PENDAHULUAN
atau 9,6% dari seluruh persalinan di dunia pada tahun 2005 merupakan persalinan
meningkat 20% sejak tahun 1990 dan 36% sejak tahun 1980an. Kejadian yang
keadaan ini belum diketahui secara pasti, hal ini berkaitan dengan faktor
kontraksi uterus merupakan gejala dan tanda utama persalinan preterm, maka
anti-inflammatory drugs (NSAID).3 Hingga saat ini belum diketahui dengan pasti
obat manakah yang menjadi obat tokolitik lini pertama, walaupun magnesium
sulfat dan nifedipin masih menjadi obat yang paling banyak digunakan di
Amerika Serikat saat ini.1,3,6-8 Oleh karena itu, sari pustaka ini disusun untuk
TINJAUAN PUSTAKA
Persalinan preterm dapat terjadi sebagai hasil akhir dari jalur umum
maupun fetus.5
ekonomi yang rendah dan pendidikan rendah, ibu tunggal, gaya hidup tidak sehat
seperti merokok dan malnutrisi, kehamilan ganda (10% dari seluruh persalinan
preterm), dan usia ibu kurang dari 18 tahun atau lebih dari 35 tahun. Ibu yang
underweight atau obesitas dengan indeks masa tubuh lebih dari 35 juga memiliki
2.1.2 Pencegahan
dan menghindari faktor risiko selama kehamilan. Cara pencegahan primer dapat
dilakukan sebagai cara pencegahan primer. Pengukuran ini dapat menilai risiko
kelahiran preterm menurut analisis 14 trial yang melibatkan 2258 wanita hamil.
Nilai batas ditetapkan 25 sebelum usia gestasi 24 minggu dan penilaian ini
memiliki nilai prediksi negatif yang tinggi, di mana wanita hamil yang tidak
preterm.5
hingga lebih dari 30% baik pada wanita denga riwayat persalinan preterm maupun
pada wanita yang telah mengalami pemendekan serviks. Progesteron juga dapat
hal ini tidak bermanfaat dilakukan pada kehamilan kembar. Bukti yang ada
2.1.3 Diagnosis
benar akan mengalami persalinan preterm sangat sulit pada 30% kasus, hal ini
tidak terjadi dan kurang dari 10% wanita benar-benar melahirkan preterm dalam 7
presalinan preterm telah mulai terjadi (karakteristik kontraksi, efek kontraksi pada
serviks, ketuban pecah dini). Selain itu, kondisi janin juga harus dinilai, sehingga
bila tidak ada kontraindikasi penggunaan dan bila penundaan persalinan dapat
dengan masa gestasi kurang dari 28 minggu, di mana sangat diperlukan waktu
Kontraindikasi dan indikasi pemberian tokolitik dapat dilihat pada Tabel 2.2.5,7
tokolitik
Kehamilan ganda
Terapi dengan tokolitik harus diberikan dalam waktu sependek yang dapat
dilakukan dan dihentikan dengan tepat pada saat kontraksi menghilang. Tidak ada
indikasi pemberian tokolitik secara rutin selama lebih dari 48 jam. Pemberian
tokolitik lebih dari 48 jam dan setelah hilangnya kontraksi hanya dapat dilakukan
pada kasus khusus, yaitu plasenta previa hemoragik, prolaps amniotic sac. Hingga
saat ini tidak ada satu pun obat tokolitik yang ditetapkan sebagai obat pilihan
utama.5
Tabel 2.3 Obat Tokolitik dalam Praktek Klinis5
Rusu et al pada tahun 1966.Pada tahun 1977, randomized controlled trial pertama
sama efektifnya dengan beta agonis, namun dengan efek samping yang lebih
tidak cukup untuk mengkonfirmasi hal ini. Sebuah penelitian yang lebih baru
menunda persalinan selama 48 jam, lebih baik dibandingkan obat tokolitik lain
tulang (53%), dan miosit (27%) dan terdapat didalam nukleus, mikrosom dan
energi dan sintesa asam nukleat kontrol tonus vasomotor, ekstabilitas jantung dan
dengan bolus awal 4 6 gram selama 30 menit, diikuti dengan infuse rumatan 1-4
gr/ jam. Kadar terapeutik serum ditetapkan berdasarkan dosis inhibisi miometrium
bergantung pada dosis, dan biasanya tidak terjadi hingga konsentrasi serum
