Referat III

PERAN GENETIK DALAM ETIOPATOGENESIS

POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

Presenter:
Dr. Endrianus Jaya Putra

Moderator:
Prof. Dr. H. Syakroni Daud Rusydi, SpOG (K)

Pembimbing
Dr. dr. H. Kms Yusuf Effendi, SpOG (K)

Penilai:
Dr. Wim T. Pangemanan, SpOG (K)
Dr. H. Zaimursyaf Aziz, SpOG (K)
Dr. H. M. Hatta Ansyori, SpOG (K)

Oponen:
Dr. Akbar Dwi Novan
Dr. Kamalia
Dr. Roza Maulindra

BAGIAN / DEPARTMEN OBSTETRIK AND GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
Dipresentasikan pada hari Selasa, 13 September 2016, Pukul 13.30 WIB
 LEMBAR PENGESAHAN

PERAN GENETIK DALAM ETIOPATOGENESIS

POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
Telah dipresentasikan pada hari Selasa, 13 September 2016, Pukul 13.30 WIB

Pembimbing Penyaji

DR. Dr. H. Kms Yusuf Effendi, SpOG (K) Dr. Endrianus Jaya Putra

BAGIAN / DEPARTMEN OBSTETRIK AND GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA
RSUP Dr. MOHAMMAD HOESIN PALEMBANG
 DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL .................................................................................................................. i

HALAMAN PENGESAHAN ...................................................................................................ii
DAFTAR ISI ........................................................................................................................... iii
DAFTAR TABEL..................................................................................................................... iv
DAFTAR SINGKATAN ........................................................................................................... v
I. PENDAHULUAN ........................................................................................................... 1
II. DEFISINI ......................................................................................................................... 2
III. KLASIFIKASI ................................................................................................................. 3
A. The Rotterdam ESHRE / ASRM - Sponsored PCOS Consensus Workshop Group
Fertility and Sterility (2003) ...................................................................................... 3
B. The Thessaloniki ESHRE/ASRM Sponsored PCOS (2006) .................................. 3
C. The Amsterdam ESHRE/ASRM Sponsored 3rd PCOS Consensus, 2012 .............. 4
IV. MANIFESTASI KLINIS ................................................................................................. 4
V. EPIDEMIOLOGI ............................................................................................................. 5
VI. PATOGENESIS ............................................................................................................... 6
A. Steroidogenesis Abnormal......................................................................................... 6
B. Resistensi Insulin ....................................................................................................... 7
C. Kelainan pada Fungsi Hipofisis ................................................................................ 7
D. Faktor lingkungan ...................................................................................................... 8
VII. GENETIK PCOS ............................................................................................................. 8
VIII. EPIDEMIOLOGI GENETIK ......................................................................................... 10
A. Studi Etnis ............................................................................................................... 11
B. Studi Familial .......................................................................................................... 12
C. Studi Kembar ......................................................................................................... 17
IX. INVESTIGASI GENETIK ............................................................................................ 18
A. Gen yang terlibat dalam ovarium dan adrenal steroidogenesis ............................... 19
B. Gen yang terlibat dalam kerja hormon steroid ........................................................ 21
C. Gen yang terlibat dalam regulasi dan kerja gonadotropin ....................................... 22
D. Gen yang terlibat dalam aksi insulin dan sekresi..................................................... 24
E. Gen yang terlibat dalam homeostasis energy .......................................................... 27
F. Gen yang terlibat dalam peradangan kronis ............................................................ 28
X. STUDI ASOSIASI ......................................................................................................... 29
XI. ANALISIS LINKAGE .................................................................................................... 31
XII. PENELITIAN TERBARU ............................................................................................. 32
XIII. PENUTUP...................................................................................................................... 35
REFERENSI ............................................................................................................................ 37
 DAFTAR TABEL

Tabel 1. Frekuensi dan Ragam Gambaran Gejala PCOS.............................................. 6

Tabel 2. Ringkasan kriteria diagnostik untuk proband di penelitian familial PCOS dan
usulan mode hereditas ................................................................................... 13
Tabel 3. Ringkasan kerabat perempuan yang menderita trait di keluarga dari probands
dengan PCOS................................................................................................. 14
Tabel 4. Usulan Fenotipe Pria di Studi Keluarga PCOS ............................................ 15
Tabel 5. Asosiasi positif dengan alel kandidat pada PCOS ........................................ 30
Tabel 6. Studi yang melaporan linkage signifikan di Keluarga PCOS ....................... 32
 DAFTAR SINGKATAN

1. PCOS : Polycystic Ovary Syndrome

2. NIH : National Institutes of Health-
3. NICHD : National Institute of Child Health and Human Development
4. SD : Standard deviation
5. DHEAS : Dehydroepiandrosterone Sulfate
6. LH : Leutinizing Hormone
7. FSH : Folicle Stimulating Hormone
8. USG : Ultrasonography
9. ESHRE : European Society of Human Reproduction and Embryology
10. ASRM : American Society for Reproductive Medicine
11. DMT2 : Diabetes Melitus tipe 2
12. MRI : Magnetic Resonance Imaging
13. GnRH : Gonadotropin Releasing Hormone
14. CAH : Congenital Adrenal Hyperplasia
15. SHBG : Steroid Hormone Binding Globulin
16. HLA : Human Leukocyte Antigen
17. SNP : Single Nucleotide Polymorphisme
18. AR : Androgen receptor
19. VNTR : Variable Number of Tandem Repeats
20. CAG : Codon for Amino acid Glutamine
21. V-LH : variant Leutinizing Hormone
22. FAI : Free Androgen Index
23. TNF : Tumor Necrosis Factor
24. PAI : Plasminogen Activator Inhibitor
I. PENDAHULUAN
Sindrom polikistik ovarium (PCOS) adalah sindrom yang melibatkan defek pada
mekanisme kontrol sel primer sehingga mengakibatkan ekspresi anovulasi kronik dan
hiperandrogenisme,1 pertama kali dipostulatkan pada tahun 1935, oleh Stein dan
Leventhal.2 PCOS adalah penyebab paling umum dari gangguan menstruasi seperti
oligomenore, anovulasi, menorrhagia, dan infertilitas.3
Sindrom ini adalah penyakit kompleks dimana manifestasi klinis dan definisinya
masih menjadi kontroversi antara para peneliti di dunia.4 Etiologi PCOS masih
spekulatif sementara patofisiologinya tampak multifaktorial dan poligenik. Teradapat
heterogenitas yang signifikan dari gejala dan tanda-tanda di antara wanita penderita
PCOS, dan bahkan, pada seorang individu, gejala ini dapat berubah dari waktu ke
waktu.5,6 Keterlibatan genetik pada sindrom ini telah diprediksi dari temuan familial
dimana sebagian besar keluarga yang diteliti menunjukkan bentuk hereditas yang
dominan, dan temuan positif telah dilaporkan dengan gen kandidat dalam kedua studi
asosiasi dan linkage. Walaupun demikian, studi yang lebih ekstensif dari keterlibatan
keluarga dan analisis genetik masih diperlukan untuk mengungkap kompleksitas
genetik yang cocok dengan keragaman klinis sindrom ini.4
Meskipun banyak ahli mendukung faktor genetik dalam PCOS, gen yang terlibat
dalam etiologi sindrom ini dan kontribusi faktor lingkungan terhadap ekspresi PCOS
belum diselidiki sepenuhnya hingga sekarang. Heterogenitas sindrom ini memberikan
misteri di sekitar kondisi PCOS yang mungkin melibatkan ribuan wanita infertil di
dunia. Beberapa gen telah menunjukkan perubahan ekspresi yang menyiratkan bahwa
kelainan genetik pada PCOS mempengaruhi jalur transduksi sinyal yang mengendali-
kan steroidogenesis, kerja hormon steroid, regulasi dan kerja gonadotropin, sekresi
dan kerja insulin, homeostasis energi, peradangan kronis dan lain-lain. Tinjauan dari
literatur kontemporer merupakan upaya untuk menyajikan semua tren dalam
penelitian untuk etiologi PCOS saat ini.1
Tujuan referat ini adalah untuk meninjau literatur tentang peran genetika pada
PCOS, membahas beberapa hasil awal dari investigasi genetika molekuler dalam
PCOS, dan mendiskusikan model terbaru dengan hasil penelitian awal.
II. DEFINISI
Tidak ada konsensus mengenai definisi klinis PCOS. Sayangnya, sampai saat ini,
tidak ada penanda klinis yang konsisten atau fenotipe yang unik untuk PCOS yang
dapat membedakannya dari bentuk-bentuk lain dari hiperandrogenisme. Sebagai titik
acuan, kita coba menggunakan kriteria berdasarkan konferensi 1990 NIH-NICHD
pada PCOS: hiperandrogenisme dan/atau hiperandrogenemia, oligo-ovulasi, dan
ekslusi kemungkinan penyakit lainnya, seperti hiperplasia adrenal kongenital, hiper-
prolaktinemia, atau sindrom Cushing.4 Sehingga PCOS dulu merupakan kondisi
anovulasi kronik hiperandrogenik idiopatik. Kami juga telah mempersempit definisi
hiperandrogenemia (kadar testosteron atau testosterone terikat >2SD di atas
kelompok kontrol perempuan usia reproduksi), dikombinasikan dengan enam atau
lebih sedikit episode pendarahan vagina pertahun.4
Meskipun banyak kelompok lain telah mengandalkan konsep dasar anovulasi
kronik hiperandrogenik idiopatik, banyak yang menganggap hirsutisme atau jerawat
sebagai tanda hiperandrogenisme yang lebih populer dibanding tes androgen serum.
Lainnya memilih tes androgen yang berbeda (dehydroepiandrosterone sulfate
[DHEA-S] atau androstenedion) atau mengandalkan pengujian dinamis untuk
mengekspos kelainan pada enzim steroidogenik. Lainnya mengandalkan bukti tidak
langsung hiperandrogenisme, seperti kelainan gonadotropin (peningkatan kadar
luteinizing hormone [LH] atau peningkatan rasio LH terhadap follicle-stimulating
hormone [FSH]). Masing-masing kelompok telah menggunakan kriteria yang berbeda
untuk mengeksklusi phenocopies sindrom atau dengan sadar memasukan mereka
dalam studi. Lainnya telah meninggalkan kriteria klinis anovulasi kronik hiper-
androgenik dan lebih fokus pada morfologi ovarium, seperti baru-baru ini yang
ditentukan oleh pemeriksaan USG, untuk menentukan status PCOS.4
Definisi ini harus diperiksa dengan teliti dalam studi PCOS, terutama genetika
PCOS, karena tidak ada konsep universal tentang apa fenotip PCOS dan karena itu
tidak ada konsep universal tentang siapa yang menderita PCOS dan yang tidak.4
III. KLASIFIKASI
PCOS mempengaruhi wanita usia subur tanpa dipengaruhi oleh faktor etnis,
meskipun tanda-tanda dan gejala dapat berbeda berdasarkan etnis. Saat ini, kriteria
yang masih paling banyak digunakan untuk mendiagnosis PCOS adalah "Kriteria
Rotterdam"; dengan prevalensi PCOS lima kali lebih tinggi dibanding ketika
menggunakan kriteria NIH.7 Hanya sepertiga dari pasien memiliki bentuk klasik dari
sindrom, seperti yang dijelaskan oleh Stein dan Leventhalin pada tahun 1935.3
Konsep PCOS sangat luas; dimana secara klinis ditandai oleh adanya disfungsi
menstruasi, anovulasi kronik dan hiperandrogenisme.8,9 Tiga konsensus utama pada
PCOS mendefinisikan kriteria diagnosis sebagai berikut:9

A. The Rotterdam ESHRE / ASRM - Sponsored PCOS Consensus Workshop

Group Fertility and Sterility (2003)
Adanya 2 dari 3 kriteria ini:9
Oligoovulation atau anovulasi;
Tanda-tanda klinis atau biokimia dari hiperandrogenisme;
Ovarium polikistik pada USG.
Seperti yang didefinisikan oleh Kriteria Rotterdam pada tahun 2003, ovarium
polikistik didagnosis berdasarkan konsep mereka yaitu adanya 12 atau lebih
folikel dengan diameter 2-9 mm dan / atau meningkatnya ukuran ovarium >10 ml
pada setidaknya satu ovarium.7 Selain kriteria tersebut, kondisi medis lain yang
dapat menyebabkan anovulasi kronik dan androgen berlebih harus dieksklusi,
antara lain:7,9
Hiperprolaktinemia / hipertiroidisme
Hiperplasia adrenal kongenital, bentuk klasik dan non-klasik
Sindrom Cushing; tumor ovarium pen-sekresi androgen adrenal.

