BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Masalah

Hiperlipidemia merupakan penyakit kardiovaskuler yang menyebabkan

sekitar 18% penyakit serebrovaskular dan sekitar 56% penyakit jantung iskemik di

seluruh dunia (Hutter et al., 2004). Hasil riset kesehatan dasar Indonesia tahun 2013

melaporkan bahwa prevalensi penyakit jantung, diabetes, dan stroke sebesar 9,5;

2,1; dan 12,1% terjadi di Indonesia (Anonim, 2013).

Hiperlipidemia adalah kelainan metabolisme lipid yang ditandai dengan

meningkatnya kadar trigliserida dan kolesterol di dalam darah (Velayutham et al.,

2008). Hiperlipidemia dapat memicu terbentuknya aterosklerosis, kemudian

memicu munculnya penyakit kardiovaskuler seperti penyakit jantung, stroke dan

diabetes (Velayutham et al., 2008; Hutter et al., 2004; Luley et al., 2000). Diagnosis

hiperlipidemia dapat ditegakkan berdasarkan pada peningkatan kadar trigliserida

dalam darah (Goldstein et al., 1973). Lemak trigliserida banyak terdapat dalam

makanan. Bila asupan makanan berlebih, maka kadar trigliserida dalam darah juga

meningkat (hipertrigliseridemia) (Situmorang dan Martha, 2014).

Pada umumnya kasus hipertrigliseridemia atau hiperkolesterolemia ringan

dapat dikendalikan dengan cara melakukan diet lemak jenuh dan rendah kalori.

Namun pada kasus yang berat, diet lemak jenuh dan rendah kalori saja belum tentu

dapat mengendalikan hipertrigliseridemia atau hiperkolesterolemia. Pada kasus

i
 2

berat, pengendalian ini perlu dilakukan seumur hidup, sehingga obat

antihiperlipidemia seperti Gemfibrozil, Simvastatin dan Klofibrat pun harus

digunakan dalam jangka panjang (Adesta et al., 2010). Penggunaan obat-obatan ini

menyebabkan efek samping yang tidak dapat diabaikan begitu saja, misalnya mulai

dari gangguan saluran pencernaan seperti sakit perut, mual, muntah, sembelit, diare;

vertigo, eksim, trombositopenia, anemia, leukopenia, eosinopilia, ruam kulit,

dermatitis, pruritus, urtikaria, impotensi, sakit kepala, pusing, pandangan kabur,

sakit kuning kolestatik, angiodema, adema larings, fibrilasi atrium, pankreatitis,

miastenia, miopati, rabdomiolisis, nyeri ekstremitas, mialgia disertai dengan

meningkatnya kreatin kinase (Anonim, 2000; Anonim, 2008). Oleh karena itu perlu

dicari obat alternatif dari bahan alam karena dipercaya memiliki efek samping

relatif lebih rendah, memiliki lebih dari satu efek farmakologi dan memiliki

kandungan senyawa dengan efek sinergis maupun komplementer (Pramono dan

Katno, 2002).

Salah satu alternatif pengobatan hiperlipidemia adalah menggunakan

angkak dan kayu manis. Angkak mengandung serat, monakolin-K dan berbagai

asam lemak tak jenuh yang berfungsi menghambat sintesis kolesterol, sehingga

mencegah berbagai penyakit seperti penyakit jantung koroner (Heber et al., 1999).

Penelitian Goenarwo (2011) menyimpulkan bahwa pemberian ekstrak angkak 0,1

g dan 0,2 g BB dapat menaikan kadar High Density Lipoproteins (HDL) dalam

darah tikus jantan galur Wistar yang diberi diet lemak tinggi selama 3 minggu. Hasil

penelitian Kasim et al. (2006) menunjukkan bahwa pemberian serbuk angkak 0,05

g BB selama 3 minggu dapat menurunkan kadar kolesterol total sebesar 23,45%

 3

pada tikus galur Sprague Dawley hiperkolesterolemia. Lin et al. (2005) juga telah

meneliti pada 79 orang pasien yang mengkonsumsi angkak dalam bentuk kapsul

dosis 600 mg dua kali sehari selama 8 minggu secara signifikan dapat menurunkan

total kolesterol 280,6 mg/dL menjadi 219,3 mg/dL (21,5%) dan trigliserida 129,2

mg/dL menjadi 107,9 mg/dL (15,8%).

