HTLV-1: Virus linfotrpico de clulas T humanas tipo 1

Estrctura

Particula esfrica de 80 a 110nm

capsiede: Icosadrica (p19) (gen gag)

Core: Segunda capside de protenas p 24 (gen gag)

Encolutra lipdica

Genoma: 2 cadenas idnticas de RNA lineal positivo (10kb) (Gen env, gag y pol) p15

Enzimas: Transcriptasa reversa, Integrasa,

Gp46 (Une al receptor celular) y gp 21 (Hace que el comlejo formado se mantenga unido al
virion) (gen env)

GLUT-1, HSPGs (heparn sulfato y NRP-1 Neuropilina 1

Taxonomia

Familia: Oncoviridae

Subfamilia: Orthoretrovirinae

Gnero: Deltaretrovirus

Especie: Virus linfotrpico de clulas T humanas

Introduccion

El virus linfotrpico T humano tipo I (HTLV-I) es un retrovirus que ocasiona numerosos

trastornos clnicos. Los sntomas neurolgicos, urolgicos y las enfermedades de la piel y
mucosa oral son algunas de las manifestaciones clnicas ms frecuentes. El HTLV-I es el primer
retrovirus humano identificado asociado a malignidad1. En 1980 Poeisz et al2 en los Estados
Unidos aislaron por primera vez este virus de clulas frescas de un linfoma T cutneo, en 1985
Gessain encuentra anticuerpos para HTLV-I en pacientes con paraparesia espstica tropical
(PET). El HTLV-I pertenece a la familia retroviridae basndose en la estructura de su genoma y
la secuencia nucleotdica, gnero deltaretrovirus, subfamilia Oncovirinae por su
patogenicidad3,4. La partcula viral est formada por un nucleocpside icosadrico que
contiene el genoma viral formado por una cadena sencilla de ARN tipo C, la transcriptasa
inversa viral permite la transcripcin del ARN viral a ADN que se integra al genoma de la clula
husped (provirus). Se le ha atribuido la capacidad de transformar e inmortalizar clulas in
vitro por lo que se le considera el agente etiolgico de la leucemia/ linfoma de clulas T del
adulto (LLTA)2,7,8, de la paraparesia espstica tropical (PET) mielopata asociada a HTLV-
I9,10 y de la dermatitis infectiva. Sin embargo el espectro de enfermedades se ha ampliado
incluyndose patologas inflamatorias como: sndrome de Sjgren, uveitis e infecciones
oportunistas como sarna noruega, infecciones masivas por Strongyloides stercoralis y
susceptibilidad aumentada a tuberculosis.

Ciclo de replicaion:

El ciclo de replicacin de los HTLVs incluye las siguientes etapas: adsorcin, penetracin de la
nucleocpside, liberacin del genoma, transcripcin reversa, insercin en el genoma de la
clula husped, transcripcin, produccin de protenas y genoma, ensamblaje, brotacin y
maduracin.

Transmision

El HTLV-1/2 se transmite de madre a hijo, por contacto sexual y por va parenteral (23). Debido
a que el HTLV-1/2 se disemina en el organismo por expansin clonal de las clulas infectadas y
sinapsis viral, raramente se encuentra virus libre en plasma. Es as, como la forma que
presenta mayor infectividad es la del virus asociado a clulas. La transmisin madre a hijo
ocurre principalmente a travs de la lactancia y la probabilidad de adquirir la infeccin es
mayor si sta se prolonga ms de seis meses (24). Si bien la transmisin viral perinatal o
intrauterina tambin existe, es mucho menos frecuente infectndose del 2 al 5 % de los nios
que no fueron amamantados (24). El HTLV-1/2 se encuentra en el semen y en secreciones
vaginales pero la transmisin sexual es ms eficiente de hombre a mujer y de hombre a
hombre, que de mujer a hombre. Para ambos, un factor coadyuvante a tener en cuenta es la
presencia de enfermedades de transmisin sexual, como sfilis, infecciones genitales por
Chlamydia tracomatis, herpes virus, y lceras genitales (25). Ambos virus pueden transmitirse
por transfusiones, intercambio de jeringas contaminadas y prcticas de extraccin y/o
manipulacin de sangre/derivados y desechos biolgicos

Tratamiento

Tanto en la leucemia / linfoma de clulas T del adulto como en la paraparesia

espstica los resultados de variados tratamientos son ineficaces.

