PENDUHULUAN

Diabetes melitus (DM) merupakan sekelompok kelainan metabolik kronis yang ditandai
dengan hiperglikemia yang dapat menyebabkan komplikasi mikrovaskuler, makrovaskular, dan
neuropatik jangka panjang. Komplikasi ini berkontribusi pada diabetes sebagai penyebab utama
(1) kasus kebutaan baru di antara orang dewasa, (2) penyakit ginjal tahap akhir, dan (3) amputasi
anggota tubuh yang tidak traumatis. Selain itu, peningkatan risiko kardiovaskular yang terkait
dengan DM termasuk menjadi penyebab kematian terbesar di Indonesia.
Tabel 1. Klasifikasi etiologis DM
Tipe 1 Destruksi sel beta, umumnya menjurus ke
defisiensi
insulin absolute
Autoimun
Idiopatik
Tipe 2 Bervariasi, mulai yang dominan resistensi
insulin disertai defisiensi insulin relatif
sampai yang dominan defek sekresi insulin
disertai resistensi insulin
Tipe lain Defek genetik fungsi sel beta
Defek genetik kerja insulin
Penyakit eksokrin pancreas
Endokrinopati
Karena obat atau zat kimia
Infeksi
Sebab imunologi yang jarang
Sindrom genetik lain yang berkaitan
dengan DM
EPIDEMIOLOGI AND ETIOLOGI
DM ditandai dengan kekurangan insulin, atau resistensi insulin. Kekurangan ini
menyebabkan ketidakmampuan tubuh untuk menggunakan glukosa sebagai energi.
Meningkatnya prevalensi DM sebagian disebabkan oleh tiga pengaruh yaitu: gaya hidup,
etnisitas, dan usia. Gaya hidup yang santai ditambah dengan konsumsi makanan tinggi lemak
dan ukuran porsi yang lebih besar dapat mengakibatkan meningkatnya orang yang kelebihan
berat badan atau obesitas. Faktor ketiga adalah bertambahnya usia. Prevalensi DM meningkat
seiring bertambahnya usia dari sekitar 2% individu berusia 20 sampai 39 tahun menjadi 20,9%
orang berusia lebih dari 60 tahun.1 Seiring bertambahnya usia penduduk, kejadian DM
diperkirakan meningkat.
DM tipe 2, yang sebelumnya disebut sebagai DM berbasis orang dewasa atau DM yang
tidak terkait insulin, adalah bentuk penyakit yang paling umum dan mencakup sekitar
90% sampai 95% dari semua kasus yang terdiagnosis.1 Tipe 2 DM ditandai oleh
defisiensi insulin relatif Dan resistensi insulin.
DM Tipe 2 biasanya lambat dan progresif dalam perkembangannya dan sering didahului
dengan pre-diabetes. Perkembangan pre-diabetes membuat individu berisiko tinggi
terkena diabetes. Pre-diabetes didefinisikan sebagai memiliki kadar glukosa darah puasa
dan / atau postprandial yang lebih tinggi dari normal namun tidak cukup tinggi untuk
diklasifikasikan sebagai DM. Karena perkembangan dari pra-diabetes menjadi diabetes
tidak dapat dihindari, intervensi selama pra-diabetes mulai populer.
DM Tipe 1 biasanya didiagnosis pada anak-anak dan orang dewasa yang berusia kurang
dari 30 tahun, walaupun penyakit ini dapat terjadi pada usia berapapun. Bentuk penyakit
ini ditandai dengan kekurangan absolut insulin akibat kerusakan sel b pankreas. Diabetes
autoimun laten pada orang dewasa (LADA).
Telah disarankan bahwa cara termudah untuk membedakan antara tipe 1 dan DM tipe 2
adalah dengan mengukur tingkat C-peptida. Tipe 1 penderita diabetes memiliki tingkat C-
peptida di bawah 1 ng / mL (0,33 nmol / L), sedangkan yang memiliki penyakit tipe 2
memiliki nilai lebih besar dari 1 ng / mL (0,33 nmol / L).
gestational diabetes mellitus (GDM) dan terjadi pada sekitar 7% dari semua kehamilan.
Wanita yang memiliki GDM memiliki kemungkinan 20% sampai 50% terkena diabetes
dalam waktu 5 sampai 10 tahun. Faktor risiko GDM meliputi obesitas, glikosuria, riwayat
 keluarga DM yang kuat, usia lebih dari 35 tahun, pra-diabetes terdeteksi sebelum
kehamilan, kelahiran bayi yang lahir sebelumnya dengan berat lahir lebih dari 9 pon
(4,09 kg).