Kayu manis memiliki efek sebagai tiruan dari insulin karena mengandung

Methyl Hydroxyl Chalcone Polymer (MHCP) (Khan et al., 2003; Bailey dan

Caroline, 1989). Peningkatan asupan energi, lemak atau glukosa dari makanan akan

menyebabkan peningkatan aktifitas lipogenesis, dan Free Fatty Acid (FFA) atau

asam lemak bebas yang terbentuk juga semakin banyak. Lalu akan terjadi

mobilisasi FFA dari jaringan lemak menuju ke hepar dan berikatan dengan gliserol

membentuk triasilgliserol. Semakin tinggi konsumsi lemak, maka semakin tinggi

pula sintesis triasilgliserol di hepar dan semakin tinggi kadar trigliserida dalam

darah (Myers, 2003). Trigliserida yang berada dalam darah akan diproses menjadi

energi oleh sel-sel dalam tubuh dengan bantuan insulin atau MHCP dalam kayu

manis sebagai tiruannya. Namun, pada manusia yang mengalami kelainan

metabolisme lipoprotein yang menyebabkan berbagai hiperlipoproteinemia, terjadi

defisiensi insulin yang menyebabkan mobilisasi FFA secara berlebihan dibarengi

rendahnya pemanfaatan kilomikron dan Very Low Density Lipoproteins (VLDL)

sehingga terjadi hipertrigliseridemia (Botham dan Peter, 2009a). Kemampuan

ekstrak kayu manis dalam menurunkan konsentrasi kadar gula puasa pada penderita

diabetes dan hewan uji seperti tikus juga telah dibuktikan oleh berbagai penelitian

(Mang et al., 2006; Qin et al., 2003; Kim et al., 2006).

 4

Kemampuan ekstrak angkak dan kayu manis secara terpisah dalam

menurunkan hipertrigliseridemia telah diketahui. Namun, kemampuan campuran

kedua ekstrak tersebut dalam menurunkan hipertrigliseridemia belum diketahui,

sehingga perlu dilakukan penelitian terhadap kemampuan campuran kedua ekstrak

tersebut dalam menurunkan kadar trigliserida. Sediaan uji LIPI 2013 berisi

campuran ekstrak angkak dan kayu manis (20,00% dan 17,76%) merupakan

sediaan yang akan digunakan dalam menurunkan kadar trigliserida darah serum

tikus pada penelitian ini.

B. Rumusan Masalah

1. Apakah sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013)

mampu menurunkan kadar trigliserida serum pada tikus Wistar jantan

hiperlipidemia?

2. Apakah peningkatan dosis sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis

(LIPI 2013) bersifat dose dependent terhadap penurunan kadar trigliserida serum

darah tikus Wistar jantan hiperlipidemia?

C. Pentingnya Penelitian Dilakukan

Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh pemberian sediaan uji

campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) pada tikus putih jantan galur

Wistar. Penelitian ini melihat penurunan kadar trigliserida darah pada hewan uji

hipertrigliseridemia yang nantinya dapat menggambarkan efektifitas penggunaan

sediaan uji LIPI 2013 pada manusia.

 5

D. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui kemampuan sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis

(LIPI 2013) dalam menurunkan kadar trigliserida serum pada tikus Wistar jantan

hiperlipidemia.

2. Mengetahui apakah peningkatan dosis sediaan uji campuran ekstrak angkak dan

kayu manis (LIPI 2013) bersifat dose dependent terhadap penurunan kadar

trigliserida serum darah tikus Wistar jantan hiperlipidemia.

E. Tinjauan Pustaka

1. Angkak

Angkak merupakan produk fermentasi beras oleh Monascus purpureus.

Dalam sejarah farmakologi Cina, angkak digunakan sebagai pengobatan yang

efektif untuk meningkatkan kinerja pencernaan dan merevitalisasi darah (Liu et al.,

2006). Hasil pangan olahan beras merah telah banyak dikonsumsi di Asia, termasuk

di Indonesia yang juga dikonsumsi sebagai menu diet dan makanan pelengkap.

Spesies Monascus purpureus adalah kapang merah. Jenis kapang ini dapat diolah

pada substrat pati, juga dapat digunakan dalam pengolahan hasil pangan pada

peternakan unggas, perikanan, dan produksi daging. Kapang merah memiliki

kandungan -amylase yang tinggi, sehingga kapang ini dapat digunakan sebagai

bahan pembuat arak beras (Erdogrul dan Sebile, 2004).