A continuacin se muestran revisiones de nuevas opciones teraputicas.

Ensayos teraputicos para leucemia /linfoma T del adulto.

Se basan en los siguientes antecedentes:

 Baja presencia de viriones.
Alta carga de ADN proviral en clulas perifricas mononucleares en
pacientes con enfermedad activa.
Integracin clonal del HTLV-I a las clulas tumorales.
Pronstico ominoso de enfermedad subaguda (5 a 13 meses desde el
diagnstico).
Refractariedad a quimioterapias habituales.
Los linfocitos malignos son clulas T CD4 activadas con aumento de la
expresin de cadena alfa del receptor para IL-2.

Combinacin de interfern alfa y zidovudina (N Engl J Med 1995; 332: 26).

Fueron 19 pacientes con forma aguda o linfomatosa; 7 con recada o falla a
quimioterapia; 4 con coinfeccin VIH, 2 con mielopata asociada. Recibieron un
regimen de AZT 200 mg 5 veces al da + interfern alfa 5-10 millones sc.
Resultados: 58% tuvieron buena respuesta (11 pacientes), 26% de pacientes con
remisin completa (5 pacientes). De los 5 pacientes con remisin completa, 2
tenan VIH y fallecieron por esta causa. Los 3 que quedaron, sobrevivieron 15, 16 y
63 meses respectivamente. En 7 pacientes con respuesta parcial, slo 2 murieron
sin evidencia de enfermedad. La sobrevida media de los 11 pacientes fue de 17
meses.

Tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigidos a receptor de IL-2 +

interferon alfa + AZT. (Curr Treat Options Oncol 2001 Aug; 2 (4)) Slo un
pequeo porcentaje present remisin ms prolongada.

Sensibilidad a 5 inhibidores de transcriptasa reversa anlogos de nuclesidos (J

Infect Dis. 2001 Aug 15). Referencia: VIH salvaje y resistente. Se demostr alta
resistencia de HTLV-I a 3TC (lamivudina).

Uso de deoxycoformicina para quimioterapia en LLCT, (Int J Hematol, 2003,

Feb): no demostr buenos resultados.

Trasplante alognico de clulas progenitoras. (Br J Haematol 2003; 120: 304-

9). Se reclutaron 11 pacientes: 6 agudos, 4 linfomas, 1 crnico. El
condicionamiento fue convencional en 9 y de intensidad reducida en 2. Cinco
pacientes desarrollaron GVHD (enfermedad injerto versus husped) aguda y 3 de 8
que sobrevivieron ms de 100 das desarrollaron GVHD crnica. Hubo remisin
completa en 10 que sobrevivieron ms de 30 das. Fallecieron 7 de complicaciones
relacionadas con el trasplante (2 por GVHD aguda y 3 por GVHD crnica). El
promedio estimado de sobrevida a 1 ao fue de 54%, el promedio estimado de
perodo libre de enfermedad: de 45%. Actualmente se reportan 4 pacientes vivos
por ms de 25 meses, sin enfermedad. El efecto GVL (injerto versus leucemia) es
fundamental y ninguno tuvo GVHD.
Paraparesia espstica: Enfoques teraputicos

Corticosteroides. Se han usado en varias formas como prednisona, pulsos de

metilpred-nisolona y dexametasona, con efectos de mejora transitoria. Reporte
que fuera recientemente publicado en Rev Neurol 2000 Jul; 31(1): 1-15.

Danazol. Andrgeno que tendra un efecto inmunomodulador: hay algunos

reportes de mejora transitoria de la vejiga neurognica.

Pentoxifilina. Antiagregante que disminuye la produccin de interferon alfa, no

tiene eficacia.

Lamivudina. (J Virol 1999 Dec; 73(12)) Se mide ADN proviral en clulas

mononucleares de sangre perifrica y su disminucin despus del tratamiento. (5
pacientes).

Terapia antiretroviral. (Virus Res 2001 Oct 30; 78 (1-2). Dos pacientes con TSPP
tratados con AZT/3TC. Un de ellos sin respuesta clnica en 1 ao de tratamiento
pero con reduccin del ADN proviral.