B. The Thessaloniki ESHRE/ASRM Sponsored PCOS (2006)

Pada tahun 2006, The Androgen Excess and PCOS Society (AE-PCOS)
menerbitkan posisi mereka terkait diagnosis sindrom ovarium polikistik. Menurut
asosiasi ini, kelebihan androgen perlu ada, baik dengan tanda-tanda klinis, atau
 dengan tanda biokimia hiperandrogenisme.9 Dengan demikian, untuk penegakan
diagnosis PCOS, dua dari kriteria berikut diperlukan:10
Oligo dan / atau anovulasi;
ovarium polikistik pada USG;
Klinis atau laboratorium bukti kelebihan androgen.
Pada kriteria ini, mereka menempatkan PCOS sebagai kelainan androgen yang
berlebihan dengan karakteristik mendasar: disfungsi menstruasi atau ovulasi,
hiperandrogenemia, klinis hiperandrogenisme dan ovari polikistik. Selanjutnya,
teori asosiasi menunjukkan bahwa, fenotipe yang dihasilkan dari kombinasi
karakteristik tersebut (sebagai sebuah kelompok / tidak secara individual) akan
memiliki risiko resistensi insulin dan kelainan metabolik.7,9,10

C. The Amsterdam ESHRE/ASRM Sponsored 3rd PCOS Consensus, 2012

Yang akhirnya mendefinisikan PCOS dengan adanya 2 dari 3 kriteria:9,11
Disfungsi menstruasi dan / atau ovarium polikistik.
Hiperandrogemia dan / atau hiperandrogenisme;
USG menunjukkan ovarium polikistik
.
IV. MANIFESTASI KLINIS
PCOS mencakup berbagai tanda-tanda potensial dan gejala, termasuk oligo-ovulasi,
hiperandrogenisme biokimia atau klinis, ovarium polikistik, dan hiperinsulinemia,
namun tidak ada kriteria diagnostik tunggal direkomendasikan untuk diagnosis
PCOS. Selain itu, PCOS berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes mellitus
tipe 2 (DMT2) dan penyakit kardiovaskular. Resistensi insulin dan kadar serum LH
tinggi juga merupakan fitur umum dari PCOS.12,13 Di antara berbagai kriteria yang
berbeda, hiperandrogenemia, khususnya peningkatan testosteron, dan adanya oligo-
ovulasi adalah temuan yang secara akademis menarik. Banyak mendukung kombinasi
hiperandrogenemia dan oligoovulasi, tanpa penyebab yang diketahui, sebagai kriteria
diagnostik. Sementara, banyak orang lain yang menggunakan morfologi ovarium
untuk mengidentifikasi dan mendiagnosis sindrom.12 Untuk memecahkan masalah
 ini, konferensi konsensus Rotterdam mengusulkan untuk memasukkan ultrasono-
graphic count folicle sebagai kriteria diagnostik baru, selain hiperandrogenisme dan
oligo-anovulasi.7 Sayangnya penilaian ini tidak cukup dipercaya di seluruh dunia.14
Beberapa publikasi mengkonfirmasi bahwa US tidak dapat diandalkan bila dinilai
dengan bantuan gambar resonansi magnetik (MRI).12
Secara keseluruhan, tiga kriteria yang direkomendasikan: 1) oligoamenorrhoea, 2)
hiperandrogenemia baik klinis (hirsutisme dan jerawat) atau endokrin (diagnosis
hormonal kadar androgen tinggi), dan 3) gambar USG ovarium polikistik. Ketiganya
adalah kriteria utama, tetapi untuk mendiagnosis PCOS dibutuhkan hanya dua dari
tiga kriteria. Hal ini membuat PCOS menjadi penyakit heterogen.7 Wanita ovulasi
normal dengan PCO (hanya mengacu pada morfologi ovarium) tidak dianggap
PCOS. Sebuah subkelompok wanita ini, bagaimanapun, mungkin memiliki kelainan
samar menyerupai PCOS.12

V. EPIDEMIOLOGI
Ada beberapa studi epidemiologi tentang PCOS, terutama yang berbasis populasi.
Sebagian besar penelitian yang diterbitkan terdiri dalam data dari uji klinis, banyak
yang dilakukan pada populasi pasien perawatan endokrin atau klinik infertilitas,
dengan permasalahan pada teknik sampling dan klasifikasi sehingga menyebabkan
kesulitan dalam generalisasi dan komparatif.9
PCOS mempengaruhi 4% sampai 12% dari wanita usia reproduksi.12,15 Meskipun
demikian, PCOS masih menjadi diagnosis yang sulit dalam endokrinologi, ginekologi
dan kedokteran reproduksi.12 PCOS diperkirakan 4-8% di Yunani, Spanyol, dan
Amerika Serikat. Di seluruh dunia prevalensinya meningkat dan paralel dengan
DMT2.16 Di seluruh dunia ada 116 juta perempuan yang terkena PCOS.2 Di Pakistan
sekitar 5%-10% wanita dipengaruhi oleh PCOS pada tahun 2009.6 Tanda-tanda dan
gejala PCOS yang berbeda bersama dengan frekuensinya ditunjukkan pada Tabel 1.
Diperkirakan pada tahun 2006 di seluruh dunia, 105 juta perempuan antara 15 dan
49 tahun menunjukan PCOS, dan bertanggung jawab untuk 72% sampai 82% dari
penyebab hiperandrogenisme.3
 Tabel 1. Frekuensi dan Ragam Gambaran Gejala PCOS

Dikutip dari: Mobeen H, 2016.2

VI. PATOGENESIS
PCOS adalah kelainan heterogen yang ditandai dengan disfungsi ovulasi,
hiperandrogenisme, dan morfologi ovarium polikistik. Fitur neuroendokrin khas
meliputi peningkatan konsentrasi serum LH, peningkatan rasio LH/FSH, dan
meningkatnya amplitudo dan frekuensi sekresi pulsatil LH.2,18 PCOS diyakini adalah
gangguan multigenik kompleks, termasuk kelainan pada aksis hipotalamus-hipofisis,
steroidogenesis dan resistensi insulin.19
A. Steroidogenesis Abnormal
Mayoritas penulis menganggap bahwa steroidogenesis abnormal yang berasal dari
ovarium atau adrenal adalah gangguan utama PCOS. Konsentrasi tinggi
testosteron dan DHEA, masing-masing, terjadi pada 60-80% dan 20-25% dari
wanita dengan PCOS.9
PCOS dapat mempengaruhi tidak hanya perempuan tetapi juga laki-laki
dengan frekuensi kecil. Meskipun laki-laki tidak memiliki ovarium tetapi kelainan
yang mendasari (kadar tinggi androgen dan kadar rendah steroid binding
globulin) dan fitur klinis PCOS juga dapat dilihat pada laki-laki yang dikenal
 sebagai sindrom Stein-Leventhal dengan pola kebotakan dini yang telah
dibuktikan dalam kerabat laki-laki dalam studi PCOS familial.2

B. Resistensi Insulin
Dalam dekade terakhir, telah diamati bahwa mayoritas wanita dengan PCOS
mengekspresikan beberapa derajat resistensi insulin, bahkan pada mereka yang
non obesitas. Studi menunjukkan adanya kecenderungan genetik, yang terwujud
sebagai kombinasi dari akibat gaya hidup dan obesitas.20 Resistensi insulin
hiperinsulinemia menyebabkan peningkatan produksi androgen. Mekanisme
gabungan yang diusulkan untuk menjelaskan hal ini adalah hubungan dengan
perubahan reseptor insulin dan enzim yang mengatur produksi androgen adrenal
dan ovarium.21

C. Kelainan pada Fungsi Hipofisis

Hipotalamus mensekresikan GnRH yang terikat pada reseptor sel-sel sekretori
dari adenohypophysis.22,23 Sebagai respon terhadap GnRH, gonadotrophs
menghasilkan LH dan FSH, yang mengatur pengembangan, pertumbuhan,
pematangan pubertas, dan proses reproduksi wanita.24 Pada wanita, FSH dan LH
mengaktifkan ovarium untuk memproduksi estrogen dan inhibin, untuk mengatur
siklus menstruasi. Estrogen merupakan umpan balik negatif dengan menghambat
produksi GnRH oleh hipotalamus.24
Kekacauan dalam pelepasan gonadotropin: LH dan FSH dari hipofisis terlibat
dalam patogenesis PCOS. Di hampir semua pasien dengan PCOS, ekspresi LH /
FSH diubah, menjadi sekresi LH yang lebih tinggi dibanding FSH,
mengakibatkan peningkatan produksi androgen oleh sel teka, dan siklus
anovulasi.9,25 Namun, penelitian terbaru menunjukkan bahwa perubahan kadar
LH ini adalah sekunder dari akibat lain dan bukan primer.25 Kelebihan androgen
mengubah regulasi hormon wanita, mengakibatkan peningkatan kadar estrogen,
ketidakteraturan menstruasi, dan infertilitas.9,19
Kadar progesteron menurun pada PCOS sehingga tidak bisa menekan
frekuensi pulsasi GnRH/LH; Oleh karena itu, peningkatan sekresi estrogen dapat
 menyebabkan autoantibodi, misalnya, anti-nuklear, anti-tiroid, dan antibodi anti
sel islet.2

D. Faktor lingkungan
Faktor lingkungan juga terkait dalam terjadinya PCOS. Konsensus Rotterdam
menyarankan skrining sindrom metabolik pada semua wanita dengan PCOS dan
obesitas., karena sekitar 50% wanita PCOS menderita obesitas.7
Obesitas dikaitkan dengan PCOS dimana obesitas memperburuk penyakit
penyerta dari PCOS seperti hipertensi, diabetes, hiperkolesterolemia, dan
penyakit jantung.2,26 tetapi peran kausalnya belum ditentukan secara
jelas;11,27 penjelasan alternatif adalah kausalitas terbalik (PCOS meningkatkan
kerentanan terhadap obesitas) dan peran sinergis tetapi independen dari obesitas
dan PCOS pada infertilitas.27 Oleh karena itu, peran modifikasi gaya hidup untuk
mencegah atau membalikkan kelainan reproduksi PCOS adalah penting, namun
belum dapat dipastikan.27,28
Selain itu, meskipun ada bukti luas yang menghubungkan resistensi insulin
dengan PCOS, secara luas dianggap bahwa mekanisme seluler dan molekuler dari
resistensi insulin pada PCOS berbeda dari kondisi insulin resisten umum lainnya
seperti obesitas dan diabetes.11,29 Akibatnya, peran terapi sensitisasi insulin di
PCOS masih terbatas untuk pencegahan penyakit kardiovaskular dan diabetes tipe
2.30,31 Studi genetik bisa mengidentifikasi gen dan jalur yang mendasari, dan
dengan demikian memberikan wawasan ke dalam etiologi PCOS.

VII. GENETIK PCOS

Banyak penelitian terbaru menunjukkan bahwa faktor genetik memainkan peran
utama dalam etiologi PCOS.32,33 Namun, mode hereditas dari PCOS masih belum
diketahui, dan studi terbaru menunjukkan bahwa gangguan ini bersifat
kompleks.34 Hal ini menunjukan bahwa beberapa gen berinteraksi dengan faktor
lingkungan untuk memprovokasi fenotip PCOS.12 Sebaliknya, parameter biokimia,
termasuk tingkat insulin puasa atau hiperandrogenemia, tampaknya menjadi
parameter yang sangat dapat diwariskan, menunjukkan bahwa beberapa tanda-tanda
klinis, gejala, atau parameter biokimia dari PCOS dapat ditransmisikan secara
mendelian autosomal dominan atau secara X-linked,12 tetapi studi genetika belum
dapat menyimpulkan pola hereditas.35 Penelitian sejauh ini belum dapat
mengenyampingkan pola/mode warisan autosomal dominan atau X-linked.
Heritabilitas PCOS mungkin lebih kompleks, mirip dengan DMT2 atau penyakit
kardiovaskular. Namun, riwayat keluarga yang positif tampaknya menjadi faktor
risiko yang paling informatif untuk kejadian PCOS. Selanjutnya, faktor lingkungan
mengubah presentasi klinis dan biokimia pada mereka dengan kecenderungan genetik
untuk PCOS.12
Pada tahun 2005, disimpulkan bahwa jenis genetik herediter (yang poligenik di
sebagian besar kasus) paling sering dikaitkan dengan PCOS terkait dengan
biosintesis, kerja dan regulasi androgen, gen yang terlibat dalam resistensi insulin dan
peradangan kronis, serta aterosklerosis.36 Saat ini, berbagai manifestasi klinis
penyakit ini bertanggung jawab untuk membuat wanita PCOS dianggap merupakan
bagian integral dari fenotipe yang berbeda dengan kehadiran hiperandrogenisme,
ketidakteraturan menstruasi dan perubahan dari ovarium pada USG.37
Kejadian familial terbilang umum, terutama bila ada kerabat tingkat pertama
(20%-60%).38 Beberapa studi genetik klinis telah menunjuk ke sebuah inheritance
hereditas autosomal dominan1 sementara yang lain menunjukkan bahwa lebih
mungkin sindrom PCOS adalah kompleks trait dengan basis oligogenik.39,40 Ehrmann
(2005) menunjukkan bahwa PCOS adalah gangguan yang kompleks. Varian genomik
pada gen berhubungan dengan biosintesis, regulasi dan kerja androgen (CYP17,
CP21, CP11 , 17 -HSD5, SHBG, reseptor andrognico, 11 -HSD dan eH6PD),
aksi dan sekresi insulin (INSR, VNTR, IRS-1, IRS-2, CAPN10, PPAR , sistem
IGF), sekresi dan kerja gonadotropin (follistatin), dan sintesis dan metabolisme asam
retinoat, serta genotipe pro-inflamasi (varian gen TNF, IL-6) mungkin terlibat dalam
predisposisi genetik PCOS.9,36,41
Meskipun pengelompokan kasus dalam keluarga sangat mendukung peran faktor
genetik dalam kejadian PCOS, heterogenitas dari fitur fenotipik dalam keluarga yang
 berbeda dan bahkan dalam keluarga yang sama menggaris-bawahi pentingnya
kontribusi lingkungan. Modifikasi struktur molekul gonadotropin, reseptor dan enzim
yang terlibat dalam steroidogenesis, aksi dan sekresi insulin telah diselidiki terus-
menerus dan intens dengan hasil beragam. Walaupun beberapa hasil positif telah
dilaporkan, tidak ada gen diterima yang penting dan fundamental secara universal
dalam etiologi PCOS. Hal ini terjadi sebagian oleh karena berbagai faktor seperti
kurangnya skema diagnostik yang diterima seluruh dunia untuk PCOS, kapabilitas
diagnostik hanya pada wanita usia reproduksi, keterbatasan jumlah pasien dalam
studi kasus-kontrol, analisis hanya satu atau dua varian gen kandidat dan pengetahuan
yang tidak lengkap dari patofisiologi PCOS.1