Famili Monascus purpureus adalah Monascacese dengan kelas

Ascomyceta. Enam pigmen yang berbeda dapat disintesis oleh Monascus melalui

poliketida seperti pigmen merah Rubropunctamine dan Monascorubramine yang

 6

merupakan pewarna tambahan pada makanan atau perasa pedas (Kaur et al., 2009).

Menurut Liu et al. (2006) angkak dapat digunakan dalam mengatasi penyakit

hiperkolesterolemia dan hiperlipidemia. Penelitian lain juga menyebutkan bahwa

pada angkak terdapat senyawa monakolin-K yang disebut juga lovastatin atau

mevinolin, senyawa ini memiliki kemampuan untuk menurunkan kadar lipid pada

serum hewan uji dan manusia dengan cara menghambat aktivitas 3-hydroxy-3-

methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase dalam sintesis kolesterol di hati

(Heber et al., 1999). Struktur senyawa monakolin-K dapat dilihat pada Gambar 1.

Gambar 1. Struktur senyawa monakolin-K (Li, 2004)

Angkak bermanfaat dalam mengurangi kadar kolesterol total, menurunkan

kadar Low Density Lipoproteins (LDL), meningkatkan kadar HDL serta

menurunkan kadar trigliserida pada serum karena mengandung magnesium, serat,

asam lemak tak jenuh seperti niacin (Erdogrul dan Sebile, 2004; Heber et al., 1999;

Rasheva et al., 1998; Wang et al., 1997). Kandungan beta sitosterol dan

campesterol dalam angkak juga dapat menghambat absorbsi kolesterol pada usus

halus (Moghadasian dan Frohlich, 1999).

 7

2. Tanaman Kayu Manis (Cinnamomum burmannii (Nees) Blume)

Ada dua jenis spesies kayu manis dalam perdagangan, yaitu C. verum atau

C. zeylanicum berasal dari Sri Langka merupakan true cinnamomum atau tumbuhan

obat resmi. Jenis lainnya yaitu C. cassia (biasa digunakan sebagai korigensia

makanan dan minuman) terdiri dari C. tamala, C. aromatica dan C. burmannii yang

merupakan spesies kayu manis khas Indonesia dan tumbuh di daerah Asia

Tenggara, khususnya Malaysia dan Indonesia (Blevins et al., 2007; Yulianis, 2010).

Kayu manis jenis C. burmannii memiliki sinonim Laurus burmannii Nees dan C.

pedunculatum Nees (Starr et al., 2003), serta memiliki nama daerah yang berbeda

di tiap daerah, antara lain: di Jawa adalah huru mentek, kiamis (Sunda), kanyegar

(Kangean). Di Sumatra adalah holim, holim manis, modang siak-siak (Batak), kayu

manis (Melayu), madang kulit manih (Minangkabau). Di Nusa Tenggara adalah

cingar (Bali), kecingar, kesingar, kaninggu (Sumba), onte (Sasak), pundinga

(Flores) (Anonim, 1977).

Sistematika (taksonomi) tanaman kayu manis diklasifikasikan sebagai

berikut:

Kingdom : Plantae

Divisi : Magnoliophyta

Kelas : Magnoliopsida

Ordo : Laurales

Famili : Lauraceae

Genus : Cinnamomum

Spesies : Cinnamomum burmannii (Nees) Blume (Wagner et al., 1999)

 8

Pohon kayu manis memiliki tinggi 6-12 m. Pohonnya memiliki akar

tunggang, berbatang kuat dan keras, berkayu serta bercabang. Semua bagian

memiliki bau khas aromatik kayu manis, sementara remasan kulit dan daun berbau

aromatik kayu manis kuat karena terdapat sel-sel yang mengandung minyak atsiri.

Dikenal dua varietas kayu manis, varietas pertama memiliki daun berwarna hijau

ungu dan varietas kedua memiliki daun muda berwarna merah pekat yang terdiri

dari 2 tipe, yaitu tipe pucuk merah tua dan tipe pucuk merah muda. Kayu manis

pucuk merah memiliki kualitas lebih baik daripada kayu manis berpucuk hijau

ungu, tetapi memiliki produktifitas yang lebih rendah (Anonim, 1977).