Estos trabajos apoyaran que, a pesar de la expansin clonal como mecanismo de

replicacin, tambin hay replicacin por transcripcin reversa

Vacuna anti HTLV-I. (Vaccine. 2003 jun 20; 21 (21-22): Basado en que los
linfocitos T citotxicos son fundamentales en la eliminacin del virus y la estabilidad
del HTLV-I, se propone desarrollar una vacuna peptdica derivada de la protena
reguladora Tax del HTLV-I. Estudio efectuado en ratas.

Diagnsotico

El diagnstico se realiza mediante la deteccin de anticuerpos anti-HTLV-1/2 en plasma por

tcnicas de tamizaje como ELISA, aglutinacin de partculas de gelatina y quimioluminiscencia.
Las muestras reactivas deben luego ser confirmadas por una tcnica adicional an ms
especfica como puede ser el Western Blot (WB) (16). En los casos indeterminados o HTLV sin
tipificar por WB, se recomienda realizar una reaccin en cadena de la polimerasa anidada (n-
PCR) para confirmar la infeccin. En los ltimos aos, se ha implementado la cuantificacin de
la carga proviral (CPV) de HTLV-1/2 a partir de clulas de pacientes infectados utilizando la
tcnica de PCR en tiempo real (RT-PCR). Algunos estudios sugieren que la determinacin de la
CPV podra ser un indicador del curso de la infeccin en portadores asintomticos para evaluar
la propensin al desarrollo de las patologas asociadas a la infeccin por HTLV- 1 (17). Sin
embargo recientemente, algunos autores no encontraron una asociacin positiva entre esta y
el desarrollo de HAM/TSP y otros estudios remarcan la importancia de realizar un control
clnico neurolgico peridico para la deteccin temprana de los primeros sntomas (18, 19).
Adems, existen evidencias que sugieren una relacin directa entre los niveles de CPV y
severidad de enfermedad. Aunque el nivel de la CPV difiere significativamente entre individuos
infectados, esta es una herramienta importante en el monitoreo biolgico de la eficacia de los
tratamientos quimioteraputicos o antirretrovirales

Epidemiologa
El HTLV-1 fue el primer retrovirus humano descubierto en 1980 a partir de un paciente
americano de raza negra que padeca un linfoma cutneo T (8). Este virus se encuentra
globalmente diseminado e infecta a aproximadamente entre 15 a 25 millones de personas,
existiendo regiones endmicas con cifras de prevalencia muy elevadas ( 15 %) en el sur de
Japn, frica, Melanesia y en las islas Seychelles, con cifras intermedias (5-14 %) en el Caribe y
algunas regiones de frica Occidental, y con cifras bajas (< 5 %) en Australia y pases
latinoamericanos como Colombia, Per, Panam, Brasil, Chile y Argentina (4). La
seroprevalencia aumenta con la edad y es mayor en mujeres que en hombres. En donantes de
sangre de diferentes pases del mundo se reportan cifras de prevalencia que oscilan de 0,01 %
a 0,07 % en reas no endmicas y de 1 al 30 % en poblaciones vulnerables segn el grupo y la
regin estudiada (21,22). En mujeres embarazadas un estudio realizado en varios pases de
Europa, demostr que la prevalencia del HTLV-1/2 era 6 veces mayor que en donantes de
sangre de las mismas reas (21).

El HTLV-2 fue aislado en 1982 a partir de una lnea de clulas linfoides T (MoT) de origen
esplnico, obtenidas de un paciente norteamericano que padeca una leucemia T atpica
vellosa (40). Se calcula que infecta entre 3 a 5 millones de personas en el mundo y se halla en
forma endmica en nativos de frica y en comunidades originarias del continente americano
(9). En pases no endmicos de Europa y en Estados Unidos se han detectado prevalencias
altas de hasta un 15 % de HTLV-2 en usuarios de drogas inyectables (UDIs) (9). Adems, al igual
que el HTLV- 1 se lo ha detectado en otros grupos de riesgo tales como hombres que tienen
sexo con hombres, mujeres trabajadores sexuales, individuos HIV positivos, as como en
donantes de sangre y mujeres embarazadas de diferentes pases (9).

