se mais susceptveis a infec-
trientes e gases entre a me e o feto, se caracteri- o, aumentando a probabilidade de TV.12
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Martinez J, Santiago MR, Souza DA, Silva GEB, Chahud F, Quintana SM, et al. Medicina (Ribeiro Preto. Online) 2016;49(1): 80-85
O papel da placenta na transmisso vertical do HIV-1.
Estudo 13 indicou que o interferon gama gentipo do HLA-G no esto associadas com a TV
indutor de protena 10 (IP-10), responsvel por atra- do HIV-1, seja intrauterina ou periparto. Adicional-
ir linfcitos TCD4+, moncitos, eosinfilos e clulas mente, o estudo mais recente, conduzido por Luo e
dendrticas, apresentou significativa correlao com colaboradores20, tambm relata que a concordn-
a concentrao placentria de RNA do HIV-1, mas cia entre me e filho para os genes do HLA-G no
no com a transmisso vertical intratero. Por ou- esto associados com a TV do HIV.
tro lado, nveis os elevados de interleucina (IL) 4, Na reviso da literatura, apenas um trabalho
IL-5, IL-6 e IL-9 no plasma placentrio e uterino analisou a expresso do HLA-G em tecidos placen-
podem estar associados TV intratero do HIV-1, trios e mostrou aumento da expresso desta mo-
mas no a transmisso intraparto.13 lcula em mes infectadas pelo HIV-1 que tiveram
Analisando especificamente as clulas a ocorrncia da TV deste vrus.21
deciduais da placenta, estudo14 indicou que estas A protena Nef do HIV-1 tambm pode atuar
produzem altos nveis de quimiocinas, sendo que na no desfecho da transmisso vertical do vrus. Nef
infeco pelo HIV-1 R5 h um aumento da produo uma protena multifuncional codificada pelo HIV que
de b-quimiocinas CCL-3 e CCL-4. As principais pro- desempenha um papel fundamental na patognese
dutoras dessas quimiocinas foram clulas deciduais da doena. In vivo, a Nef medeia os efeitos patog-
CD14+, que so tambm a principal clula-alvo para nicos atravs da ligao de diversos fatores celula-
HIV-1 R5. Sabendo que as b-quimiocinas tm ao res, resultando no aumento da infectividade, da
antiviral, inibindo a proliferao do vrus, este estu- replicao viral e da evaso de resposta imune do
do sugeriu que os fatores solveis secretados pela hospedeiro. Entre sua funo melhor compreendi-
decdua podem inibir a infeco pelo HIV-1. da, est a inibio da expresso de molculas do
A molcula do antgeno leucocitrio humano MHC classe I e de receptores CD4+.22 Analisando a
G (HLA-G) tem sido implicada nas interaes imu- atuao da protena Nef na placenta de roedores,
nolgicas materno-fetais e expressa em clulas Singh e colaboradores11 identificaram uma concen-
da placenta, especificamente nos citotrofoblastos trao limiar da Nef que capaz de violar a barreira
extravilosos, que formam a camada responsvel pela placentria, o que facilita a migrao de substn-
interface entre os tecidos fetais e maternos.10 cias para o feto em desenvolvimento. Possivelmen-
Considerando o polimorfismo codificador do te o mesmo limiar no pode ser aplicado a huma-
HLA-G, Aikhionbare e colaboradores15,16, avaliando nos, entretanto, esses resultados ainda contribu-
duplas de mes e filhos, sugerem que a discordncia ram com a compreenso de mecanismos molecula-
genotpica para o HLA-G pode estar associada com res envolvidos na violao da barreira placentria.
o risco reduzido para transmisso vertical do HIV-1. Avaliando as caractersticas macroscpicas e
Um estudo realizado com a populao brasileira, microscpicas da placenta Vermaak e colaborado-
especificamente em filhos de mes portadoras da res23 identificaram diferenas relacionadas com o
infeco pelo HIV, verificou a associao entre o grau de imunossupresso e a infeco pelo HIV-1.
polimorfismo da insero/deleo de 14pb do HLA- O grupo de mulheres infectadas foi caracterizado
G na TV do HIV-1 e constatou que a deleo de pela diminuio de peso da placenta e aumento do
14pb do HLA-G foi mais frequente em crianas ex- nmero de infartos placentrios marginais quando
postas ao vrus, porm no infectadas, em relao comparado ao grupo no infectado. Associado a isso,
aos controles saudveis e s crianas infectadas.17 entre as mulheres infectadas pelo HIV-1 sem TARV
Outro estudo, elaborado pelo mesmo grupo de pes- e com contagem de TCD4+ abaixo de 200 clulas/
quisadores, tambm realizado apenas com filhos de mm3, foi identificado aumento no nmero de vilosi-
mes portadoras da infeco pelo HIV, demonstrou tes de etiologia desconhecida.
que o alelo 3777C, isoladamente, no apresenta Na maioria dos estudos a prevalncia de co-
efeito na TV do HIV-1, porm, quando ligado ao rioamnionite, deciduite e vilosite tem sido mais fre-
alelo D (deleo de 14 pb), exerce papel de prote- quentemente encontrada em mulheres infetadas
o.18 Por outro lado, Matte e colaboradores19 ava- pelo HIV-1 do que em mulheres no infectadas.24-27
liando duplas de mes e filhos, mostraram que a Essa inflamao pode gerar danos a placenta, faci-
concordncia ou discordncia materno-infantil no litando a entrada do vrus em seu tecido.5,12 A co-
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Medicina (Ribeiro Preto. Online) 2016;49(1): 80-85 Martinez J, Santiago MR, Souza DA, Silva GEB, Chahud F, Quintana SM, et al.