Kayu manis memiliki komposisi kandungan senyawa yang terdiri dari

karbohidrat (52,0%), serat (33,0%), lemak (4%), protein (3,5%), abu (2,4%), dan

menghasilkan energi 285 kcal/100g. Komposisi mineralnya terdiri dari natrium (0,0

mg/g), kromium (0,4 mg/g), seng (2,6 mg/g), zat besi (7,0 mg/g), mangan (20,1

mg/g), fosfor (42,2 mg/g), kalsium (83,8 mg/g), magnesium (85,5 mg/g), dan

kalium (134,7 mg/g) (Gul dan Mahpara, 2009).

Glikosida, polisakarida, peptidoglikan, terpenoid, steroid, flavonoid, dan

alkaloid merupakan komponen bioaktif tanaman yang memiliki efek hipoglikemik

(Grover et al., 2002). Sharififar et al. (2009) malaporkan bahwa skrining fitokimia

kayu manis memiliki kandungan alkaloid dan tanin dengan tingkat kadar tinggi,

kandungan flavonoid dengan tingkat kadar sedang serta tidak mengandung saponin.

Menurut Dearlove et al. (2008), di antara 24 macam tumbuhan herbal kuliner lain,

kandungan fenolik total tertinggi kedua setelah Syzygium aromaticum (S.

aromaticum) adalah C. Burmannii. Kandungan polifenol dalam kayu manis adalah

 9

rutin, kaempferol, quercetin, isorhamnetin dan catechin (Al-Numair et al., 2007).

Bagian dari catechin / epicatechin yang memiliki aktivitas mirip insulin (insulin

mimetic) adalah doubly-linked procyanidin type-A polymeres yang kemudian

disebut MHCP (Anderson et al., 2004) atau disebut juga cinnamtannin B1 (Taher

et al., 2006).

3. Trigliserida

a. Pengertian

Trigliserida atau triasilgliserol adalah lipid utama di timbunan lemak dan di

dalam makanan. Senyawa ini berperan dalam transport dan penyimpanan lipid serta

pada berbagai penyakit, seperti obesitas, diabetes, dan hiperlipoproteinemia. Sifat

amfipatik fosfolipid dan sfingolipid menyebabkan keduanya sangat cocok

digunakan sebagai komponen utama membrane sel. Trigliserida harus dihidrolisis

oleh lipase menjadi unsur pokoknya, yaitu asam lemak dan gliserol sebelum dapat

dikatabolisme lebih lanjut. Sebagian besar proses hidrolisis (lipolisis) ini terjadi di

jaringan adipose disertai pembebasan asam lemak bebas ke dalam plasma, tempat

asam-asam ini berikatan dengan albumin serum. Hal ini diikuti oleh penyerapan

asam lemak bebas oleh jaringan (termasuk hati, jantung, ginjal, otot, paru, testis,

dan jaringan adipose, kecuali otak) tempat asam-asam ini dioksidasi atau

mengalami re-esterifikasi. Pemakaian gliserol bergantung pada apakah jaringan

memiliki gliserol kinase yang dijumpai dalam jumlah bermakna di hati, ginjal, usus,

jaringan adipose cokelat, dan kelenjar mamaria laktasi (Botham dan Peter, 2009b).
 10

b. Metabolisme trigliserida

Metabolisme trigliserida dalam tubuh terutama terjadi pada hepar. Jalur

metabolisme trigliserida dibagi menjadi 2, yaitu jalur eksogen dan jalur endogen.

Pada jalur eksogen, trigliserida yang berasal dari makanan dalam usus dikemas

sebagai kilomikron. Kilomikron ini akan diangkut dalam darah melalui duktus

torasikus. Dalam jaringan lemak, trigliserida, dan kilomikron mengalami hidrolisis

oleh lipoprotein lipase yang terdapat pada permukaan sel endotel. Akibat hidrolisis

ini maka akan terbentuk asam lemak dan kilomikron remnan. Asam lemak bebas

akan menembus endotel dan masuk ke dalam jaringan lemak atau sel otot untuk

diubah menjadi trigliserida kembali atau dioksidasi. Pada jalur endogen, trigliserida

yang disintesis oleh hati diangkut secara endogen dalam bentuk VLDL kaya

trigliserida dan mengalami hidrolisis dalam sirkulasi oleh lipoprotein lipase yang

juga menghidrolisis kilomikron menjadi partikel lipoprotein yang lebih kecil yaitu

Intermediate Density Lipoprotein (IDL) dan LDL (Sulistia, 2005).

c. Biosintesis trigliserida

Dua molekul asil-KoA yang dibentuk melalui pengaktifan asam lemak oleh

asil-KoA sintase berikatan dengan gliserol 3-fosfat untuk membentuk fosfatidat

(1,2-diasilgliserol fosfat). Hal ini berlangsung dalam dua tahap, yang dikatalisis

oleh gliserol-3-fosfat asiltransferase dan 1-asilgliserol-3-fosfat asiltransferase.