VIII. EPIDEMIOLOGI GENETIK

Bukti terbaik untuk menghitung distribusi penduduk berdasarkan salah satu kriteria
PCOS adalah ditemukannya ovarium polikistik. Ovarium polikistik didefinisikan
pada USG sesuai dengan kriteria sering dikutip dari Adams dkk, yang meliputi
kehadiran 8 atau lebih kista folikel perifer berukuran 10 mm atau kurang dengan
peningkatan stroma ovarium. Ketika Polson dkk memeriksa kelompok besar relawan
dari populasi umum di Inggris, mereka menemukan bahwa 22% dari 257 perempuan
memiliki polikistik ovarium dari pemeriksaan USG; Namun, sepertiga dari mereka
memiliki siklus menstruasi yang teratur. Sebuah prevalensi yang sama untuk
morfologi ovarium polikistik terdeteksi oleh USG ditemukan pada populasi Selandia
Baru. Penelitian lain telah mengkonfirmasikan bahwa sekitar 25% dari wanita siklus
normal memiliki ovarium polikistik pada pemeriksaan USG. Ketika subset dari
wanita dengan ovarium polikistik dievaluasi berdasarkan endokrin, kurang dari
setengah memiliki tingkat testosteron abnormal. Namun, sejalan dengan kriteria
endokrin diperluas dengan mencakup gejala (mens tidak teratur dan/atau hirsutisme)
atau kelainan biokimia (tingginya kadar testosteron dan/atau LH), akhirnya 92% dari
wanita-wanita dengan ovarium polikistik memiliki kelainan. Tentu saja, sangat
menggoda untuk mendalilkan berapa persen dari wanita dengan ovarium normal pada
USG memiliki salah satu dari kelainan ini, dan perlu diingat bahwa ovarium
polikistik tidak selalu menunjukkan adanya sindrom endokrin.4
Prevalensi gangguan menstruasi antara usia reproduksi wanita US dilaporkan
menjadi 53 per 1.000 perempuan, menurut data National Health Interview Survey. Ini
adalah kondisi ginekologi yang paling umum dilaporkan dan menyumbang >50%
dari semua keluhan ginekologi. Wanita kelompok ini termasuk mereka dengan usia
50 tahuun (banyak di antaranya mungkin menopause atau telah mengalami perbaikan
dari gangguan menstruasi mereka karena usia) dan mengeksklusi wanita usia <18
tahun (PCOS diperkirakan dapat muncul dengan gangguan menstruasi
perimenarchal), sehingga kita mungkin cenderung meremehkan prevalensi gangguan
menstruasi pada populasi wanita usia reproduksi. Dalam beberapa studi, hingga 80%
dari perempuan yang direkrut atas gangguan oligomenore (6 atau lebih sedikit
menstruasi per tahun) memiliki PCOS. Lebih sulit untuk menentukan rentang nilai
testosteron normal pada populasi perempuan; ini sangat tergantung dari jenis uji yang
digunakan serta sumber kontrol yang normal.4
Dengan demikian, dari data-data yang beragam ini sulit untuk memprediksi berapa
persen dari populasi wanita yang memiliki sindrom endokrin PCOS full-
blown. Ekstrapolasi dari data prevalensi gangguan menstruasi dan data morfologi
ovarium, telah memperkirakan bahwa 5-10% dari populasi wanita mungkin
menderita PCOS.4

A. Studi Etnis
Meskipun peneliti tidak memiliki pengetahuan berbasis populasi untuk
menentukan prevalensi dari banyaknya kriteria PCOS, sudah ada beberapa
laporan kasus atau serial yang menyarankan bahwa PCOS ada di sebagian besar
kelompok etnis utama, meskipun fenotip bervariasi sesuai dengan etnisitas. Aono
dkk mengidentifikasi 11 wanita Jepang dengan ovarium polikistik (PCO)
teridentifikasi pada laparoskopi atau laparotomi yang memiliki peningkatan
signifikan kadar testosteron dan rasio LH/FSH dibandingkan dengan kontrol
etnis. Pasien PCO memiliki respon yang berlebihan dari sekresi LH baik pada
pemberian infus GnRH dan estrogen terkonjugasi ke tingkat yang sama seperti
 yang sebelumnya telah dilaporkan pada pasien PCOS dari US dan kelompok
Eropa.4
Carmina dkk dalam studi kohort dari 75 pasien dengan anovulasi kronik
hiperandrogenik yang terdiri dari 25 sample Jepang, 25 Italia, dan 25 Hispanik
Amerika yang dibandingkan dengan kontrol etnis. Peserta diikutsertakan atas
dasar riwayat kesehatan, pemeriksaan fisik, gambaran USG ovarium, kadar
gonadotropin dan steroid seks, dan sensitivitas insulin. Wanita Jepang berciri
kurang gemuk dan tidak berbulu dibandingkan dengan kelompok etnis lainnya.
Walaupun demikian, semua kelompok memiliki kadar testosteron dan LH yang
sama dan insiden serupa ovarium polikistik pada USG. Androgen adrenal
meningkat dalam jumlah yang dapat dikomparasi dari kelompok pasien dan
dengan derajat yang sama, resistensi insulin secara signifikan meningkat tetapi
serupa dalam semua kelompok. Data ini menunjukkan bahwa etnis dapat
memainkan peran penting dalam fenotip sindrom.4

B. Studi Familial
Studi sebelumnya dari keluarga wanita PCOS telah menemukan tingginya insiden
kerabat yang terkena dampak. Hampir semua mengarah pada mode herediter
dominan. Penelitian ini menggunakan berbagai kriteria untuk mengidentifikasi
probands dengan sindrom yang secara tidak lengkap dan superfisial dalam meng-
karakteristikkan anggota keluarga. Juga, tidak ada penelitian yang bebas dari bias,
dimana mereka hanya cenderung meneliti keluarga dengan banyak wanita
penderita. Banyak studi memiliki bias informasi dalam upaya untuk menentukan
karakteristik reproduksi pada orang yang bukan dari usia reproduksi. Misalnya,
bagaimana Anda menetapkan status ibu pascamenopause (pembedahan atau
dikastrasi) dari proband dengan PCOS dimana data riwayat menstruasi dan
status hiperandrogenik diambil, dari interview on recall? Apa yang Anda lakukan
dengan wanita premenarchal? Tabel 2 merangkum mode herediter. Tabel 3
menyajikan persentase saudara dan ibu yang terkena dampak. Fenotipe laki-laki
yang diusulkan di ditunjukkan pada Tabel 4.4
 Cooper dan Clayton, dalam studi yang lebih besar pertama terhadap PCOS
familial, berusaha untuk mengidentifikasi dan mengkarakterisasi anggota
keluarga lain dari wanita kulit putih yang terkena dampak. Pasien yang terkena
semua diidentifikasi memiliki "Stein-Leventhal sindrom" yang memiliki kelainan
klinis dan biokimia, walaupun manifestasi tepat tidak diidentifikasi. Semua
probands memiliki ovarium polikistik, baik atas dasar diagnosis reseksi baji atau s