O papel da placenta na transmisso vertical do HIV-1.
rioamnionite mostrou-se associada com a TV vrus pelo contato clula-clula.34 Entretanto, essa
intratero, mas no com a transmisso periparto, ao inibitria depende da concentrao do horm-
como refora Schwartz e colaboradores.24 Dessa nio, portanto ela pode apresentar-se em diferentes
forma, Mwanyumba e colaboradores25 identificaram graus ao longo da gestao, de acordo com os n-
que aproximadamente 3% dos casos de TV podem veis de circulao de hCG e com a sua produo
ser evitados se essa inflamao for eliminada. pela placenta.35
J no estudo de Bhoopat e colaboradores28, Alm das clulas placentrias, a infeco pelo
no foi possvel identificar a prevalncia de corio- HIV-1 tambm facilmente detectvel em clulas
amnionite, vilosite ou deciduite em mulheres infec- Hofbauer (CH). Entretanto, apesar do potencial de
tadas pelo HIV-1 quando comparada com as no migrao e infecciosidade, as CH tm capacidade
infectadas. Entretanto, eles tambm identificaram reduzida de replicar e transmitir o HIV-1. Por outro
associao entre essas inflamaes e a TV do vrus. lado, analisadas in vitro as CH indicam que essas
H estudos ainda que indicam a possibilida- limitam a ao de citocinas inflamatrias presentes
de do HIV-1 infectar as clulas trofoblsticas tanto na interface materno-fetal e so importantes pro-
in vitro quanto in vivo. Fazely e colaboradores29 dutores de citocinas imunorregulatrias (como IL-
apontam que as clulas do sinciciotrofoblastos e 10 e TGF-). A presena de IL-10 e TGF- pode inibir
citotrofoblastos podem ser infectadas pelo HIV-1 a replicao do HIV-1 e induzir a ao das clulas T
quando cocultivadas com linfcitos T infectados. reguladoras. Dessa forma, as CH podem agir como
importante destacar que as clulas trofoblsticas macrfagos regulatrios na placenta, atuando na
que formam a barreira placentria no so permis- proteo da interface materno-fetal durante a ex-
sveis infeco com o vrus livre, mas o contato posio contnua do HIV-1 e, consequentemente,
dessa barreira com linfcitos ou moncitos infecta- diminuindo a chance de exposio fetal ao vrus.36
dos gera a fuso entre essas clulas, levando li- Parece no estar totalmente elucidado as for-
berao do HIV-1.12, 30 mas pelas quais o vrus capaz de atingir a circula-
Considerando estudos in vivo, Bagasra e co- o fetal e propiciar ao feto a infeco do HIV-1.
laboradores31 demonstraram que em placentas pr- Dessa forma, estudos que abordem as caractersti-
termo ou a termo as clulas do sinciciotrofoblastos cas de proteo e susceptibilidade da placenta so
e citotrofoblastos estavam infectadas com HIV-1. necessrios para que se reduza ao mnimo os casos
Villegas-Castrejon e colaboradores32 concluram que de transmisso vertical do vrus intratero.
o vrus pode estar presente em qualquer parte das
vilosidades corinicas. Entretanto, em placenta de Concluses
Concluses
mulheres que realizavam o tratamento antirretro-
viral o vrus no foi identificado, apenas a sntese A placenta o rgo responsvel pelo suces-
de protenas virais. so gestacional, entretanto, seu papel na transmis-
Os hormnios produzidos pela placenta tm so vertical do HIV-1 ainda est longe de ser com-
mostrado importante atuao no controle da infec- pletamente compreendido. H indcios que a pla-
o. Podemos citar a progesterona, que tem de- centa tem atuao direta na TV e os estudos tm
monstrado capacidade de inibir a replicao viral evidenciado que fatores relacionados ao sistema
nas clulas da placenta. A sntese do TNF (fator de imunolgico materno e a infeco de tecido placen-
necrose tumoral) estimulada pelo HIV-1 a fim de trio pelo HIV-1 podem estar associados ao desfe-
ativar a replicao viral. Sendo a progesterona um cho da transmisso. Entretanto, o mecanismo pelo
inibidor de TNF, ao ser sintetizado a replicao viral qual o vrus capaz de violar a barreira placentria
tambm inibida como consequncia.33 e as consequncias da infeco viral placentria no
A gonadotrofina corinica (hCG) tambm esto completamente elucidados. Pesquisas nessa
mostrou in vitro interferir na replicao viral nas rea podero contribuir com a compreenso do pa-
clulas placentrias, pois capaz de suprimir a ao pel da placenta nesse contexto e com o desenvolvi-
da transcriptase reversa em moncitos e linfcitos mento de tecnologias profilticas eficazes na redu-
infectados pelo HIV-1 e bloquear a transmisso do o dos riscos da transmisso vertical do HIV-1.
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