Fosfatidat diubah oleh fosfatidat fosfohidrolase dan diasilgliserol asiltransferase

menjadi 1,2-diasilgliserol, kemudian triasilgliserol. Diasilgliserol asiltransferase

mengatalisis satu-satunya tahap yang spesifik untuk sintesis triasilgliserol dan

diperkirakan menentukan laju reaksi pada sebagian besar keadaan. Pengaturan

 11

biosintesis triasilgliserol, fosfatidilkolin, dan fosfatidiletanolamin didorong oleh

ketersediaan asam lemak bebas. Asam-asam lemak yang lolos dari oksidasi

umumnya diubah menjadi fosfolipid. Jika kebutuhan ini telah terpenuhi maka asam-

asam tersebut digunakan untuk sintesis triasilgliserol (Botham dan Peter, 2009b).

d. Kelainan pada lipoprotein

Kelainan lipoprotein dideteksi dengan mengukur kandungan lipid dalam

serum setelah 10 jam puasa. Risiko penyakit jantung ateroklerotik meningkat

bersama peningkatan konsentrasi lipoprotein aterogenik, kaitannya berbanding

terbalik dengan kadar HDL dan dimodifikasi oleh faktor risiko lainnya. Secara

ideal, kadar trigliserida seharusnya kurang dari 150 mg/dL. Diferensiasi

memerlukan identifikasi spesies lipoprotein yang menyebabkan peningkatan yang

perlu diamati. Diagnosis suatu gangguan lipoprotein primer khusus biasanya

memerlukan pengumpulan data klinis dan genetis lebih lanjut terutama

penyingkiran gangguan yang dapat menyebabkan hiperlipidemia sekunder

(Katzung, 2002). Penyebab sekunder dari hiperlipoproteinemia dapat dilihat pada

Tabel I.

Tabel I. Penyebab sekunder dari hiperlipoproteinemia (Katzung, 2002)

Hipertrigliseridemia Hiperkolesterolemia
Diabetes mellitus Hipotiroidisme
Konsumsi alkohol Nefrosis awal
Nefrosis berat Perubahan lipemia
Estrogen Kelainan kompleks
Uremia immunoglobulin-lipoprotein
Kelebihan kortikosteroid Anoreksia nervosa
Hipotiroidisme Kolestasis
Penyakit penyimpanan glikogen Hipopituitarisme
Hipopituitarisme Kelebihan kortikosteroid
Akromegali
Kelainan kompleks immunoglobulin-lipoprotein
Lipodistrofi
Isotetrionin
 12

Hipertrigliseridemia dikaitkan dengan peningkatan risiko terjadinya

penyakit koroner. VLDL dan partikel sisanya ditemukan dalam plak ateroklerotik.

Pada beberapa keluarga, hipertrigliseridemia dapat merupakan satu-satunya faktor

resiko yang dapat dibuktikan. Pasien tersebut cenderung mempunyai kolesterol

yang kaya dengan partikel VLDL berdiameter kecil. Pasien hipertrigliseridemia

dengan penyakit koroner prematur seharusnya diobati secara agresif. Pada pasien

lainnya, pengobatan seharusnya didasarkan pada hasil pengumpulan faktor risiko.

Bila klirens trigliserida melalui lipase lipoprotein jenuh pada sekitar konsentrasi

800 mg/dL trigliserida, maka pasien dengan trigliserida yang lebih besar daripada

kadar tersebut seharusnya diobati untuk mencegah terjadinya pankreatitis akut

(Katzung, 2002).