Tabel 2. Ringkasan kriteria diagnostik untuk proband di penelitian familial PCOS

dan usulan mode hereditas
Kriteria diagnostik untuk Mode
Penulis PCOS Jumlah Sampel Hereditas
Cooper dkk, 1968 Oligomenore, hirsutisme, 18 perempuan Autosomal
ovarium polikistik (berdasarkan PCOSdan keluarga dominan
culdoscopy, gynecography, tingkat pertama
atau reseksi baji) dan kelompok
control
Givens dkk, 1971, Oligomenore, hirsutisme, dan 3 keluarga (X-linked)
1975, 1988; Cohen polikistik ovarium multigenerasi dominan
dkk, 1975 (pemeriksaan dan operasi)
Ferriman dan Purdie Hirsutisme dan/atau 381 perempuan Dominan
1979 oligomenore, 60% dengan PCOS dan kerabat, modifikasi
ovarium polikistik (dengan dan kelompok
gynecography kontras) control
Lunde dkk, 1989 Gejala klinis (disfungsi 132 perempuan Tidak jelas,
menstruasi, hirsutisme, PCOS dan kerabat umumnya
infertilitas, dan obesitas) dan tingkat pertama konsisten
ovarium multi kistik pada dan kedua, dan dengan
reseksi baji kelompok control autosomal
dominan
Hague dkk, 1988 Gejala klinis (disfungsi 50 perempuan rasio
menstruasi, hiperandrogenisme, PCOS dan 17 segregasi
obesitas, dan infertilitas) dan wanita dengan melebihi pola
ovarium polikistik pada USG CAH, dan autosomal
transabdominal kelompok control dominan
Carey dkk, 1993 ovarium polikistik (dengan 10 keluarga dan 62 Autosomal
USG transabdominal) kerabat dominan
dengan 90%
penetrasi
Norman dkk, 1996 androgen meningkat, 5 keluarga dengan Tidak
penurunan SHBG, dan ovarium 24 perempuan dan disebutkan
polikistik pada USG 8 laki-laki
PCOS: sindrom ovarium polikistik; CAH:hiperplasia adrenal kongenital; SHBG: hormon seks pengikat
globulin.
Dikutip dari: Legro RS, 2008.4
kuldoskopi. Hanya saudara perempuan tingkat pertama dari probands yang
diidentifikasi, dipelajari, dan dibandingkan dengan kelompok kontrol. Riwayat
oligomenore (+) lebih umum pada ibu dan saudara perempuan dari pasien PCOS
dibandingkan kontrol. Meskipun saudara laki-laki tidak secara khusus dipelajari,
kuesioner mengungkapkan bahwa saudara laki-laki tercatat memiliki peningkatan
bulu-bulu halus di tubuh. Ini adalah salah satu kesimpulan yang dipublikasikan
pertama dimana laki-laki juga bisa terkena. Mekanisme herediter yang diusulkan
adalah autosomal dominan dengan penetrasi menurun.4
Tabel 3. Ringkasan kerabat perempuan yang menderita trait di keluarga dari
probands dengan PCOS
Penulis Sifat Saudara Ibu Kerabat
Penderita Penderita perempuan
Penderita
(%) (%) (%)
Cooper dkk, Riwayat oligomenore 9/19 (47%) 13/04 (31%)
1968 Hirsutisme 14/24 (58%) 13/04 (31%)
Peningkatan 17- 12/19 (63%) 2/7 (29%)
ketosteroids urin 24 jam
Pembesaran ovarium 10/19 (53%) 0/7 (0%)
Givens, Oligomenore 16/67 (24%)
1988 Hirsutisme 28/54 (52%)
Ferriman Hirsutisme 30/337 (9%) 32/284 (5%)
dan Purdie, Oligomenore 32/337 (9%) 24/284 (8%)
1979
Lunde dkk, Hirsutisme 8/129 (6%) 17/132 (13%)
1989 Oligomenore 19/129 (15%) 16/132 (12%)
Hague dkk, Hirsutisme 28/107 (26%)
1988 Oligomenore 19/107 (18%)
Carey dkk, morfologi PCO pada USG 37/50 (74%)
1993 testosteron yang tinggi 16/50 (32%)
Norman Polycystic morfologi 11/15 (73%) 1/1
dkk, 1996 ovarium pada USG
Peningkatan testosteron 13/15 (87%) 1/5 (20%)
atau androstenedion
Hiperinsulinemia 10/15 (66%) 5/5 (100%)
Dikutip dari: Legro RS, 2008.4
Givens dkk dari University of Tennessee di Memphis telah melaporkan
beberapa keluarga yang menunjukkan anggotanya yang terkena di beberapa
generasi. Etnisitas tidak secara khusus dinyatakan untuk setiap keluarga, tapi
silsilah terbesar dipelajari dan diidentifikasi atas dasar dari populasi perempuan
kulit hitam. Kriteria diagnostik adalah hirsutisme dan oligomenore dengan
pembesaran ovarium. Beberapa anggota silsilah dipelajari secara rinci. Kontrol
tidak digunakan seperti dalam penelitian lain. Studi ini adalah yang pertama untuk
mengungkapkan beberapa gejala sekuele penyakit metabolik berat yang dapat
menyertai PCOS (diabetes mellitus, resistensi insulin, kelainan lipid, hipertensi,
dan arteriosclerosis). Studi tentang silsilah ini juga menggaris-bawahi variabilitas
fenotip pada PCOS, bahkan dalam keluarga yang sama.4,42
Tabel 4. Usulan Fenotipe Pria di Studi Keluarga PCOS
Penulis Fenotip laki-laki
Cooper dan Clayton, 1988 Peningkatan bulu-bulu halus pada kulit tubuh
Givens dkk, 1971, 1975, Abnormal sekresi gonadotropin dan fungsi testis
1988; Cohen dkk, 1975
Ferriman dan Purdie, 1979 Kebotakan prematur dalam decade 3 dan 4
Lunde dkk, 1989 Kebotakan dini atau keadaan berbulu berlebihan
Hague dkk, 1988 Tidak diteliti
Carey dkk, 1993 Kebotakan dini sebelum usia 30
Norman dkk, 1996 Resistensi insulin
Dikutip dari: Legro RS, 2008.4
Beberapa laki-laki juga dipelajari lebih dekat untuk pertama kalinya. Dalam
satu kerabat, ada beberapa laki-laki dengan oligospermia dan satu dengan
sindrom Klinefelter (47,XXY). Peningkatan kadar LH ditemukan di beberapa
laki-laki. Para peneliti menyimpulkan bahwa ada sekresi gonadotropin dan fungsi
testis yang abnormal pada beberapa anggota keluarga laki-laki.4,43
Ketika para peneliti meng-klasifikasi anggota keluarga perempuan atas dasar
hirsutisme dan oligomenore, mereka menemukan persentase yang tinggi dari
perempuan bergejala melalui transmisi ibu dan ayah, meskipun transmisi paternal
muncul lebih kuat. Ini menyarankan warisan secara X-linked dominan, meskipun
dalam publikasi berikutnya kemungkinan mode hereditas dominan lebih
ditekankan.4
Ferriman dan Purdie melaporkan kelompok yang lebih besar dari 700 pasien
hirsutisme dengan atau tanpa oligomenore. Kelompok kasus ini diklasifikasikan
atas dasar hirsutisme dan pembesaran ovarium (didokumentasikan oleh teknik
kontras udara yang sudah ketinggalan zaman, dikenal sebagai gynecography).
Prevalensi lebih tinggi secara signifikan pada hirsutisme, oligomenore, dan
infertilitas tercatat di antara saudara-saudara tingkat pertama wanita hirsutisme
dibandingkan non-hirsutisme atau kontrol perempuan. Dan juga dicatat dalam
penelitian ini, atas dasar kuesioner, adalah peningkatan insiden kebotakan antara
saudara laki-laki dari subkelompok pasien wanita hirsutisme. Pasien dan anggota
keluarga yang terkena dampak tidak dikarakteristikan sistematis secara klinis atau
endokrin. Para penulis menyimpulkan bahwa mode hereditas adalah "bentuk
hereditas dominan dimodifikasi."4
Penelitian yang lebih baru dari Eropa telah difokuskan pada ovarium polikistik
yang diidentifikasi oleh USG untuk meng-karakterisasi PCOS. Hague dkk
menggunakan ultrasonografi resolusi tinggi untuk mengidentifikasi ovarium
polikistik pada wanita yang datang ke klinik endokrinologi reproduksi dengan
keluhan gangguan menstruasi, fenomena hiperandrogen, obesitas, dan infertilitas.
Tingkat pertama kerabat perempuan kemudian menjalani pemeriksaan USG
ovarium. Laki-laki tidak dipelajari, dan etnis tidak dinyatakan. Gambaran USG
ovarium dianggap penanda diagnostik yang lebih sensitif daripada gejala atau
penanda biokimia. 4
Lunde dkk mempelajari 132 wanita Norwegia yang telah diidentifikasi atas
dasar wedge resection ovarium dibandingkan dengan kelompok kontrol. Kriteria
untuk dimasukkan sebagai proband adalah "ovarium multikistik" dan dua atau
lebih dari gejala berikut: ketidakteraturan menstruasi, hirsutisme, infertilitas, dan
obesitas. Temuan konsisten dengan studi sebelumnya oleh Ferriman dan
Purdie. Kerabat tingkat pertama perempuan pasien PCOS memiliki persentase
lebih tinggi secara signifikan dari gejala yang berhubungan dengan ovarium
polikistik (hirsutisme, ketidakteraturan menstruasi, dan infertilitas) dibandingkan
dengan kontrol; kerabat tingkat pertama laki-laki pasien PCOS lebih mungkin
untuk memiliki kebotakan dini atau keadaan berbulu berlebihan dibandingkan
dengan kontrol. Tidak ada mode hereditas yang jelas, meskipun penulis
menganggap temuan konsisten dengan mode autosomal dominan dari hereditas
untuk jumlah besar anggota keluarga tersebut.4
Sebuah laporan oleh Carey dan rekan di mana probands dan anggota keluarga
yang memiliki gejala lebih lengkap menunjukan bahwa sebuah gen tunggal
dengan pola transmisi dominan autosomal sebagai penyebab ovarium polikistik.
 Probands diidentifikasi atas dasar morfologi ovarium pada USG sesuai kriteria
yang diulas di atas. Probands dan anggota keluarga, termasuk beberapa laki-laki,
menjalani evaluasi yang lebih luas, yang terdiri dari riwayat, pengukuran indeks
fisik dan hirsutisme, pengukuran androgen serum dan steroid lainnya, termasuk
17-OH progesteron, gonadotropin, dan prolaktin, penilaian resistensi insulin oleh
tes toleransi glukosa oral pada pasien obesitas, dan visualisasi ultrasonik ovarium
polikistik pada wanita. Empat belas keluarga diidentifikasi, meskipun informasi
yang tersedia hanya 10 keluarga (dari berbagai etnis) untuk melakukan analisis
segregasi klasik. Status terpengaruh/penderita dikenakan di keluarga tingkat
pertama atas dasar pemeriksaan USG yang konsisten dengan ovarium polikistik,
dan pada keluarga lebih luas dalam beberapa kasus atas dasar riwayat positif
sugestif ke arah PCOS. Kerabat perempuan tingkat pertama ditemukan memiliki
kesempatan 51% menderita. Kebotakan dini ditemukan menjadi fenotip akurat
untuk laki-laki. Jika pola kebotakan laki-laki diterima sebagai fenotip laki-laki,
maka segregasi ini konsisten dengan pola autosomal dominan.4
Melanjutkan tren menggembirakan menuju fenotip yang lebih intensif dari
keluarga probands PCOS, Norman dan rekan melaporkan bahwa ovarium
polikistik dan pola kebotakan pria adalah umum di kerabat tingkat pertama
perempuan dan saudara laki-laki. Kelompok ini juga melaporkan bahwa banyak
anggota keluarga yang terkena hiperinsulinemia dan hipertrigliseridemia
dibandingkan dengan kelompok kontrol. Hal ini sebenarnya dapat berkaitan
dengan fakta bahwa salah satu kriteria diagnostik untuk PCOS pada probands
adalah penurunan kadar SHBG. SHBG diduga diatur terbalik dari kadar insulin
sirkulasi, sehingga faktor ini mungkin dapat menjelaskan hiperinsulinemia di
keluarga, walaupun studi ini meneliti hanya sejumlah kecil keluarga (lima
orang).4

C. Studi Kembar
Sampai saat ini, ada kelangkaan relatif dari studi kembar dari PCOS. Laporan
kasus telah mengidentifikasi perempuan kembar PCOS. Sebuah studi kembar
 lebih besar dari Australia oleh Jahanfar dan rekan melaporkan sampel kembar,
baik mono maupun dizigot, yang diteliti dengan USG serta parameter klinis dan
biokimia, namun tidak membahas etnisitas si kembar dan kontrol. Mulai dari
populasi 500 perempuan kembar yang dihubungi untuk berpartisipasi, akhirnya
hanya 34 pasang yang dianalisis. Terdapat kejadian yang sangat tinggi dari
ovarium polikistik pada USG, dengan 50% dari studi populasi yang terkena
dampak. Penelitian ini mencatat tingkat tinggi ketidakcocokan antara kembar
untuk PCO pada USG. Studi ini menunjukkan bahwa PCOS mungkin memiliki
pola herediter yang lebih kompleks daripada autosomal dominan, mungkin X-
linked atau poligenik. Hal ini juga menyarankan bahwa faktor lingkungan
mungkin memainkan peran penting. Komponen genetik juga tampaknya
signifikan pada level insulin puasa, yang selanjutnya menimbulkan resistensi
insulin sebagai karakteristik keluarga potensial.4,44

IX. INVESTIGASI GENETIK

Penyelidikan genetik PCOS dapat dibagi menjadi studi kromosom / antigen leukosit
manusia (HLA), direct sequencing pada daerah gen kandidat, studi asosiasi, dan studi
linkage. Kariotipe adalah alat genetik yang pertama kali digunakan dalam studi
PCOS. Ada laporan kasus terisolasi atau laporan seri kecil poliploidi dan aneuploidi,
khususnya kromosom X aneuploidi (termasuk XX/XXX dan XX/XO mosaik).4,45
Serial sitogenetika pasien PCOS yang lebih besar, bagaimanapun, menemukan
kariotipe yang normal. Stenchever dkk melaporkan kariotipe normal pada 41
pasien; Knorr dkk melaporkan hal yang sama pada 16 pasien. Studi hubungan HLA
dengan pengelompokan PCOS familial telah menunjukkan hasil yang bertentangan.
Mandel dkk mempelajari empat keluarga dengan dua saudara kandung yang terkena
dampak dan tidak menemukan linkage/hubungan dengan tipe HLA. Hague dan rekan
melaporkan adanya hubungan dengan DRW6 di 75 pasien dengan ovarium polikistik
dibandingkan dengan 110 perempuan kontrol. Namun, ketika 16 keluarga dengan
PCOS dipelajari, tidak ada hubungannya dengan HLA. Dalam sebuah penelitian
serupa tetapi lebih kecil, Ober dkk melaporkan hubungan dengan DQA1*0501 antara
19 wanita dengan PCOS dibandingkan dengan 46 kontrol.4
Penyebab genetik multipel dari hiperandrogenisme onset dewasa dan anovulasi
kronis telah diidentifikasi. Prevalensi dari banyaknya mutasi ini diantara perempuan
hiperandrogen masih sedang diteliti, meskipun mereka cenderung langka
dibandingkan dengan frekuensi relatif PCOS. Mutasi pada enzim steroidogenik
seperti pada gen 21-hidroksilase dan sekarang gen 3-hidroksisteroid reduktase telah
diidentifikasi.4 Mutasi pada reseptor insulin juga telah diidentifikasi pada wanita
dengan diabetes mellitus dan resistensi insulin yang signifikan dengan disertai
hiperandrogenisme.46 Namun, ini belum didokumentasikan dalam PCOS. Sequencing
lengkap semua 22 ekson dari reseptor insulin dari 2 wanita dengan PCOS belum
menghasilkan mutasi, begitu juga hasil scanning molekul gen reseptor insulin dalam
24 wanita dengan PCOS. Meskipun hasil awal demikian, asosiasi positif dan linkage
telah dilaporkan dengan gen insulin lokus variable number of tandem repeats
(VNTR).4
Dua pendekatan yang mungkin digunakan untuk mengidentifikasi sebuah lokus
genetik untuk gen PCOS: (i) studi linkage di mana alel predisposisi diharapkan akan
ditemukan lebih sering pada populasi yang terkena dampak dibanding individu
normal dan (ii) studi linkage dimana probands dan keluarga mereka diselidiki untuk
menentukan apakah landmark genom tertentu didistribusikan secara independen atau
dalam hubungan dengan fenotip. Sementara mode hereditas tidak diperlukan untuk
studi asosiasi, dibutuhkan jumlah individu yang relatif besar untuk menarik
kesimpulan yang jelas7. Banyak gen mengalami perubahan ekspresi menunjukan
bahwa kelainan genetik pada PCOS mempengaruhi sinyal transduksi steroidogenesis,
kerja hormone steroid, kerja dan regulasi gonadotropin, kerja dan sekresi insulin,
homeostasis energi, peradangan kronis dan lain-lain.4
A. Gen yang terlibat dalam ovarium dan adrenal steroidogenesis
Langkah pertama dalam steroidogenesis adalah konversi kolesterol menjadi
progesteron, dikatalisasi oleh P450 sitokrom enzim pembelahan rantai dikodekan
oleh gen CYP11a terletak di 15q24.1 Investigasi gen CYP11A menunjukkan
hubungan yang signifikan antara kadar testosteron serum dan alel dari CYP11a
dengan wilayah untranslated 5' (UTR) yang terdiri dari pentanucleotide berulang
dari (tttta)n, sebuah polimorfisme VNTR.47 Dua studi kasus-kontrol lainnya,48
membenarkan temuan ini dan mendukung bukti menggembirakan bagi hubungan
antara CYP11a dan PCOS. Namun, penelitian selanjutnya telah gagal
menemukan hubungan yang signifikan antara lokus gen ini, alel VNTRnya, dan
PCOS.49 Penyelidikan lebih lanjut diperlukan karena hasil yang kontroversial
untuk mengkonfirmasi peran gen ini dalam etiologi PCOS.
Bagian lain di steroidogenesis adalah konversi 17-hidroksiprogesteron menjadi
11-deoxycortisol yang dikatalisis oleh enzim 21-hidroksilase dikodekan oleh
CYP21. Defisiensi enzim ini bertanggung jawab pada kasus-kasus hiperplasia
adrenal kongenital dan peningkatan serum kadar 17-hidroksi-progesteron
berkorelasi dengan kondisi defisiensinya. Temuan umum di kalangan wanita
dengan hiperandrogenisme fungsional atau PCOS adalah peningkatan 17-
hidroksiprogesteron serum dalam menanggapi rangsangan ACTH.50 Selanjutnya,
pasien memiliki mutasi CYP21 heterozigot dan gejala klinis menunjukkan
fenotipe mirip PCOS.1 Dengan demikian, mutasi dari CYP21 telah diteliti sebagai
kandidat gen pada pasien dengan PCOS. Dua penelitian menunjukkan bahwa
anak-anak gadis remaja PCOS mengalami hiperandrogenisme pubertas dini dan
mutasi heterozigot pada CYP21.1 Di sisi lain, ada peneliti lain yang tidak
menemukan kesesuaian yang jelas antara genotipe CYP21 dan kelebihan
androgen fungsional.51 Secara keseluruhan, CYP21 dan mutasi terkait tampaknya
tidak memainkan peran kunci dalam pengembangan PCOS.
Konversi pregnenolon dan progesteron menjadi 17-hidroksi-pregnenolon dan
17-hidroksiprogesteron, masing-masing, dan steroid ini menjadi DHEA dan 4-
Androstendione (4) dikatalisis oleh enzim P450c17. Enzim ini memiliki aksi
17-hidroksilase dan 17,20-lyase dan dikodekan oleh CYP17 terletak di
10q24.3.52 Dilaporkan peningkatan ekspresi P450c17 dan aktivitas enzimatik
dalam sel teka ovarium pada wanita PCOS serta peningkatan transaktivasi
promotor CYP17.53-54 Selain itu, ditunjukkan bahwa ekspresi CYP17 adalah
disregulasi pada tingkat stabilitas mRNA dalam sel teka PCOS.55 Studi lain
 mengidentifikasi polimorfisme single nucleotide (SNP) T/C yang jarang di
wilayah promotor CYP17 yang meningkatkan kerentanan untuk terjadinya
PCOS. Selanjutnya, penelitian yang lebih komprehensif telah gagal untuk
mendeteksi hubungan yang signifikan antara CYP17 dan PCOS. Meskipun gen
CYP17 tampaknya tidak menjadi kandidat gen dalam patofisiologi PCOS, perlu
dicatat bahwa peraturan pasca-translasi dari produk gen ini mungkin memainkan
peran dalam patofisiologi PCOS.1,56
Enzim aromatase kompleks mengonversi androgen menjadi estrogen.
Kompleks enzim ini terdiri dari aromatase sitokrom P450 dan NADPH sitokrom
P450 reduktase, dan P450 aromatase yang dikodekan oleh CYP19 terletak di
15p21.1. Defisiensi aromatase telah dilaporkan di sejumlah pasien hiper-
androgenik. Telah menunjukkan bahwa sel-sel granulosa yang diperoleh dari
folikel ukuran medium pada wanita dengan PCOS memiliki sedikit aktivitas
aromatase. Demikian pula, telah ditunjukkan bahwa jika dibandingkan dengan
folikel kontrol, semua folikel PCOS mengandung kadar rendah P450arom
mRNA, estradiol, dan aromatase yang merangsang bioaktivitas. Temuan ini
menunjukkan bahwa aktivitas aromatase mungkin menurun di folikel PCOS, dan
bahwa mungkin kelebihan androgen yang dihasilkan mungkin berkontribusi
terhadap perkembangan folikel normal. Studi asosiasi menggunakan SNPs dan
haplotipe menunjukkan hubungan antara gejala PCOS dan tingkat serum
testosteron.1