gravis atau heart block. Kontraindikasi relatif meliputi adanya gangguan ginjal
atau infark miocard yang baru. Penggunaan magnesium bersama dengan calcium
secara pasti efek tokolitik ini belum diketahui. Magnesium dengan jelas menekan
miometrium.10
2.2.3 Efek maternal dan fetal dari magnesium sulfat sebagai tokolitik
Efek Maternal
bergantung pada dosis. Efek samping yang sering terjadi adalah flushing,
melebihi 12 mg/dL (10 mEq/L). Depresi pernapasan dapat terjadi bila konsentrasi
mencapai 14 - 18 mg/dL(12 - 14 mEq/L) dan henti jantung terjadi bila kadarnya
tokolitik dengan magnesium merupakan salah satu faktor risiko terbentuknya batu
trifosfat dan sebagai antagonis kalsium. Wanita yang mendapat terapi magnesium
juga mengalami konstipasi dan Hill et al melaporkan adanya kasus ileus paralitik
Efek Fetal
Efek yang tidak diinginkan pada neonatus meliputi letargi sementara dan
hipotoni. Selain itu terdapat efek samping yang masih harus diteliti lebih lanjut
namun pernah ditemukan pada bayi yang terpapar magnesium sulfat, yaitu
diselidiki lebih lanjut ternyata hal ini disebabkan oleh pemberian dosis tinggi
yaitu diatas 48 gram dan kadar magnesium terionisasidi umbilikus diatas >0.70
mmol/L.11
penurunan tonus otot dan drowsiness, namun pada penelitian lain tidak didapatkan
perbedaan signifikan skor Apgar pada bayi dengan paparan magnesium sulfat
antenatal dan penurunan risiko cerebral palsy pertama kali diungkapkan melalui
studi kasus kontrol pada bayi dengan berat lahir rendah. Penurunan risiko cerebral
palsy dan kecacatan sedang-berat dapat berkurang hingga 30 dan 40-45% tanpa
2.3 Nifedipin
efek samping maternal yang lebih dapat ditoleransi dan efek samping janin yang
lebih sedikit.11
kalsium antagonis yang paling banyak digunakan dan lebih baik dibanding
2.3.1 Farmakologi
Pada otot jantung, skeletal dan otot polos, kontraksi dipicu oleh
melalui saluran kalsium, dan pelepasan intrasel dari mitokondria atau reticulum
ini. Ada dua protein yang penting dalam kontraksi yaitu aktin dan filament
miosin. Energi yang diperlukam untuk menghasilkan kontraksi didapat saat ATP
dipecah menjadi ADP dan P. Interaksi aktin dan miosin diatur melalui fosforilasi
oleh enzim myosin light chain kinase (MLCK). MLCK adalah kunci pengaturan
Ca2+ tipe L, yang dipengaruhi oleh Channel K+ yang diaktivasi oleh Ca2+,
reseptor beta adrenergic dan hormon seks. Kontraksi uterus diregulasi dengan
mengakibatkan fosforilasi serin 10 pada myosin light chain dan menginisiasi cross
bridge cycling.20
kontraksi masih terus berlangsung. Dosis rumatan adalah 20-40 mg secara oral
setiap 4 jam hingga 48 jam ( tidak lebih dari 160 mg/ 24 jam).4 Penggunaan
nifedipin oral 10 atau 20 mg didukung secara kuat dengan bukti klinis dalam
lipat terjadinya efek samping serius, yaitu hipotensi, sehingga harus diberikan
dengan hati-hati. Onset tokolitik nifedipin adalah 30-60 menit dan pemberian
tokolitik lini ke dua tidak boleh diberikan pada 2 jam pertama. Bila kontraksi
Efek Maternal
Pada saat diberikan dalam dosis tokolitik, nifedipin memiliki efek samping
vasodilatasi umum, termasuk penurunan tekanan darah ringan dan sedang, dengan
terjadi hipotensi yang bermakna dengan takikardi sekunder, terutama pada pasien
yang memiliki preload rendah akibat dehidrasi. Walaupun efek samping ini juga
ditemui pada tokolitik golongan lain seperti betamimetik, namun efek pada
maternal biasanya ringan, meliputi nyeri kepala, flushing kulit, dizziness, nausea,