e. Hipertrigliseridemia familial

Terdapat dua jenis hipertrigliseridemia familial, yaitu parah (biasanya

lipemia campuran) dan sedang (lipemia endogen). Pada hipertrigliseridemia

familial parah suatu pola lipemia campuran biasanya disebabkan oleh gangguan

eliminasi lipoprotein yang kaya trigliserida, meskipun faktor yang meningkatkan

produksi VLDL memperparah lipemia karena VLDL dan kilomikron merupakan

susbstrat pesaing bagi lipase lipoprotein. Lipemia campuran primer diduga

merupakan suatu variasi dari beragam keturunan. Sebagian besar pasien

mempunyai bentuk obesitas sentripetal dengan gangguan efektivitas insulin. Selain

obesitas, faktor lain yang menyebabkan peningkatan kecepatan sekresi VLDL juga

memperparah lipemia. Xanthoma eruptif, lipemia retinalis, nyeri epigastrik, dan

pankreatitis muncul secara tidak terduga, tergantung pada parahnya keadaan

 13

lipemia. Pengobatan terutama dengan melakukan pengaturan diet, dengan

membatasi jumlah lemak total, menghindari alkohol dan estrogen eksogen, serta

penurunan berat badan sampai tingkat-tingkat yang ideal. Beberapa pasien mungkin

memerlukan pengobatan dengan turunan asam fibrat atau niacin (Katzung, 2002).

Pada hipertrigliseridemia familial sedang, peningkatan kadar VLDL primer

diduga merupakan refleksi sejumlah determinasi-genetis dan semakin diperparah

oleh faktor yang meningkatkan kecepatan sekresi VLDL dari hati, yakni obesitas

hipertropik, mengkonsumsi alkohol, diabetes, dan estrogen eksogen. Indikasi utama

untuk melakukan pengobatan adalah terdapatnya ateroklerosis pada pasien atau

keluarga pasien. Pengobatan meliputi penurunan berat badan sampai mencapai

berat badan yang ideal, membatasi semua jenis makanan berlemak, dan

menghindari alkohol. Suatu fibrat atau niacin biasanya menghasilkan penurunan

kadar trigliserida lebih lanjut apabila langkah pengaturan diet tidak mencukupi

(Katzung, 2002).

4. Hiperlipidemia

Hiperlipidemia (hyperlipoproteinemia) adalah tingginya kadar lemak dalam

darah (kolesterol, trigliserida maupun keduanya). Lemak / lipid adalah zat yang

kaya energi, berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme

tubuh. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu sehingga dapat mengikuti

aliran darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein. Lipoprotein

yang utama adalah kilomikron, VLDL, LDL, dan HDL (LIPI, 2009).

Tubuh mengatur kadar lipoprotein melalui beberapa cara:

 14

a. Mengurangi pembentukan lipoprotein dan mengurangi jumlah lipoprotein yang

masuk ke dalam darah.

b. Meningkatkan atau menurunkan kecepatan pembuangan lipoprotein dari dalam

darah.

Kadar lemak yang abnormal dalam sirkulasi darah (terutama kolesterol) bisa

menyebabkan masalah jangka panjang (penyakit pembuluh darah). Namun tidak

semua kolesterol meningkatkan risiko terjadinya penyakit pembuluh darah.

Kolesterol yang dibawa oleh LDL (disebut juga kolesterol jahat) menyebabkan

meningkatnya risiko; kolesterol yang dibawa oleh HDL (disebut juga kolesterol

baik) menyebabkan menurunnya risiko dan menguntungkan. Kisaran ideal kadar

lemak darah dapat dilihat pada Tabel II.

Tabel II. Kisaran ideal kadar lemak (LIPI, 2009)

Pemeriksaan laboratorium Kisaran ideal (mg/dL darah)
Kolesterol total 120-200
Kilomikron Negatif (setelah berpuasa selama 12 jam)
VLDL 1-30
LDL 60-160
HDL 35-65
Perbandingan LDL dengan HDL < 3,5
Trigliserida 10-160

Sebagian besar kasus peningkatan kadar trigliserida dan kolesterol total

bersifat sementara dan tidak berat serta terutama merupakan akibat dari makanan

berlemak. Pembuangan lemak dari darah pada setiap orang memiliki kecepatan

yang berbeda. Seseorang bisa makan sejumlah besar lemak hewani dan tidak pernah

memiliki kadar kolesterol total lebih dari 200 mg/dL, sedangkan yang lainnya

menjalani diet rendah lemak ketat dan tidak pernah memiliki kadar kolesterol total

dibawah 260 mg/dL. Perbedaan ini tampaknya bersifat genetik dan secara luas

berhubungan dengan perbedaan kecepatan masuk dan keluarnya lipoprotein dari

 15

aliran darah. Secara epidemiologi ada berbagai macam penyebab terjadinya

hiperlipidemia, contohnya seperti:

a. Asupan makanan tinggi kolesterol, lemak jenuh, dan kalori yang berlebihan.

b. Pengaruh lingkungan, gaya hidup, dan kelebihan asupan alkohol.

c. Faktor genetik atau riwayat keluarga tentang penyakit hiperlipidemia seperti

hiperlipidemia primer (LIPI, 2009; Alan, 2011).