B. Gen yang terlibat dalam kerja hormon steroid

Semua androgen mengirimkan sinyal melalui reseptor androgen yang termasuk
keluarga faktor transkripsi nuklear. Reseptor androgen (AR) dikodekan oleh gen
yang terletak di Xq11-12 dan terdiri dari tiga domain fungsional: domain trans-
aktivasi, domain pengikat DNA, dan domain pengikat ligan. Sebuah polimorfisme
VNTR terdiri dari codon for amino acid glutamine (CAG) berulang di ekson-1
mengkodekan rantai poliglutamin dalam domain trans-aktivasi N-terminal yang
tertanam di AR. Aktivitas transkripsi reseptor androgen yang berbanding terbalik
 dengan jumlah CAG berulang. Variasi pengulangan ini, bahkan dalam rentang
polimorfik normal, telah berhubungan dengan berbagai gangguan yang
berhubungan dengan aktivitas androgenik rendah atau tinggi. Oleh karena itu,
penurunan jumlah CAG berulang dengan peningkatan aktivitas reseptor androgen
bisa menjelaskan beberapa fenotip PCOS yang menunjukkan kadar serum
androgen normal dan gejala hiperandrogenisme. Namun demikian, beberapa
penelitian gagal membuktikan adanya hubungan antara VNTR ini dan PCOS.
Sebaliknya, penelitian lain menunjukkan frekuensi yang lebih besar secara
signifikan dari alel dengan CAG berulang panjang untuk pasien PCOS infertil
dibandingkan dengan wanita subur. Sehingga dapat disimpulkan bahwa, gen AR
bukanlah kandidat kuat untuk etiologi PCOS.1
Kadar serum Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) umumnya rendah pada
pasien dengan hiperandrogenisme, terutama berkaitan dengan PCOS. SHBG
terdiri dari glikoprotein homodimerik diproduksi oleh hepatosit dan dikodekan
oleh gen 4-kb pada 17p12-p13, sebuah polimorfisme pentanucleotide berulang di
promotor gen SHBG yang telah diketahui mempengaruhi aktivitas transkripsi dari
gen SHBG. Telah diselidiki apakah polimorfisme ini berhubungan dengan PCOS
dan apakah varian polimorfik gen ini terkait dengan kadar serum SHBG pada
wanita dengan PCOS: Sebuah hubungan yang signifikan ditemukan antara
polimorfisme ini dan PCOS. Pasien PCOS pembawa genotipe alel yang lebih
panjang memiliki tingkat SHBG lebih rendah. Sesuai dengan hasil terakhir,
Cousin dkk. baru-baru ini menunjukkan bahwa alel yang panjang menurunkan
kadar SHBG serum pada wanita hirsutisme jika dibandingkan dengan enam alel
berulang. Urbanek dkk. tidak menemukan asosiasi atau hubungan antara penanda
gen lain dekat lokus SHBG dan PCOS, sehingga dapat disimpulkan bahwa gen
SHBG merupakan gen kandidat potensial dalam patogenesis PCOS.1

C. Gen yang terlibat dalam regulasi dan kerja gonadotropin

Gen yang mengkode -subunit dari LH yang bertanggung jawab untuk
spesifisitas LH, telah dieksplorasi pada pasien PCOS.56 Awalnya diidentifikasi
bentuk abnormal LH dengan mutasi pada dua titik, Trp8Arg dan Ilg15Thr, di gen
LH -subunit. Selain itu, mutasi ini menghasilkan perubahan struktural dalam
molekul varian LH (v-LH) dan menyebabkan v-LH memiliki peningkatan
aktivitas in vitro dan penurunan waktu paruh in vivo dibandingkan dengan bentuk
non mutan. Namun, aktivitas in vivo dari v-LH tidak dapat dijelaskan. Implikasi
dari v-LH pada perempuan sehat dan pasien PCOS dieksplorasi dan ditemukan
bahwa terjadinya mutasi ini di gen LH -subunit tidak lebih tinggi pada PCOS
dibandingkan dengan wanita yang sehat.56 Di sisi lain, analisis subkelompok pada
penelitian ini menunjukkan bahwa pasien PCOS obes memiliki frekuensi yang
lebih tinggi dari heterozigot v-LH dibandingkan dengan kontrol obes,56 namun
penelitian lain gagal menemukan hubungan dengan PCOS. Asumsi bahwa
aktivasi mutasi pada reseptor gen LH bisa memicu hiperandrogenisme pada
pasien dengan PCOS yang memiliki konsentrasi serum LH normal dan kadar
androgen tinggi telah dipatahkan. Secara keseluruhan, peran fungsional dari v-
LHS tidak jelas dan tampaknya tidak penting dalam pathogenesis PCOS atau
infertilitas perempuan.1
Follistatin, glikoprotein monomer yang dikodekan oleh gen tunggal, terkait
secara fungsional melalui perannya sebagai protein pengikat afinitas tinggi untuk
activin. Activin adalah glikoprotein dimer yang termasuk superfamili TGF-,
menginduksi sekresi FSH dan insulin, pematangan folikel ovarium dan
menghambat produksi androgen ovarium yang dirangsang LH. Sebenarnya, over-
ekspresi follistatin pada tikus transgenik mengakibatkan penekanan kadar serum
FSH dan terhentinya folikulogenesis ovarium. Oleh karena itu, netralisasi luar
biasa dari aktivin karena peningkatan follistatin akan mengurangi konsentrasi
FSH, menghentikan pematangan folikel, menambah produksi androgen, dan
merusak pelepasan insulin. Karena semua perubahan ini adalah fitur khas PCOS,
gen follistatin telah dieksplorasi sebagai gen kandidat di PCOS. Hasil studi yang
berbeda dan saling bertentangan serta linkage/hubungan signifikan masih gagal
dibuktikan.1
D. Gen yang terlibat dalam aksi insulin dan sekresi
Gen insulin (INS*) terletak di antara gen tirosin hidroksilase dan IGF-II di
11p15.5, juga termasuk VNTR yang tertanam di wilayah 5'regulatory dari
INS. Polimorfisme VNTR mengatur tingkat transkripsi dari INS dan mungkin
dari gen encoding IGF-II. Jumlah pengulangan INS VNTR berkisar 26-200, dan
karena fitur ini polimorfisme INS VNTR memiliki tiga kelas ukuran. Alel kelas-I
terdiri dari polimorfisme lebih pendek, yang terdiri dari panjang 40
pengulangan. Alel kelas-II terdiri biasanya dari 80 pengulangan dan jarang terjadi
di Kaukasia. Alel kelas-III terdiri dari kawasan polimorfik terpanjang yaitu rata-
rata 157 pengulangan. Aktivitas transkripsi dari daerah polimorfik terpanjang
lebih besar dari yang lebih pendek. Selain efeknya pada pengaturan ekspresi INS,
mereka juga terlibat dalam patogenesis DM tipe-2 di banyak studi.
Hiperinsulinemia pada PCOS mungkin hasil dari resistensi insulin primer atau
efek langsung dari gangguan-sel pankreas sebagai defek pada kerja insulin dan
fungsi sel pankreas. Oleh karena itu, telah dievaluasi hubungan dan asosiasi dari
polimorfisme INS VNTR dalam keluarga dengan anggota yang terkena PCOS.1
Sebuah hubungan ditemukan antara PCOS dan variasi alel pada lokus INS
VNTR dalam tiga populasi yang terpisah. Selain itu, ditemukan bahwa alel kelas
III dikaitkan dengan PCOS anovulasi di dua populasi independen dan lebih sering
diantara wanita dengan PCO bergejala dibandingkan mereka yang tanpa
gejala. Selain itu, telah ditunjukkan bahwa kadar serum insulin puasa secara
signifikan lebih tinggi dalam keluarga dengan linkage (+). Bukti ini mengokoh-
kan asumsi bahwa VNTR polimorfisme mempengaruhi kondisi hiperinsulinemia
dan resistensi insulin dalam beberapa fenotipe PCOS. Ia juga melaporkan bahwa
alel kelas III ditransmisikan lebih sering dari ayah dibanding ibu ke anak yang
terkena, menunjukan adanya efek "parental origin". Untuk mendukung bukti ini,
telah didemonstrasikan bahwa alel kelas III dan transmisi alel kelas III paternal
secara signifikan terkait dengan peningkatan jumlah fitur PCOS dan
berkurangnya sensitivitas insulin pada wanita PCOS. Dalam penelitian lain,
bagaimanapun, tidak ditemukan
*INS gene provides instructions bukti
for producing linkage
the hormone dariwhich
insulin, INSis dan PCOS
necessary dan
for the asosiasi
control of
glucose levels in the blood.
ditemukan hubungan alel kelas III dan hyperandrogenemia. Namun ada
perbedaan dalam studi ini: Kriteria USG lebih umum digunakan daripada kriteria
NIHCD, hasil bertentangan dapat dijelaskan oleh kriteria seleksi varian, distribusi
etnis dan geografis pasien yang berbeda, bias seleksi dan ukuran sampel kecil.1
Reseptor insulin adalah glikoprotein heterotetrameric terdiri dari dua dan dua
-subunit dan dikodekan oleh gen reseptor insulin (INSR) yang terletak di
kromosom 19. Banyak peneliti telah mencoba untuk mengeksplorasi apakah
mutasi dari INSR bisa menjelaskan resistensi insulin pada PCOS. Studi pertama
dari sekuensing INSR, domain tirosin kinase dari INSR dan mutasi oleh scanning
molekul pada seluruh wilayah koding dari INS tidak menunjukan mutasi. Baru-
baru ini, sebuah studi komprehensif yang diterbitkan oleh Urbanek dkk.
Menunjukkan hubungan dengan PCOS pada 367 keluarga dengan karakteristik
yang jelas dari Eropa. Studi lain menyelidiki wilayah yang luas dari kromosom
19p13.2 dan menemukan bukti kuat hubungan dengan D19S884, sehingga
mendukung temuan sebelumnya. Dalam penelitian terbaru, Siegel dkk memeriksa
suatu SNP pada domain tirosin kinase dari INSR dan menemukan hubungan
pasien kurus dengan PCOS. SNP ini bisa menjadi varian rentan untuk PCOS, atau
akibat dari disequilibrium linkage dengan polimorfisme INSR lain.1
Aktivasi reseptor insulin paska pengikatan insulin membutuhkan
autofosforilasi dari -subunit dari reseptor insulin. Berikutnya, aktivitas tirosin
kinase yang dihasilkan paska autofosforilasi akan memfosforilasi substrat reseptor
insulin (IRS), seperti IRS-1 dan IRS-2. Kemudian, IRS-1 dan IRS-2 mengikat dan
mengaktifkan efektor hilir, seperti phosphoinositide 3-kinase, untuk
mempromosikan metabolisme dan aksi mitogenik insulin. Ketika IRS-1
disfungsional, IRS-2 akan menjadi massanger utama untuk transmisi intraselular
sinyal insulin (walaupun) membutuhkan konsentrasi insulin yang lebih tinggi
untuk aktivasi. Beberapa polimorfisme gen IRS1 dan IRS2 (IRS1and IRS2) telah
terlibat dalam resistensi insulin. Polimorfisme Gly972Arg untuk IRS-1 dan
Gly1057Asp untuk IRS-2 telah terbukti meningkatkan kerentanan terhadap
DMT2. Awalnya, tidak ada perbedaan dapat ditemukan dalam distribusi alel IRS-
1 Gly972Arg dan IRS-2 Gly1057Asp pada pasien PCOS dan kontrol. Namun,
telah ditunjukkan bahwa IRS-1 Gly972Arg lebih umum ditemukan pada pasien
resisten insulin dibandingkan dengan pasien resisten non-insulin atau
kontrol. Banyak penelitian berikutnya gagal membuktikan hubungan yang kuat
atau konfirmasi dari korelasi yang mungkin ada antara polimorfisme IRS-1 dan
IRS-2 dan PCOS.1
Dalam penelitian terbaru Dilek dkk. melaporkan frekuensi yang lebih tinggi
dari polimorfisme Gly972Arg untuk IRS-1 pada wanita dengan PCOS.
Selanjutnya mereka menemukan bahwa wanita pembawa Gly972Arg lebih
gemuk, lebih resisten insulin dan memiliki kadar insulin puasa yang lebih tinggi
dibandingkan dengan pasien PCOS lain dan kontrols, serupa dengan studi
sebelumnya. Peneliti ini juga mempelajari pasien PCOS yang sama untuk potensi
efek diferensial dari terapi metformin atas dasar genotipe IRS-1. Administrasi
metformin menurunan kadar LH, DHEAS, tiroid, dan kadar insulin puasa dan
menurukan resistensi insulin dan free androgen index (FAI). Pada wanita PCOS
Gly972Arg (-) lebih efektif dan signifikan jika dibandingkan dengan wanita
Gly972Arg (+). Temuan ini dapat dianggap sebagai indikator kasar dari hubungan
antara genotipe IRS-1 dan fenotipe resistensi insulin dari PCOS. Ertunc dkk.
mempelajari hipotesis bahwa mekanisme yang mungkin untuk kerja metformin
adalah augmentasi dari fosforilasi tirosin reseptor insulin -subunit dan IRS
protein dan peningkatan penyerapan glukosa seluler terkait dan tidak terkait
insulin melalui protein transporter glukosa. Mereka berhipotesis bahwa varian
protein IRS-1 tidak bisa mengirimkan sinyal untuk meningkatkan penyerapan
glukosa dari sel otot dan adiposa. Ini dapat menjadi penjelasan dari asosiasi
genotipe IRS-1 dengan resistensi insulin pada beberapa pasien PCOS.
Polimorfisme IRS pada studi ini tampaknya lebih terkait dengan resistensi insulin
daripada PCOS.1
Calpain-10 adalah protease sistein yang berpartisipasi dalam sekresi dan kerja
insulin, dan studi genetik telah menunjukkan bahwa variasi dalam gen encoding
calpain-10 (CAPN10) dikaitkan dengan DMT2. Ada upaya untuk menentukan
 apakah variasi dalam CAPN10 berkaitan dengan sifat kuantitatif terkait dengan
patogenesis PCOS dan DMT2: Ditemukan hubungan pada 112 dari 121 haplotipe
gen ini dan kadar insulin yang lebih tinggi pada wanita Afrika-Amerika dan
peningkatan risiko PCOS baik pada perempuan kulit putih dan Afrika-
Amerika.56 Studi selanjutnya memberikan hasil yang bertentangan tentang
hubungan polimorfisme ini dengan PCOS.1