Paatogenia

Mientras que el HTLV-1 ha sido reconocido como el agente etiolgico de dos enfermedades
humanas especficas, an se desconoce el rol etiopatognico del HTLV-2 (7-9). En relacin al
tropismo viral, el HTLV-1 infecta preferencialmente los linfocitos T CD4+ y el HTLV-2
preferencialmente los LT CD8+, aunque tambin pueden ser detectados en otros tipos
celulares (clulas dendrticas, monocitos, macrfagos, fibroblastos, linfocitos B)

La adsorcin ocurre a travs de receptores de superficie celular que reconocen a las

glicoprotenas de la envoltura viral, principalmente la gp46. Recientemente, se ha sugerido que
el ingreso del HTLV-1 a la clula se haya mediado por la formacin de un complejo ternario
sobre la superficie celular formado por las protenas de envoltura del virus, GLUT-1,
proteoglicanos de heparn sulfato (HSPGs) y neuropilina-1 (NRP-1) (12,13). Despus de
integrado como provirus al genoma celular, los HTLVs pueden multiplicarse mayoritariamente
por expansin clonal de la clula husped. Estos virus utilizan adems la sinapsis viral, la cual
implica un contacto clula-clula, con polarizacin del centro organizador de los microtbulos
y liberacin direccional de viriones desde la clula infectada a la no infectada (14). A diferencia
del HIV que posee una variabilidad genmica importante, los HTLVs son relativamente
estables. Esta escasa variabilidad gentica se debe principalmente a la ausencia o baja
frecuencia de ciclos replicativos utilizando la transcriptasa reversa viral, conocida por
introducir mutaciones en alta frecuencia. Esta caracterstica determina que la infectividad
asociada a las partculas libres extracelulares sea muy baja colaborando con la persistencia de
la infeccin en el organismo evadiendo la respuesta inmune del husped

Una vez que ocurre la infeccin de una clula, se establece un delicado equilibrio de regulacin
de la expresin viral (en especial entre las protenas Tax y HBZ), el cual es clave en el
establecimiento de la persistencia viral. Por un lado, en el organismo se monta una respuesta
inmune celular especfica estimulada en gran parte por epitopes presentes en Tax con la
eliminacin de clulas infectadas. Por otro lado, se ha demostrado que HBZ es una protena
inmunognica para la cual el sistema inmune sera incapaz de montar una respuesta citotxica
especfica eficiente (15). Es por ello, que se ha postulado un sistema de regulacin Tax/HBZ en
el cual Tax activa a HBZ y a la vez esta protena, reprime los mecanismos de regulacin de la
transcripcin mediados por Tax, impactando negativamente, incluyendo la expresin del gen
tax. Este silenciamiento constituira una forma de escape a la respuesta inmune por parte de
las clulas infectadas

Manifestaciones clnicas

HTLV-1

Las enfermedades asociadas al HTLV-1 pueden ser clasificadas en tres categoras:

enfermedades neoplsicas (leucemias/linfoma), sndromes inflamatorios (mielopatas,
uvetis, polimiositis) e infecciones oportunistas (hiperinfeccin por Strongyloides stercoralis
y dermatitis infecciosa en nios) (26). Uno a 5 % de los portadores desarrollan una leucemia
a clulas T del adulto (ATL) o una mielopata asociada al HTLV-1/ paraparesia espstica
tropical (HAM/TSP) a lo largo de sus vidas. Ambas patologas son severas y no existen
tratamientos eficaces. Hasta el momento no se ha demostrado la existencia de una cepa
viral neuropatognica o leucemognica y se ha propuesto que la va de infeccin primaria, la
carga proviral del inculo con el que se produce la infeccin y el haplotipo HLA del individuo
son factores que estaran predisponiendo al desarrollo de una u otra de las patologas

HTLV-2:

Si bien el HTLV-2 fue aislado por primera vez a partir de un paciente con una "leucemia
vellosa no se hall evidencia de infeccin en otros pacientes con esta patologa (41). Se lo
ha relacionado con enfermedades neurolgicas similares a la HAM/TSP como mielopatas
crnicas, ataxia, y con un aumento de la incidencia de neumona, bronquitis, tuberculosis,
infecciones de rin, vejiga, asma y enfermedades autoinmunes como artritis. De todos
modos, an no se considera al HTLV-2 como agente etiolgico de una enfermedad especfica
(9).