Hiperlipidemia memicu berbagai macam penyakit seperti penyakit jantung,

hipertensi, stroke, dan diabetes, sehingga pengobatannya perlu lebih dari satu

macam obat (multiple drug therapy). Penggunaan terapi obat berganda ini dapat

menyebabkan berbagai kerugian bagi penderita / pasien seperti dapat meningkatkan

drug related problem / adverse drug reaction, meningkatkan interaksi, toksisitas,

dan efek samping antar obat, menurunkan efek terapi obat sehingga pasien tidak

merasa sehat kembali atau tidak cepat sembuh sebagaimana seharusnya, menaikan

efek terapi obat sehingga membahayakan kondisi pasien karena efek obat melebihi

batas aman, meningkatkan kerja hati, ginjal, dan organ penting lainnya sehingga

dapat menyebabkan gangguan pada organ-organ penting tersebut karena bekerja

terlalu berlebihan, hingga menurunkan kepatuhan pasien untuk meminum obat,

karena hal-hal tersebut maka monitoring kondisi pasien juga semakin susah. Salah

satu efek obat yang dapat bertambah adalah penggunaan obat diabetes (oral) dengan

obat Klofibrat. Penggunaan obat ini dapat menyebabkan kadar gula darah turun

terlalu rendah / hipoglikemia. Gejala hipoglikemia yang dilaporkan seperti gelisah,

pingsan, lesu, berkeringan, bingung, aritmia jantung, takhikardia, nanar, dan

gangguan penglihatan (Harkness, 1989).

 16

5. Gemfibrozil

a. Pengertian

Gemfibrozil merupakan turunan generasi pertama asam fibrat turunan

Klofibrat. Turunan Klofibrat seperti Bezafibrat, Sipofibrat, Fenofibrat dan

Gemfibrozil bekerja terutama dalam menurunkan kadar trigliserida serum. Selain

kadar trigliserida serum, Gemfibrozil juga diketahui berkhasiat menurunkan kadar

VLDL dan kolesterol LDL serta meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase dan

kadar HDL (Katzung, 1997).

Golongan statin harus tetap menjadi obat pilihan pertama sebelum fibrat

dalam menurunkan hiperlipidemia. Golongan fibrat dapat dipertimbangkan sebagai

terapi lini pertama pada pasien dengan kadar trigliserida serum lebih besar dari 10

mmol/L, karena fibrat dapat menurunkan risiko kejadian penyakit jantung koroner

pada pasien dengan kolesterol HDL rendah atau yang kadar trigliseridanya tinggi.

Fibrat dan statin tidak boleh digunakan secara bersamaan. Kombinasi fibrat dengan

statin meningkatkan risiko efek pada otot (terutama rabdomiolisis) dan harus

digunakan dengan hati-hati serta sebaiknya dilakukan pemantauan fungsi ginjal dan

kreatinin kinase (Anonim, 2008).

b. Mekanisme kerja

Gemfibrozil diyakini berfungsi terutama sebagai ligan pengatur transkripsi

inti, Peroxisome Proliferator Activated Receptor-Alpha (PPAR-). Gemfibrozil

diduga meningkatkan lipolisis lipoprotein trigliserida melalui lipase lipoprotein.

Lipolisis intraseluler dalam jaringan adiposa menurun. Terdapat suatu penurunan

kadar LDL dalam plasma, sebagian terjadi karena penurunan sekresi oleh hati.
 17

Hanya sedikit terjadi penurunan kadar LDL pada sebagian besar pasien. Namun,

pada pasien lainnya (terutama dengan hiperlipidemia gabungan) kadar LDL sering

meningkat ketika trigliserida menurun. Kadar kolesterol HDL meningkat sedang.

Sebagian dari peningkatan kadar kolesterol HDL merupakan suatu konsekuensi

langsung dari penurunan kandungan trigliserida dalam plasma, dengan penurunan

sebagai pertukaran trigliserida ke dalam HDL yang seharusnya ditempati oleh

esterkolesteril. Diduga Fenofibrat juga berfungsi sebagai ligan untuk PPAR-. Efek

tersebut pada lipoprotein mirip dengan efek pada Gemfibrozil, kemungkinan

dengan penurunan kadar LDL yang lebih besar (Katzung, 2002).