E. Gen yang terlibat dalam homeostasis energi

Selama tahun-tahun terakhir ini telah diakui bahwa jaringan adiposa tidak hanya
jaringan ikat, tetapi juga salah satu organ endokrin aktif yang mengeluarkan
berbagai macam produk yang disebut adipositokin. Karena sebagian besar wanita
dengan PCOS kelebihan berat badan, obesitas dan sangat gemuk beberapa gen
dari adipositokin yang paling populer telah diselidiki sebagai calon gen dalam
patogenesis PCOS. Sekuensing gen leptin dalam kelompok kecil pasien PCOS
gagal mendeteksi mutasi dari ekson koding. Dalam penelitian ini, gen reseptor
leptin juga diurutkan, diungkapkan, dan diidentifikasi varian asam amino dalam
ekson 2,4,12 dan penyisipan pentanukleotide di wilayah 3'-untranslated. Namun,
frekuensi alel dari polimorfisme ini tidak berbeda dari orang-orang dalam
populasi umum.1
Studi terbaru telah berfokus pada dua polimorfisme, T45G di ekson 2 dan
G276T di intron 2. Menunjukkan bahwa polimorfisme ini berkaitan dengan
obesitas, resistensi insulin, dan risiko terjadinya DMT2. Dalam sebuah studi
sebelumnya yang menyelidiki hubungan PCOS dengan 15 varian genomik yang
mempengaruhi resistensi insulin, obesitas, dan DMT2, tidak ditemukan adanya
hubungan antara PCOS dan dua polimorfisme gen adiponektin umum ini. Panidis
dkk menyelidiki kemungkinan hubungan dari polimorfisme T45G gen
adiponektin dengan PCOS. Sebuah perbedaan yang nyata terlihat antara
kelompok ketika genotipe GG dan TG dinilai bersama-sama. Hal itu juga
menunjukkan bahwa alel G pembawa/karier memiliki kecenderungan untuk
memiliki kadar adiponektin serum lebih rendah pada kelompok PCOS. Baru-baru
 ini, probabilitas bahwa polimorfisme gen adiponektin T45G dan G276T dapat
dikaitkan dengan PCOS ditentang oleh dua studi. Sehingga dapat disimpulkan
bawa gen adiponektin tampaknya tidak memainkan peran penyebab dalam
patogenesis PCOS, namun tampaknya lebih mencerminkan beratnya sindrom, dan
setidaknya memberikan masukan ada gangguan metabolisme yang memiliki
peran dalam variabilitas fenotipik PCOS.1

F. Gen yang terlibat dalam peradangan kronis

Tumor necrosis factor (TNF)- adalah sitokin yang disekresi oleh jaringan
adiposa dengan peran penting dalam resistensi insulin. Polimorfisme pada gen
TNF- tampaknya tidak memiliki peran penting dalam etiologi PCOS. Dalam
salah satu penelitian terhadap karier dengan mutasi alel 308A menunjukkan
peningkatan androgen dan kadar 17-hidroksiprogesteron sebelum dan sesudah
stimulasi GnRH. Data ini dapat menunjukkan hipotesis bahwa polimorfisme gen
TNF- mungkin menjadi faktor modifikasi untuk fitur fenotipik. Gen lain yang
terlibat dalam peradangan kronis, seperti gen TNFR2 (tipe-2 reseptor TNF), IL-6,
IL-6 transduser sinyal gp-130, gen reseptor IL-6 juga telah diamati berhubungan
dengan PCOS, tetapi tanpa hasil signifikan.1
Kelainan pada jalur koagulasi dan fibrinolitik berkontribusi terhadap
perkembangan penyakit kardiovaskular pada pasien PCOS. Peningkatan kadar
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) berhubungan dengan peningkatan
risiko kardiovaskular dan peningkatan kecenderungan trombogenik. Wanita
dengan PCOS juga memiliki peningkatan aktivitas PAI-1. Dalam rangka untuk
menyelidiki peran polimorfisme PAI-1 pada pasien PCOS, polimorfisme 4G/5G
yang berhubungan dengan konsentrasi tinggi PAI-1 dievaluasi pada wanita
Yunani PCOS dan ditemukan frekuensi yang lebih tinggi pada wanita PCOS
dibandingkan dengan kontrol. Juga dilaporkan bahwa perempuan PCOS memiliki
tingkat PAI-1yang lebih tinggi dan bahwa kehadiran alel 4G di daerah promotor
gen PAI-1 lebih lanjut akan meningkatkan kadar PAI-1.1
Selain gen yang disebutkan di atas, banyak gen yang berbeda seperti HSD3B2,
 17-hidroksisteroid dehidrogenase, reseptor dopamine, IGF, aldosteron sintetase,
paraoxonase, glikogen sintetase, resistin, apoprotein E telah dipelajari dengan
hasilnya kontroversial atau tanpa kesimpulan yang jelas.1

X. STUDI ASOSIASI
Studi asosiasi tidak memperdulikan warisan keluarga dari sifat-sifat tertentu. Mereka
juga menawarkan keuntungan dalam mempelajari mode penyakit herediter yang tidak
pasti dan dengan gambaran yang sulit didefinisikan atau adanya penetrasi
variabel. Mereka mewakili bentuk studi kasus-kontrol di mana perbandingan dibuat
antara frekuensi alel pada populasi yang terkena dampak dibandingkan dengan
populasi yang tidak terpengaruh. Alel dianggap terkait secara bermakna dengan
sifat/trait jika lebih sering ditemukan pada kelompok yang terkena dampak dibanding
kelompok kontrol. Beberapa studi kasus-kontrol telah menemukan hubungan positif
antara PCOS dan alel gen kandidat.
Ada banyak daerah potensial untuk dikritik pada setiap studi. Mungkin yang
paling signifikan adalah kenyataan bahwa frekuensi alel dapat bervariasi secara
signifikan, tergantung pada etnis dari populasi yang diteliti. Dengan demikian,
perbandingan antara populasi campuran mungkin palsu karena faktor etnis yang
berbeda dari dua kelompok. Pilihan dari kelompok kontrol dan cara yang digunakan
untuk mengeksklusi penderita/kasus adalah sumber lain dari bias dalam studi ini.
Asosiasi positif dilaporkan di sini, satu dengan reseptor neurotransmitter, dua
dengan enzim steroidogenik, dan satu dengan gen insulin, membentuk berbagai
kelompok gen kandidat (Tabel 5). Namun, studi ini semua relatif kecil dan dengan
demikian berisiko memiliki potensi bias tipe I. Bias ini telah dibuktikan dalam
asosiasi yang dilaporkan dengan CYP17 dan temuan ini tidak digunakan oleh studi
lain. Ketika para peneliti memperluas ukuran sampel kasus-kontrol mereka, asosiasi
signifikan menghilang. Etnisitas kasus dan kontrol dalam tiga dari asosiasi positif
tidak secara khusus disebutkan. Dalam penelitian yang sama, keluarga probands
digunakan dalam penelitian linkage yang dibahas berikut ini adalah berasal berbagai
latar belakang etnis, termasuk kulit putih, Iran, Asia, dan Afro-Karibia. Studi asosiasi
oleh Legro dkk, meskipun terbatas pada satu kelompok etnis saja, fetnotip kasus dan
kontrol hanya berdasarkan atas riwayat menstruasi dan kadar testosteron serum.4
Tabel 5. Asosiasi positif dengan alel kandidat pada PCOS
Penulis Kriteria Dx kasus / Etnis Alel Signifikansi
PCOS kontrol kandidat
Carey dkk, Anovulasi 71/24 Tidak alel A2dari OR = 3.57 menjadi
1994 * dan / atau disebutkan CYP17 (17- terpengaruh
hirsutisme alpha dengan satu alel
dan PCO dari hidroksilase) (CI tidak
USG disebutkan)
Legro dkk, Peningkatan 47/42 Hanya 2 alel dari OR 3,72 (95% Cl
1995 testosteron Hispanik DRD3 1,2-12,8) dari yang
dan anovulasi (dopamin D3 terpengaruh jika
kronik reseptor) homozigot untuk
alel 22
Gharani Gangguan 97/110 Tidak 216 alel dari p value <0,03
dkk, 1997 menstruasi disebutkan CYP11a untuk PCOS
dan / atau (aromatase) dengan 216 alel
hirsutisme dibandingkan
dan PCO dari dengan kelompok
USG gabungan kontrol
perempuan tanpa
PCO pada USG
dan wanita PCO
tanpa gejala
Waterworth Gangguan 25/54 Tidak alel III dari OR = 8,20 (1,83-
dkk, 1997 menstruasi disebutkan INS VNTR 50) untuk PCOS
dan / atau (insuline) anovulasi
hirsutisme dibandingkan
dan PCO dari dengan perempuan
USG normal
PCOS, sindrom ovarium polikistik.
* Asosiasi ini tidak lagi ditemukan signifikan oleh penulis pada penelitian dengan ukuran sampel yang lebih besar.
Sumber: Legro RS, 2008.4