Mielopata asociada al HTLV-1/ paraparesia espstica tropical (HAM/TSP) La HAM/TSP es un

sndrome neurolgico desmielinizante caracterizada por destruccin celular y manifestacin de
un proceso inflamatorio en el sistema nervioso central que afecta primariamente la espina
dorsal y el cerebro. Se manifiesta en individuos de edad adulta siendo ms prevalente en
mujeres. El perodo de incubacin es de 15 a 20 aos si la va de transmisin es de madre a hijo
o de tipo sexual, y de 3 meses a 3 aos si es por transfusin (28). Se caracteriza por una
debilidad de miembros inferiores que se incrementa progresivamente hasta llegar a una
discapacidad motora invalidante. Con el tiempo, se establece una paraparesia espstica con
aumento de reflejos tendinosos de miembros inferiores (hiperreflexia) y vejiga neurognica.
Puede adems observarse impotencia en hombres, calambres en miembros inferiores, dolor
lumbar, estreimiento y alteraciones de la sensibilidad. A diferencia de la esclerosis mltiple,
los nervios craneales no estn involucrados, y la funcin cognitiva no se encuentra afectada.
Los criterios actuales de diagnstico de HAM/TSP han sido establecidos por la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) (29). La confirmacin del diagnstico de pacientes con mielopata
progresiva crnica que no padecen inmunodeficiencia, debe incluir tambin la deteccin de
anticuerpos especficos anti-HTLV-1 en suero y lquido cefalorraqudeo, adems de excluir
cualquier otra patologa posible como tumores de mdula espinal, lesiones compresivas y
otras mielopatas (30). Las actuales terapias que tienen por objeto reducir la replicacin viral
y/o la invasin de los tejidos no han producido resultados del todo satisfactorios. Los
corticoides y andr- genos sintticos son frecuentemente utilizados, especialmente en la fase
inicial de la enfermedad debido a que mejoran los problemas motores, dolores y la disfuncin
urinaria (31,32). Se estn ensayando terapias con interfern y anlogos de nuclesidos para
disminuir la expresin viral aunque los resultados siguen siendo limitados (33). La leucemia a
clulas T del adulto (ATL) Es una leucemia linfocitaria T CD4+, endmica en el sur de Japn
donde fue descripta por primera vez en 1977 (34). Tiene un perodo de incubacin mnimo de
20 aos con una edad de presentacin promedio de 50 aos y similar en ambos sexos. Se
desarrolla con ms frecuencia en individuos infectados por transmisin madre a hijo, lo que
resulta en una mayor incidencia intrafamiliar (35). Se han descripto casos excepcionales de ATL
postranfusional en individuos inmunocomprometidos y politranfundidos. La ATL presenta
caractersticas clnicas semejantes a otras leucemias agudas y es la forma ms frecuente de
presentacin aunque existen formas clnicas crnicas, linfomatosas y latentes. El diagnstico
debe considerar caractersticas clnicas, epidemiolgicas y resultados de laboratorio, tales
como la morfologa de linfocitos, el inmunofenotipo, la histologa de los tejidos afectados en
los casos de linfoma; estudios serolgicos para deteccin de anticuerpos anti-HTLV-1 en
plasma/suero y estudios moleculares que permitan detectar el genoma viral en los cortes
histolgicos. Son patognomnicos los linfocitos pleomrficos con ncleos hipersegmentados
en forma de trbol en sangre perifrica y la hipercalcemia (36). El diagnstico diferencial de
ATL incluye otras leucemias a clulas T (36). La ATL aguda tiene un curso rpidamente
progresivo presentando una sobrevida de 6 a 9 meses por lo cual es comn el sub-diagnstico
si no se cuenta con laboratorios especializados que permitan su clasificacin en forma certera
y rpida, antes de la precipitada evolucin a un desenlace fatal. En cuanto al tratamiento,
hasta el momento las terapias disponibles presentan una eficacia mnima. Una de las ltimas
estrategias empleadas para el tratamiento de las formas leucmicas de ATL, consiste en la
utilizacin como terapia de inicio de combinaciones de zidovudina/interferon seguida de
quimioterapia convencional, las cuales aumentan el promedio de sobrevida de 6 meses a
2/5aos (37). Para la forma linfoma, la terapia inicial de eleccin sigue siendo la quimioterapia
en altas dosis (38). 88 Biglione M et al. REA BIOMDICA ISSN 2314-3193 actualizaciones EN
SIDA E INFECTOLOGA . buenos aires . setiembre 2013 . volumen 21 . nmero 81:84-94. Uvetis
por HTLV-1 La uvetis por HTLV-1 ha sido establecida en base a estudios epidemiolgicos,
clnicos y virales, como otra entidad causada por este retrovirus. La HU es la causa ms
frecuente de uvetis en reas endmicas de Japn. Distintos estudios demostraron que la
mayora de las clulas de infiltrados en el ojo son LT CD3+ y que no se encuentran clulas
cancerosas pero s protenas y partculas virales. Clones de LT CD4+ infectados desarrollados a
partir de clulas de ojos con HU produjeron gran cantidad de citoquinas inflamatorias
implicadas en la patogenia por lo cual el tratamiento se basa en corticoides tpicos/orales (39).