PATOFISIOLOGI
Insulin dan glukagon diproduksi di pankreas oleh sel yang dikenal sebagai sel
Langerhans. Sel- membentuk 70% sampai 90% langerhans dan menghasilkan insulin,
sedangkan sel menghasilkan glukagon. Fungsi utama insulin adalah menurunkan kadar glukosa
darah, sedangkan glucagon, bersama dengan hormon kontra-peregulasi lainnya, seperti faktor
pertumbuhan, kortisol, dan epinefrin, meningkatkan kadar glukosa darah. Sementara kadar
glukosa darah bervariasi, tindakan melawan insulin dan glukagon, Bersama dengan hormon
kontra-peregulasi, mempertahankan nilai-nilai ini antara 70 dan 120 mg / dL (3,89 dan 6,66
mmol / L).
DIABETES TIPE 1
Penyebab DM tipe 1 adalah defisiensi insulin absolut akibat kerusakan sel b pankreas.
Penghancuran sel- paling sering terjadi akibat proses autoimun yang biasanya disebabkan oleh
genetik dan / atau pemicu lingkungan. Penanda genetik tertentu dapat diukur untuk menentukan
apakah seseorang berisiko terkena diabetes.
Lebih dari 90% penderita DM tipe 1 memiliki setidaknya satu antibodi terkait diabetes.
Semakin banyak sel yang hancur, metabolisme glukosa menjadi terganggu. Karena
berkurangnya pelepasan insulin berikut beban glukosa. Pada saat diagnosis, kebanyakan pasien
memiliki 90% kehilangan fungsi sel beta. Sisanya 10% fungsi sel beta pada diagnosis
menciptakan honeymoon period di mana kadar glukosa darah lebih mudah dikendalikan dan
jumlah insulin yang lebih sedikit diperlukan. Setelah fungsi -sel yang tersisa ini hilang, pasien
menjadi benar-benar kekurangan insulin dan membutuhkan lebih banyak insulin eksogen.
Diabetes Melitus Tipe 2
Tipe 2 DM ditandai dengan lambat, onset hiperglikemia bertahap yang
sering asimtomatik. Disfungsi metabolik yang mendasar yang berkontribusi
terhadap penyakit ini dianggap sebagai kombinasi antara faktor genetik dan
lingkungan. Meningkatnya kadar glukosa darah akibat meningkatnya
resistensi insulin dan sekresi insulin yang terganggu yang menyebabkan
defisiensi insulin relatif.
Normal Insulin Action
Hilangnya respon insulin fase pertama ini merupakan kejadian awal dalam perkembangan
dari intoleransi glukosa sampai DM. Reaksi insulin fase kedua ditandai dengan peningkatan
sekresi insulin secara bertahap, yang merangsang penyerapan glukosa oleh jaringan tergantung
insulin perifer. Pelepasan insulin yang lebih lambat memungkinkan tubuh merespons glukosa
baru yang masuk dari pencernaan sambil mempertahankan kadar glukosa darah.
Gangguan Sekresi Insulin
Pankreas dengan fungsi sel beta normal mampu mengatur produksi insulin untuk
mempertahankan kadar glukosa darah normal. Hiperinsulinemia, atau kadar insulin dalam darah
tinggi, merupakan awal dalam pengembangan DM tipe 2. Penurunan fungsi sel juga berakibat
pada berkurangnya kemampuan untuk menghasilkan respons insulin fase pertama yang cukup
untuk memberi sinyal pada hati agar berhenti memproduksi glukosa selama keadaan makan. Saat
DM berkembang, sejumlah besar pasien dengan penyakit tipe 2 akhirnya kehilangan semua
fungsi sel beta dan memerlukan insulin eksogen untuk mempertahankan kontrol glukosa darah.
Resistensi insulin
Resistensi insulin merupakan faktor utama yang membedakan tipe 2 DM dari bentuk
diabetes lainnya. Resistensi insulin pada hati menimbulkan ancaman ganda karena hati menjadi
tidak responsif terhadap insulin untuk pengambilan glukosa, dan produksi glukosa hati selama
keadaan makan tidak berhenti
Sindrom Metabolik
Resistensi insulin telah dikaitkan dengan sejumlah risiko kardiovaskular lainnya,
termasuk obesitas perut, hipertensi, dislipidemia, hiperkoagulasi, dan hiperinsulinemia.
Pengelompokan faktor risiko ini telah disebut sindrom metabolik. Pasien yang mengalami faktor
ini diketahui memiliki risiko kardiovaskular jauh lebih tinggi daripada yang factor yang lain.
Resistensi insulin pada otot dan liver serta kegagalan sel beta pankreas telah dikenal
sebagai patofisiologi kerusakan sentral dari DM tipe-2 Belakangan diketahui bahwa kegagalan
sel beta terjadi lebih dini dan lebih berat daripada yang diperkirakan sebelumnya.