Dalam arti yang sama, asosiasi negatif antara PCOS dan gen seperti reseptor
dopamin D2, reseptor androgen, reseptor insulin, dan glikogen sintetase mungkin
mengalami bias tipe II, dan ukuran sampel yang lebih besar mungkin dapat
menunjukkan hubungan yang signifikan. Mengingat bias terhadap hasil negatif, maka
dapat disimpulkan bahwa banyak asosiasi negatif tidak pernah ditemukan dan tidak
dilaporkan. Ini juga merupakan poin penting dalam hal pertanyaan kesalahan tipe I
sebelumnya. Sebagian besar asosiasi yang ditemukan telah tentatif, seperti yang
 ditunjukan oleh interval kepercayaan yang luas dari rasio odds yang dilaporkan.
Setiap uji asosiasi dapat dianggap independen dari yang lain, dan koreksi statistik
diperlukan untuk mengendalikan ini. Lander dan Schork merekomendasikan bahwa
dalam setiap n lokus dengan K alel yang diuji, nilai probabilitas harus disesuaikan
oleh faktor n (k -1). Ini membutuhkan nilai p 0,00001 jika dilakukan pengujian 100
marker dengan 6 alel pada tiap marker. Pengujian multipel semacam ini juga
memerlukan divisi post hoc dari fenotip agar lebih sesuai dengan asosiasi genetik
tentatif.4
Studi asosiasi seperti yang dibahas di atas berguna sebagai tes awal untuk
hubungan antara gen kandidat dan fenotip penyakit. Semua kriteria ini berlaku untuk
studi PCOS. Hanya pasien penderita (dan, jika relevan, kontrol tidak terpengaruh)
perlu dipelajari. Hal ini akan menghilangkan beberapa kesulitan dalam mengkla-
sifikasikan wanita premenarchal dan menopause serta laki-laki. Namun, penelitian
asosiasi dapat dilemahkan oleh heterogenitas, baik genetik dan nongenetik, dari
sindrom tersebut.4
Spielman dan Ewens menyarankan pengujian asosiasi positif dengan tes transmisi
disequilibrium. Ini melibatkan orang tua dari proband terpengaruh dan pada warisan
dari alel penyakit yang diduga. Orang tua yang heterozigot untuk alel ini akan lebih
sering mentransmisi alel penyakit ke anak yang terpengaruh daripada alel lain. Tes
seperti ini memungkinkan kontrol internal yang sesuai, mengurangi masalah dari
keberagaman etnis atau kontrol yang tidak sesuai. Sebuah variasi ini dilakukan
dengan insulin VNTR pada salah satu alel-alel ini. Awalnya tidak signifikan, ketika
tes transmisi disequilibrium dilakukan untuk semua orang tua heterozigot. Namun,
ketika data ini dibagi atas dasar transmisi parental, tes menunjukan positif untuk
transmisi paternal (20 transmisi, 6 nontransmissions; tingkat transmisi 77%,
p <0,0006).4

XI. ANALISIS LINKAGE

Analisis linkage pada PCOS telah terutama dilakukan oleh kelompok di London yang
melaporkan temuan hubungan yang signifikan (Tabel 6). Karya mereka telah ditandai
 dengan pelaporan simultan dari kedua linkage dan asosiasi penelitian dari populasi
yang terpisah. Mengingat mode hereditas yang tidak pasti, peneliti ini telah
menggunakan analisis parametrik dan nonparametrik dalam keluarga sampel.
Temuan linkage dengan insulin VNTR tetap signifikan bahkan ketika laki-laki yang
memiliki status terpapar atas dasar kebotakan dini dikeluarkan dari analisis
tersebut. Studi hubungan yang lebih besar, baik dengan anggota keluarga yang lebih
besar atau jumlah yang lebih besar, akan memberikan kekuatan yang lebih besar
untuk menentukan signifikansi temuan awal.1
Tabel 6. Studi yang melaporan linkage signifikan di Keluarga PCOS
Penulis Kriteria # dari Fenotip laki- Gene Marker LOD
PCOS Dx keluarga / laki Skor Skor
Anggota lingkage linkage
Keluarga Parame nonparam
trik etrik
Gharani Gangguan 20/147 botak dini CYP11a D15S169 1.74 3,034
dkk, 1997 Menstruasi sebelum usia aromatase
dan / atau 30
hirsutisme
dan PCO
dari USG
Waterwor Gangguan 17/147 Hasil tidak INS D11S922 2.27 3.25
th dkk, menstruasi terpengaruh insulin
1997 dan / atau oleh status
hirsutisme kebotakan
dan PCO
dari USG
PCOS, sindrom ovarium polikistik.
Sumber: Legro RS, 2008.4

XII. PENELITIAN TERBARU

Peneliti melakukan studi genetik PCOS telah menggunakan beberapa pendekatan
yang berbeda dalam populasi yang berbeda. Beberapa telah menggunakan pendekatan
gen kandidat, peneliti lain telah menggunakan studi linkage, baik kasus-kontrol atau
berbasis saudara/keluarga/pasangan. Studi asosiasi juga telah dilakukan. Pendekatan
lain adalah tes transmisi disequilibrium, tes asosiasi berbasis keluarga yang dirancang
untuk meminimalkan kesalahan karena stratifikasi populasi. Meskipun dengan upaya
kolaboratif satu dekade, termasuk analisis dari 37 kandidat gen, upaya untuk
mengidentifikasi lokus yang terkait dengan PCOS telah diganggu oleh kurangnya
replikasi antara studi asosiasi dan linkage. Tampak jelas bahwa bukan follistatin atau
lamin a/c yang menjadi gen PCOS penting. Jadi gen apa yg terkait dengan PCOS?57
Anehnya, pada tahun 2010 bukti terbaik dari sebuah asosiasi gen tunggal (lokus)
PCOS adalah marker dinukleotida berulang mikrosatelit D19S884. Marker D19S884
terletak dalam intron 55 dari gen fibrillin-3 (FBN3, NM-032447). Alel 8 dari marker
D19S884 berisi 17 pengulangan "GT dan telah dikaitkan dengan PCOS. Sebaliknya,
alel 9 mengandung 18 pengulangan GT dan alel 13 dengan 22 pengulangan GT
menunjukkan tidak adanya hubungan dengan PCOS. Fibrilin adalah protein matriks
ekstraselular besar yang membentuk mikrofibril dan berisi modul faktor pertumbuhan
epidermal, beberapa di antaranya memiliki sekuens/urutan pengikat kalsium (calcium
binding-epidermal growth factor like-module). Anggota keluarga fibrilin terkait
mengatur kerja TGF, tetapi alasan mengapa fibrilin-3 telah dikaitkan dengan PCOS
masih belum jelas, terutama mengingat kenyataan bahwa D19S884 terletak di
intron. Fibrilin-3 telah terlokalisasi di ovarium, tetapi tingkat mRNA fibrilin-3 50-100
kali lipat lebih rendah dari fibrilin-1 dan -2 di ovarium, termasuk ovarium
PCOS. Meskipun sangat jelas bahwa protein matriks ekstraselular memiliki efek
mendalam pada interaksi epitel-stroma di ovarium selama perkembangan folikel dan
ovulasi, penelitian belum memberikan klarifikasi peran fibrilin-3 di PCOS. Salah satu
kemungkinan adalah bahwa marker D19S884 dikaitkan dengan dekatnya
polimorfisme nukleotida tunggal lainnya (SNP) yang mungkin secara kausal
berkaitan dengan PCOS, setidaknya untuk beberapa pasien. Manuskrip Ewens dkk
terbilang menarik karena meneliti kemungkinan penggunaan sejumlah besar keluarga
dari pasangan ibu/anak peremuan dengan keluarga PCOS, atau keluarga dari
ibu/saudara perempuan dari anak perempuan.57
Beberapa temuan yang patut diperhatikan. Pertama, penulis mengidentifikasi
enam haplotype SNP, alel C, yang behubungan/linkage disequilibrium dengan
D19S884 dan over transmitted untuk keturunan PCOS. Namun, baik evolusi
konservasi atau topografi DNA tidak memberikan penjelasan untuk asosiasi D19S884
dengan PCOS. Selain itu, kurangnya konservasi evolusi menunjukkan bahwa varian
SNP banyak tidak yang fungsional. Dengan demikian, SNPs bukan menjadi gen
penting PCOS, dan fokus kembali ke D19S884. Perlu disebutkan bahwa penanda
D19S884 terletak 1 cM hulu dari reseptor insulin (INSR). Meskipun enhancer jauh
telah terbukti mempengaruhi transkripsi gen lain dan mekanisme tersebut mungkin
dapat menjelaskan hubungan, perbandingan alel 8 dengan alel 9 dan 13 dari
D19S884, yang tidak terkait dengan PCOS, gagal untuk mengungkapkan perbedaan
antara tiga alel dalam uji luciferase reporter assay. Meskipun data ini tidak
mendukung peran transkripsi D19S884, polimorfisme dinukleotida berulang pada gen
lain telah terbukti memiliki efek fungsional sebagai peningkat splicing.57
Selain D19S884, tes transmisi disequilibrium mengidentifikasi SNP baru di gen
POMC, rs12473543, yang mungkin terlibat dalam PCOS familial. SNP intronic ini
terletak 329 bp dari 3 dari 2 ekson pada gen POMC. Temuan ini menarik mengingat
pentingnya protein yang dikodekan oleh POMC, yaitu meliputi -endorphin, ACTH,
- dan -lipotrophin, dan -, -, dan -MSH. Dengan demikian, berbeda dengan
marker intronic dinukleotida D19S884, POMC adalah gen yang dipahami dengan
baik kepentingannya dalam endokrinologi dari hipofisis. Ini adalah temuan provokatif
dan menarik.57
Selanjutnya, hasil mengonfirmasi efek perlindungan dari SNP dalam gen FEM1
Band SGTA dengan transmisi PCOS. Meskipun studi Ewens dkk. tidak menguatkan
asosiasi gen lain dengan PCOS (ADIPOQ, CAPN5 ENPP1 / PC-1, EPHX1, FEM1A,
H6PD, HSD17B6, IL1A, SRD5A1, SRD5A2), beberapa penjelasan adalah mungkin.
Untuk alasan yang disebutkan di atas mengenai ketidaktepatan diagnosis, pendekatan
yang berbeda seperti kasus-kontrol vs studi keluarga dapat mengidentifikasi gen yang
berbeda. Ukuran dan populasi sampel yang berbeda juga cenderung mempengaruhi
asosiasi gen tertentu dengan sindrom. Salah satu kemungkinan interpretasi adalah
bahwa PCOS tidak muncul dari lokus tunggal dan merupakan kelainan heterogen
dengan fitur poligenik, kemungkinan dipengaruhi oleh faktor epigenetik dan
lingkungan.57
Banyak pertanyaan yang tersisa tentang sifat warisan dari PCOS. Misalnya,
sampai sejauh mana, jika ada, faktor epigenetik yang berkontribusi terhadap fenotip
PCOS? Peran warisan epigenetik obesitas telah ditegakan dalam penelitian pada
 manusia dan hewan dan mengingat asosiasi resistensi insulin dan indeks massa tubuh
dengan faktor epigenetik PCOS, yang juga mungkin memainkan peran dalam
sindrom. Pertanyaan lain adalah apa dasar molekul asosiasi D19S884 dengan PCOS?
Pada titik ini, kausalitas penyakit yang belum meyakinkan ditunjukkan dengan
marker lain atau SNP. Untuk PCOS, pertanyaan kausalitas biologis untuk alel 8 dari
marker D19S884 masih sangat misterius. Ketertarikan tetap kuat karena para dokter
berharap di masa depan mereka mungkin dapat menentukan PCOS dengan
keberadaan gen, atau kumpulan gen.57