dan kadang terjadi palpitasi. Efek samping yang lebih serius namun jarang terjadi
nifedipin harus dilakukan. Efek samping serius lainnya terjadi pada wanita dengan
riwayat penyakit arteri koroner atau gangguan vaskular otak atau episode
hipotensi akibat pemberian nifedipin ini berespon secara cepat dengan perubahan
posisi maternal (miring kiri dengan kaki dielevasi) dan replesi volume vaskular
hemodinamik pada sirkulasi ibu dan janin belum didokumentasikan dengan baik.
ekokardiografi pada ibu dan Doppler ultrasonografi pada janin. Nifedipin memicu
penurunan afterload yang signifikan pada semua wanita dan tampak adanya
adanya setiap perubahan dalam indeks pulsatil arteri uterina, umbilical atau
sirkulasi uteroplasenta yang atau sirkulasi janin akan tetapi keterbatasan dari
kedua pengukuran dalam merefleksikan aliran darah secara keseluruhan harus
diperhatikan.19
menunjukkan tidak adanya efek merugikan terhadap janin namun belum ada
hamil.27
Efek Fetal
sebagai tokolitik disebabkan oleh data penelitian awal pada hewan yang
Bagaimanapun, hal ini tidak terjadi kecuali pada pemberian nifedipin dosis tinggi
pemberian nifedipin.11,16
neonatus. Meskipun pada kasus yang jarang nifedipin menimbulkan hipotensi, hal
ini dapat diatasi dengan segera melalui pemilihan pasien atas indikasi yang tepat
ada perbedaan antara nifedipin dan magnesium sulfat untuk persalinan dalam 48
Satu penelitian mengemukakan bahwa efek samping maternal yang berat lebih
jarang secara signifikan dialami oleh wanita yang mendapat nifedipin dibanding
q 4 jam x 48jam) dengan studi randomisasi pada 80 orang wanita. Pada studi ini
magnesium sulfat memiliki efek yang sama baiknya dengan nifedipin sebagai
tokolitik, di mana penundaan persalinan >48 jam pada magnesium sulfat 93% vs
92% pada nifedipin. Perpanjangan waktu di dalam uterus 4,8 minggu pada
persalinan pada wanita yang bersalin pada 37 minggu pada nifedipin dan
magnesium sulfat sama, yaitu 41%. Efek samping yang dialami wanita pada
kedua kelompok tidak berbeda bermakna, walaupun 10% dari wanita yang
yang berat.21
Update penting terbaru dari Cochranesystematic review mengenai
2002 berdasarkan 23 penelitian dan melibatkan lebih dari 2000 kehamilan. Penulis
ini menyimpulkan bahwa tidak ada bukti klinis kegunaan magnesium sulfat
sebagai tokolitik dan tidak memiliki efek bermakna pada jumlah wanita yang
bersalin dalam 48 jam, baik pada analisa secara keseluruhan maupun analisa
subgrup. Lebih lanjut, tidak ada pula bukti penting mengenai perbaikan pada
morbiditas neonatal.22
calcium channel blocker tidak memperbaiki marker latensi, prematuritas, atau usia
gestasi saat persalinan, dan tidak mencegah efek yang tidak diinginkan pada
neonatus pada studi yang melibatkan lebih dari 550 kehamilan. Penelitian ini juga
menunjukkan bahwa tidak ada golongan tokolitik lain yang lebih efektif dari
2009 yang mana penelitian tersebut dikumpulkan dari The Cochrane Library
yang terlihat untuk risiko kelahiran dalam waktu 48 jam, wanita yang diberikan
acak (risiko relatif (RR) 0,85, selang kepercayaan 95% (CI) 0,58-1,25, 11
percobaan, 881 wanita). Tidak ada manfaat yang terlihat untuk magnesium sulfat
terhadap risiko melahirkan prematur (<37 minggu) atau sangat prematur (<34
minggu). Risiko kematian neonatal lebih tinggi pada bayi yang terpajan
magnesium sulfat (RR 2,82, 95% CI 1,20-6,62, 7 percobaan, 727 bayi). Dan
mengalami persalinan preterm pada usia gestasi 26-36 minggu, yang diseleksi
secara random untuk memperoleh nifedipin oral atau magnesium sulfat intravena.