Secara garis besar patogenesis DM tipe-2 disebabkan oleh delapan hal (omnious octet) berikut :
1. Kegagalan sel beta pancreas:
 Pada saat diagnosis DM tipe-2 ditegakkan, fungsi sel beta sudah sangat berkurang. Obat
anti diabetik yang bekerja melalui jalur ini adalah sulfonilurea, meglitinid, GLP-1 agonis dan
DPP-4 inhibitor.
2. Liver:
Pada penderita DM tipe-2 terjadi resistensi insulin yang berat dan memicu
gluconeogenesis sehingga produksi glukosa dalam keadaan basal oleh liver (HGP=hepatic
glucose production) meningkat. Obat yang bekerja melalui jalur ini adalah metformin, yang
menekan proses gluconeogenesis.
3. Otot:
Pada penderita DM tipe-2 didapatkan gangguan kinerja insulin yang multiple di
intramioselular, akibat gangguan fosforilasi tirosin sehingga timbul gangguan transport glukosa
dalam sel otot, penurunan sintesis glikogen, dan penurunan oksidasi glukosa. Obat yang bekerja
di jalur ini adalah metformin, dan tiazolidindion.
4. Sel lemak:
Sel lemak yang resisten terhadap efek antilipolisis dari insulin, menyebabkan
peningkatan proses lipolysis dan kadar asam lemak bebas (FFA=Free Fatty Acid) dalam plasma.
Penigkatan FFA akan merangsang proses glukoneogenesis, dan mencetuskan resistensi insulin di
liver dan otot. FFA juga akan mengganggu sekresi insulin. Gangguan yang disebabkan oleh FFA
ini disebut sebagai lipotoxocity. Obat yang bekerja dijalur ini adalah tiazolidindion.
5. Usus:
Glukosa yang ditelan memicu respon insulin jauh lebih besar dibanding kalau diberikan
secara intravena. Efek yang dikenal sebagai efek incretin ini diperankan oleh 2 hormon GLP-1
(glucagon-like polypeptide-1) dan GIP (glucose-dependent insulinotrophic polypeptide atau
disebut juga gastric inhibitory polypeptide). Pada penderita DM tipe-2 didapatkan defisiensi
GLP-1 dan resisten terhadap GIP. Disamping hal tersebut incretin segera dipecah oleh
keberadaan ensim DPP-4, sehingga hanya bekerja dalam beberapa menit. Obat yang bekerja
menghambat kinerja DPP-4 adalah kelompok DPP-4 inhibitor. Saluran pencernaan juga
mempunyai peran dalam penyerapan karbohidrat melalui kinerja ensim alfa-glukosidase yang
memecah polisakarida menjadi monosakarida yang kemudian diserap oleh usus dan berakibat
meningkatkan glukosa darah setelah makan. Obat yang bekerja untuk menghambat kinerja
ensim alfa-glukosidase adalah akarbosa.
6. Sel Alpha Pancreas:
Sel- pancreas merupakan organ ke-6 yang berperan dalam hiperglikemia dan sudah diketahui
sejak 1970. Sel- berfungsi dalam sintesis glukagon yang dalam keadaan puasa kadarnya di
dalam plasma akan meningkat. Peningkatan ini menyebabkan HGP dalam keadaan basal
meningkat secara signifikan disbanding individu yang normal. Obat yang menghambat sekresi
glucagon atau menghambat reseptor glukagon meliputi GLP-1 agonis, DPP- 4 inhibitor dan
amylin.
7. Ginjal:
Ginjal merupakan organ yang diketahui berperan dalam pathogenesis DM tipe-2. Ginjal
memfiltrasi sekitar 163 gram glukosa sehari. Sembilan puluh persen dari glukosa terfiltrasi ini
akan diserap kembali melalui peran SGLT-2 (Sodium Glucose co- Transporter) pada bagian
convulated tubulus proksimal. Sedang 10% sisanya akan di absorbsi melalui peran SGLT-1 pada
tubulus desenden dan asenden, sehingga akhirnya tidak ada glukosa dalam urine. Pada penderita
DM terjadi peningkatan ekspresi gen SGLT-2. Obat yang menghambat kinerja SGLT-2 ini akan
menghambat penyerapan kembali glukosa di tubulus ginjal sehingga glukosa akan dikeluarkan
lewat urine. Obat yang bekerja di jalur ini adalah SGLT-2 inhibitor. Dapaglifozin adalah
salah satu contoh obatnya.
8. Otak:
Insulin merupakan penekan nafsu makan yang kuat. Pada individu yang obes baik yang DM
maupun non-DM, didapatkan hiperinsulinemia yang merupakan mekanisme kompensasi dari
resistensi insulin. Pada golongan ini asupan makanan justru meningkat akibat adanya resistensi
insulin yang juga terjadi di otak. Obat yang bekerja di jalur Ini adalah GLP-1 agonis, amylin dan
bromokriptin.