XIII. PENUTUP
Kriteria fenotipik yang tidak pasti membuat penentuan status penderita sulit, dan
peneliti yang berbeda telah menggunakan kriteria yang berbeda. Banyak penelitian
mengandalkan, terutama pada, kriteria historis untuk mendiagnosis simdrom. PCOS
tetap menjadi diagnosis eksklusi, dan banyak penelitian telah gagal mengeksklusi
secara sistematis potensi phenocopies. Sedikit penelitian berhasil sepenuhnya meng-
karakteristikan sekuele endokrinologik dan metabolisme dari beberapa silsilah
keturunan. Fenotip laki-laki masih belum jelas dan tidak secara lengkap dipelajari,
meskipun benang merah menunjukan ada beberapa gangguan metabolisme
androgen. Walaupun dengan segala keterbatasan ini, studi agregat familial telah
secara konsisten menunjukkan bahwa modus hereditas tampaknya menjadi dominan.
Fakta ini akan cenderung untuk mengeksklusi banyak etiologi langka lainnya dari
hiperandrogenisme, seperti defisiensi enzim steroidogenik, yang autosomal resesif.
Studi yang tersedia menunjukkan adanya komponen keluarga yang kuat terhadap
PCOS. Tentu salah satu kritik terbesar dari studi keluarga ini telah menjadi kegagalan
peneliti untuk menyelidiki secara penuh seluruh anggota keluarga dengan skrining
sistematis yang sama untuk metabolisme dan kelainan reproduksi yang terkait. Tidak
ada pengganti untuk bukti langsung biometrik atau biokimia fenotip. clusterings
keluarga besar PCOS menawarkan kesempatan terbaik untuk mengidentifikasi strain
unik dari PCOS. Clusterings keluarga dari PCOS dapat mewakilkan etiologi yang
homogen dari sindrom, meskipun terdapat heterogenitas fenotipe yang signifikan
dalam silsilah keluarga terapapr. Analisis linkage dapat dilakukan diantara marker
polimorfik yang dijarakan pada interval genetik regular, dan sifat-sifat kekeluargaan
dapat mengidentifikasi daerah kritis untuk penyelidikan lebih lanjut. Memilih
kandidat gen untuk memulai analisis linkage terbukti tidak produktif dalam
menentukan dan membedakan etiologi sebenarnya dari sindrom PCOS
Studi genetik terbaru mengungkapkan wawasan biologis dan evolusi baru ke
dalam patogenesis PCOS, termasuk peran D19S884 dan rs12473543, yang mungkin
terlibat dalam PCOS familial. Walaupun demikian masih banyak pertanyaan yang
tersisa tentang genetic kandidat etiologi dan mekanisme sifat herediter dari PCOS,
menjadi suatu tantangan bagi ilmu pengetahuan di masa depan untuk menguak
misteri ini.
REFERENSI
1. Prapas N, Karkanaki A, Prapas I, Kalogiannidis I, Katsikis I, Panidis D. Genetics of
Polycystic Ovary Syndrome.Review Article. HIPOKRATIA 2009, 13, 4: 216-223
2. Mobeen H, Nadeem A, Muhammad K. Polycystic Ovary Syndrome May Be an Autoimmune
Disorder. Review Article. Scientifica 2016, 10, 1155: 4071735
3. Azziz, R., Carmina, E., Dewailly, D., Diamanti-Kandarakis, E., Escobar-Morreale, H.F.,
Futterweit, W., Janssen, O.E., Legro, R.S., Norman, R.J., Taylor, A.E. and Witchel, S.F.;
Androgen Excess Society (2006) Positions Statement: Criteria for Defining Polycystic Ovary
Syndrome as a Predominantly Hyperandrogenic Syndrome: An Androgen Excess Society
Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91, 4237-4245.
4. Legro, R. Genetics of Polycystic Ovary Syndrome. Glob. libr. women's med. 2008, 10,:1756-
2228
5. Balen AH, Dunger D. Pubertal maturation of the internal genitalia. Ultrasound Obstet
Gynecol 1995; 6: 164-165.
6. Elting MW, Korsen TJM, Rekers-Mombarg LTM, Schoemaker J. Women with polycystic
ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing. Hum Reprod 2000;15: 24-28.
7. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group (2004) Revised
2003 Consensus on Diagnostic Criteria and Long Term Health Risks Related to Polycystic
Ovary Syndrome PCOS (Review). Human Reproduction, 19, 41-47.
8. Baracat, E.C. and Soares-Junior, J.M. (2007) Ovrios policsticos, resistncia insulnica e
sndrome metablica. Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrcia, 29, 117-119.
9. Guilherme B, Larissa BP, Denise Rosso T, Alberto K. Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)
and Fertility. Open Journal of Endocrine and Metabolic Diseases, 2016, 6, 58-65
10. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus
on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Human Reproduction Vol.23,
No.3 pp. 462477, 2008
11. The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group.
Consensus on WomenS Health Aspects of Polycystic Ovary Syndrome PCOS. Fertil Steril
2012;97:2838
12. Sheikhha MH. Kalantar SM. Ghasemi N. Genetics of polycystic ovary syndrome. Review
Article. Iranian Journal of Reproductive Medicine Vol.5. No.1. pp:1-5, Winter 2007
13. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type
2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a
prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 165-
169.
14. Pigny P, Jonard S, Robert Y, Dewailly D. Serum Anti-Mullerian Hormone as a Surrogate for
Antral Follicle Count for Definition of the Polycystic Ovary Syndrome. J Clin Endocrinol
Metab 2005; 10: 2005-2076.
15. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence
of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern
United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3078-3082.
16. M. A. Ganie and S. Kalra, Polycystic ovary syndromea metabolic malady, the mother of
all lifestyle disorders in womencan Indian health budget tackle it in future? Indian Journal
of Endocrinology andMetabolism, vol. 15, no. 4, pp. 239241, 2011.
17. R. Azziz, E. Carmina, and D. Dewailly, The Androgen Excess and PCOS Society criteria for
the polycystic ovary syndrome: the complete task force, Fertility and Sterility, vol. 91, pp.
456488, 2009.
18. R. Rebar,H. L. Judd, S. S. C. Yen, J. Rakoff,G. Vandenberg, and F.Naftolin,
Characterization of the inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary
syndrome,The Journal of Clinical Investigation, vol. 57, no. 5, pp. 13201329, 1976.
19. Yarak, S., Bagatin, E., Hassun, K.M., Talarico, S. and Parada, M.O.A. (2005)
Hyperandrogenism and Skin: Polycystic Ovary Syndrome and Peripheral Insulin Resistance.
Anais Brasileiros De Dermatologia, 80, 395-410.
20. Moura, H.H.G., Costa, D.L.M., Bagatin, E., Sodr, C.T. and Manela-Azulay, M. (2011)
Sndrome do ovrio policstico:Abordagem dermatolgica. Anais Brasileiros de
Dermatologia, 86, 111-119.
21. Harwood, K., Vuguin, P. and DiMartino-Nardi, J. (2007) Current Approaches to the
Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovarian Syndrome in Youth. Hormone Research in
Paediatrics, 68, 209-217.
22. R. P. Millar, A. J. Pawson, C. A. Flanagan, K. Morgan, and S. R. Maudsley, Gonadotropin-
releasing hormone receptor, Endocrine Reviews, vol. 25, no. 2, pp. 235275, 2004.
23. H. Charlton, Hypothalamic control of anterior pituitary function: a history, Journal of
Neuroendocrinology, vol. 20, no. 6, pp. 641646, 2008.
24. S. V. Meethal, T. Liu, H. W. Chan et al., Identification of a regulatory loop for the synthesis
of neurosteroids: a steroidogenic acute regulatory protein-dependentmechanism involving
hypothalamic-pituitary-gonadal axis receptors, Journal of Neurochemistry, vol. 110, no. 3,
pp. 10141027, 2009.
25. Doi, S.A. (2008) Neuroendocrine Dysfunction in PCOS: A Critique of Recent Reviews.
Clinical Medicine & Research, 6, 47-53
26. A. M. Venkatesan, A. Dunaif, and A. Corbould, Insulin resistance in polycystic ovarian
syndrome: progress and paradoxes recent progress in hormone research, Journal of
Biomedicine and Biotechnology, vol. 56, pp. 295308, 2001
27. Felix RD, David A, Joyce Y, Lisette S, Unnur S, Richa S, Andrew B. Causal mechanisms and
balancing selection inferred from genetic associations with polycystic ovary syndrome.
NATURE COMMUNICATIONS 2015. 6:8464
28. Domecq, J. P. et al. Lifestyle modification programs in polycystic ovary syndrome:
systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98,46554663 (2013).
29. Dunaif, A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications
for pathogenesis. Endocr. Rev. 18, 774800 (1997).
30. Wild, R. A. et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease
in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen
Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 95,
20382049 (2010).
31. Legro, R. S. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine
Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 45654592 (2013).
32. Legro RS, Driscoll D. Strauss 3rd JF, Fox J, Dunaif A. Evidence for a genetic basis for
hyperandrogenemia in polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:
1495614960.
33. Govind A, Obhrai MS, Clayton RN. Polycystic ovaries are inherited as an autosomal
dominant trait: analysis of 29 polycystic ovary syndrome and 10 control families. J Clin
Endocrinol Metab 1999; 84: 3843.
34. Crosignani PG, Nicolosi AE. Polycystic ovarian disease: heritability and heterogeneity. Hum
Reprod Update 2001; 7:37.
35. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C. Genetics of polycystic ovary syndrome: searching for the
way out of the labyrinth. Hum Reprod Update 2005; 11: 631-643.
36. Escobar-Morreale, H.F., Luque-Ramrez, M. and San Milln, J.L. (2005) The Molecular-
Genetic Basis of Functional Hyperandrogenism and the Polycystic Ovary Syndrome.
Endocrine Reviews, 26, 251-282.
37. Xita, N. and Tsatsoulis, A. (2006) Review: Fetal Programming of Polycystic Ovary
Syndrome by Androgen Excess: Evidence from Experimental, Clinical, and Genetic
Association Studies. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 91, 1660-1666.
38. Legro, R.S., Barnhar, T.H.X., Schlaff, W.D., Carr, B.R., Diamond, M.P., Carson, S.A.,
Steinkampf, M.P., Coutifaris, C., Mcgovern, P.G., Cataldo, N.A., Gosman, G.G., Nestler,
J.E., Giudice, L.C., Leppert, P.C. and Myers, E.R., Cooperative Multicenter Reproductive
Medicine Network (2007) Clomiphene, Metformin, or Both for Infertility in the Polycystic
Ovary Syndrome. The New England Journal of Medicine, 356, 551-566.
39. Franks S, Gharani N, Waterworth D, et al. The genetic basis of polycystic ovary syndrome.
Hum Reprod. 1997; 12:2641-2648.
40. Jahanfar S, Eden JA. Genetic and non-genetic theories on the etiology of polycystic ovary
syndrome. Gynecol Endocrinol. 1996; 10: 357-364.
41. San Milln, J.L., Botella-Carretero, J.I., lvarez-Blasco, F., Luque-Ramrez, M., Sancho, J.,
Moghetti, P., et al. (2005) A Study of the Hexose-6-Phosphate Dehydrogenase Gene R453Q
and 11-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Gene 83557insA Polymorphism in the
Polycystic Ovary Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90, 4157-
4162
42. Givens JR: Familial polycystic ovarian disease [Review]. Endocrinol Metabol Clin North Am
17: 771, 1988
43. Cohen PN, Givens JR, Wiser WL et al: Polycystic ovarian disease, maturation arrest of
spermiogenesis, and Klinefelter's syndrome in siblings of a family with familial hirsutism.
Fertil Steril 26: 1228, 1975
44. Hutton C, Clark F: Polycystic ovarian syndrome in identical twins. Postgrad Med J 60: 64,
1984
45. Bishun NP, Morton WRM: Chromosome mosaicism in Stein-Leventhal syndrome. Br Med J
Nov 7: 1200, 1964
46. Taylor SI: Lilly Lecture: Molecular mechanisms of insulin resistance. Lessons from patients
with mutations in the insulin-receptor gene [Review]. Diabetes 41: 1473, 1992
47. Gharani N, Waterworth DM, Batty S, et al. Association of the steroid synthesis gene CYP11a
with polycystic ovary syndrome and hyperandrogenism. Hum Mol Gen. 1997; 6: 397-402.
48. Wang Y, Wu XK, Cao YX, et al. Microsatellite polymorphism of (tttta)n in the promoter of
CYP11a gene in Chinese women with polycystic ovary syndrome, Zhonghua Yi Xue Za Zhi.
2005; 85: 3396-3400.
49. Gaasenbeek M, Powell BL, Sovio U, et al. Large-scale analysis of the relationship between
CYP11A promoter variation, polycystic ovarian syndrome, and serum testosterone. J Clinl
Endocrino Metab. 2004; 89: 2408-2413.
50. Escobar-Morreale H, Pazos F, Potau N, Garcia-Robles R, Sancho JM, Varela C. Ovarian
suppression with triptorelin and adrenal stimulation with adrenocorticotropin in functional
hyperadrogenism: role of adrenal and ovarian cytochrome P450c17. Fertil Steri. 1994; 62:
521-530.
51. Escobar-Morreale HF, San Millan JL, Smith RR, Sancho J, Witchel SF. The presence of the
21-hydroxylase deficiency carrier status in hirsute women: phenotypegenotype correlations.
Fertil Steril. 1999; 72: 629-638.
52. Picado-Leonard J, Miller WL. Cloning and sequence of the human gene for P450c17 (steroid
17-hydroxylase/ 17,20lyase): similarity with the gene for P450c21. DNA.1987; 6: 439-448.
53. Wickenheisser JK, Quinn PG, Nelson VL, Legro RS, Strauss JF III, McAllister LM.
Differential activity of the cytochrome P450 17-hydroxylase and steroidogenic acute
regulatory protein gene promoters in normal and polycystic ovary syndrome theca cells. J
Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 2304-2311.
54. Wickenheisser JK, Nelson-Degrave VL, Quinn PJ, McAllister JM. Increased cytochrorne
P450 17-hydroxylase promoter function in theca cells isolated from patients with polycystic
ovary syndrome involves nuclear factor-1. Mol Endocrinol. 2004; 18: 588-605.
55. Wickenheisser JK, Nelson-DeGrave VL, McAllister JM. Dysregulation of cytochrome P450
17-hydroxylase messenger ribonucleic acid stability in theca cells isolated from women with
polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol.2005; 90: 1720-1727.
56. Unluturk U, Harmanci A, Kocaefe C, Yildiz BO. The genetic basis of the polycystic ovary
syndrome: a literature review including discussion of PPAR-. PPAR Res. 2007;1-23.
57. Segars JH, DeCherney AH. Is There a Genetic Basis for Polycystic Ovary Syndrome? J Clin
Endocrinol Metab, May 2010, 95(5):20582060