Otras manifestaciones clnicas en la infeccin crnica por HTLV-1 As como la inmunosupresin

asociada con ATL est bien documentada, al presente existe numerosa evidencia que sugiere
alteraciones del sistema inmune de individuos asintomticos infectados por HTLV-1. Estas
evidencias incluyen riesgo de infeccin aguda y crnica por algunos patgenos (dermatitis
infecciosa en nios), reportes de casos de infecciones oportunistas y de depresin de la
inmunidad celular demostrada por el testeo en piel de la hipersensibiidad retardada mediante
la prueba de tuberculina. Los estudios ms consistentes sugieren una asociacin entre la
infeccin por HTLV-1 con un riesgo aumentado para tres infecciones: strongiloidiasis,
tuberculosis y lepra; sustentando que si bien la infeccin cr- nica por HTLV-1 no producira un
estado profundo de inmunodeficiencia como el HIV, podra tener un rol inmunosupresor.

Celulas blanco: Linfocitos T

Patogenicidad del tipo I: Leucemia de clulas T del adulto y Paraparesia Espastica Topical o
Mielopata asociada al HTLV-I

Tipo II: Posiblemente asociado a neuropatas

Vias de trasnimision: Sexual, Transfusional, trasnplacentaria o amamantamiento

Virus de distribucin mundial: 15-20 millones de personas infectadas (1996)

Regiones endmicas: Sur de Japon, la cuenca del Caribe, centro de Africa, America central y del
sur, islas de Melanesia y Autralia.

Se ha encontrado genoma viral de HTLV-1 en momias de atcamelos de 1500 aos de

antigedad, demostrando la presencia de virus en poblaciones nativas antes de la llegada de
los euopeos a Amrica

Tratamiento: Antivirales, Inmunomoduladores para bloquear la infeccin sin embargo ser han
obtenido benedicios limitados o marginales, no existe tratamineot especifico aprobado para la
infeccin en pacientes con TSP/HAM; para el tratamiento de ATL existen recomendaciones
basadas en quimioterapias combinads o secuenciales-

Poblacion objetivo: donantes de sangre de bajo riesgo o en grupos de poblacin seleccionados

(gestantes, pacientes con enfermedades neurolgicas o hematolgicas, grupos nativos,
usuarios de drogas endovenosas, trabajadores sexuales y homosexuales)

Se aislo en 1980 l primer retrovirus humano HTLV de uun linaje de clulas linfoblastoides,
obtenido de un paciente con linfoma T cutneo

EPIDEMEIOLOGIA EN PERu

El carcter endmico de la infeccin por HTLV-1 en el Per, se infiere a partir de la

presencia de las siguientes caractersticas epidemiolgicas descritas en la literatura:

Prevalencia mayor del 1% en grupos de la poblacin general;

Prevalencia elevada en grupos expuestos a infecciones de trasmisin sexual;
Incremento de la prevalencia con la edad;
Prevalencia en poblacin emigrante.