Gemfibrozil mengurangi konsentrasi plasma trigliserida VLDL dan

meningkatkan konsentrasi HDL. Meskipun Gemfibrozil dapat sedikit mengurangi

konsentrasi total dan LDL kolesterol, penggunaan Gemfibrozil pada pasien dengan

peningkatan trigliserida yang terkait dengan hiperlipidemia tipe IV sering

mengakibatkan peningkatan yang signifikan dalam LDL; konsentrasi LDL tidak

terpengaruh oleh Gemfibrozil pada pasien dengan tipe IIb hiperlipidemia, meskipun

HDL meningkat secara signifikan. Mekanisme aksi ini tidak sepenuhnya dipahami,

tetapi mungkin melibatkan penghambatan lipolisis perifer; mengurangi ekstraksi

hepatik asam lemak bebas, yang mengurangi produksi trigliserida hati;

penghambatan sintesis dan peningkatan clearance VLDL carrier, apolipoprotein B,

yang juga mengurangi produksi VLDL (Kesaniemi dan Grundy 1984); dan menurut

studi hewan, mengurangi penggabungan asam lemak rantai panjang ke dalam

trigliserida yang baru terbentuk, mempercepat onset dan penghapusan kolesterol

 18

dari hati (merangsang penggabungan prekursor kolesterol ke hati), serta

peningkatan ekskresi kolesterol dalam feses (Todd dan Ward, 1988).

c. Indikasi

Gemfibrozil diindikasikan dalam pengobatan hiperlipidemia tipe IIa, IIb,

III, IV, dan V pada pasien yang tidak merespon dengan cukup terhadap diet dan

tindakan-tindakan lain yang sesuai. Pencegahan primer penyakit jantung koroner

pada usia 40-55 tahun dengan hiperlipidemia yang tidak merespons dengan cukup

terhadap diet dan tindakan-tindakan lain yang sesuai (Anonim, 2008).

d. Efek samping

Fibrat dapat menyebabkan sindrom menyerupai miositis, terutama apabila

fungsi ginjal pasien terganggu. Efek samping lain yang umum terjadi termasuk

gangguan saluran pencernaan seperti sakit perut, nyeri ringan perut, mual, muntah,

sembelit, diare; juga lemah, vertigo, eksim, trombositopenia, anemia, leukopenia,

eosinopilia, ruam kulit, dermatitis, pruritus, urtikaria, impotensi, sakit kepala,

pusing, pandangan kabur, sakit kuning kolestatik, angiodema, adema larings,

fibrilasi atrium, pankreatitis, miastenia, miopati, rabdomiolisis, nyeri ekstremitas,

mialgia disertai dengan meningkatnya kreatin kinase (Anonim, 2000; Anonim,

2008).
 19

F. Landasan Teori

Diagnosis hiperlipidemia dapat ditegakkan berdasarkan pada peningkatan

kadar trigliserida dalam darah. Penderita penyakit hiperlipidemia pada umumnya

memiliki kondisi multiple disease sehingga mendapat terapi lebih dari satu macam

obat (multiple drug therapy). Hal ini sangat berisiko karena dapat meningkatkan

efek samping dari penggunaan obat-obatan tersebut. Obat bahan alam memiliki

efek samping relatif kecil, sangat disarankan untuk digunakan sebagai pengganti

atau pendamping obat penurun hiperlipidemia. Ekstrak angkak (mengandung serat,

monakolin-K, dan berbagai asam lemak tak jenuh) dan ekstrak kayu manis

(mengandung MHCP yang berefek sebagai tiruan insulin) secara terpisah

dilaporkan mampu menurunkan kadar trigliserida. Namun, efek penurunan kadar

trigliserida dari campuran kedua ekstrak tersebut belum diketahui, sehingga perlu

dilakukan penelitian untuk melihat kemampuan penurunan kadar trigliserida

campuran kedua ekstrak tersebut menggunakan model hewan uji tikus.

G. Hipotesis

1. Sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) dapat

menurunkan kadar trigliserida serum darah pada tikus Wistar jantan

hiperlipidemia.

2. Sediaan uji campuran ekstrak angkak dan kayu manis (LIPI 2013) bersifat dose

dependent terhadap penurunan kadar trigliserida serum darah tikus Wistar jantan

hiperlipidemia.