Dua puluh dua dari 57 wanita dalam kelompok nifedipin (38,6%) dan 31 dari 63
43,8% wanita yang mendapat nifedipin dan 38% wanita yang mendapat
Tidak ada perbedaan signifikan antara kedua kelompok dalam hal efikasi
penundaan persalinan, efek samping obat, dan outcome neonatus antara kedua
kelompok (p>0,05).23
Lyell et al.24 pada tahun 2007 melakukan penelitian multisenter dengan
obat ini diberikan pada 192 wanita dengan masa gestasi 24-33 minggu dan dalam
keadaan persalinan preterm aktif. Delapan puluh tujuh persen dari kelompok yang
dengan 72% pada kelompok nifedipin (p 0.01). Tidak ada perbedaan persalinan
yang terjadi dalam waktu 48 jam, persalinan sebelum 32 dan 37 minggu, dan
episode rekuren persalinan preterm. Berat badan lahir dan mortalitas tidak berbeda
berada di NICU dalam waktu yang lebih lama. Efek samping maternal ringan dan
berat pada kelompok magnesium sulfat lebih tinggi secara bermakna dibanding
kelompok nifedipin.
minggu ( RR, 0,83 , 95 % CI 0.69 , 0.99 ). Number Needed to Treat (NNT) untuk
manfaat bagi hasil yang lahir dalam7 hari adalah 11 ( 95 % CI 6 , 100 ) . Ini
berarti bahwa rata-rata ,untuk setiap 11 wanita yang diobati dengan CCB kurang
dari satu kelahiran terjadi dalam periode ini. Penggunaan CCB reaksi obat
untuk reaksi obat juga berkurang ( RR , 0,14 ;95 % CI 0,05 , 0,36 ). NNT untuk
trombosit
2. meningkatkan waktu
perdarahan
2. ileus paralitik
Konduksi Jantung -
1. Perpanjangan interval
PR
2. Peningkatan waktu
konduksi SA node
3. Peningkatan periode
refrakter AV node
Kardiovaskular 1. Hipotensi -
2. Takikardi
3. Infark miokard
4. Stroke
Saluran Kemih -
1. Faktor risiko
terbentuknya batu
saluran kemih
Efek pada fetal
jam)
BAB III
RINGKASAN
pilihan utama sebagai tokolitik untuk mencegah persalinan prematur. Hal ini
disebabkan oleh beberapa alasan, yakni: efek metabolik nifedipine yang minimal;
selama kehamilan; dan untuk bayi, yakni: tidak mempengaruhi pH dan skor
APGAR.
keamanan yang lebih baik terhadap ibu dan bayi dibandingkan penggunaan
MgSO4. Namun demikian, pemilihan di antara kedua tokolitik ini haruslah tetap
berpedoman pada asas manfaat dan tujuan pemberiannya. Karena jika menilik