Anda di halaman 1dari 22

MAKALAH KIMIA FARMASI

EFEK FARMAKOLOGI OBAT, PENGARUH STRUKTUR AKTIVITAS


DIBANDINGKAN SENYAWA LAIN DALAM SATU GOLONGAN, DAN TURUNAN
ASAM HETEROARILASETAT
DISUSUN GUNA MEMENUHI TUGAS KULIAH KIMIA FARMASI
Dosen Pembimbing: Willy Tirza Eden, S.Farm., M.Sc., Apt

Disusun oleh:
Nurul Huda (4311414022)
Mei Dwi Herlinawati (43114150
Muhammad Taufiq (43114150
Chika Puspa Widiasari (4311415070)

PROGRAM STUDI KIMIA


FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS NEGERI SEMARANG
KATA PENGANTAR

Dengan menyebut nama Allah SWT yang Maha Pengasih lagi Maha Panyayang, Kami
panjatkan puji syukur atas kehadirat-Nya, yang telah melimpahkan rahmat, hidayah, dan
inayah-Nya kepada kami, sehingga kami dapat menyelesaikan makalah kimia farmasi
efek farmakologi obat, pengaruh struktur aktivitas dibandingkan senyawa lain dalam satu
golongan, dan turunan asam heteroarilasetat.
Makalah ilmiah ini telah kami susun dengan maksimal dan mendapatkan bantuan dari
berbagai pihak sehingga dapat memperlancar pembuatan makalah ini. Untuk itu kami
menyampaikan banyak terima kasih kepada semua pihak yang telah berkontribusi dalam
pembuatan makalah ini.

Terlepas dari semua itu, kami menyadari sepenuhnya bahwa masih ada kekurangan baik
dari segi susunan kalimat maupun tata bahasanya. Oleh karena itu dengan tangan terbuka
kami menerima segala saran dan kritik dari pembaca agar kami dapat memperbaiki makalah
ilmiah ini.

Akhir kata kami berharap semoga makalah ilmiah tentang limbah dan manfaatnya untuk
masyarakan ini dapat memberikan manfaat maupun inpirasi terhadap pembaca.
Semarang, 09 Oktober 2016

Penyusun

ii
DAFTAR ISI
Halaman Sampul i
Kata Pengantar ii
Daftar Isi iii
BAB I: Pendahuluan
BAB II: Pembahasan
BAB III: Penutup
Daftar Isi

iii
BAB I
PENDAHULUAN
1. LATAR BELAKANG
2.

3. RUMUSAN
a. Apa itu efek farmakologi?
b. Apa hubungan struktur, golongan dengan aktivitas obat?
c. Apa saja obat yang merupakan turunan heteroaril asetat?

4. TUJUAN

1
BAB II
PEMBAHASAN

1. Efek Farmakologi Obat

Efek farmakologi dapat didefinisikan sebagai efek yang ditimbulkan obat dan cara
kerjanya pada sistem biologis. Pada umumnya efek farmakologi obat tergantung pada
besarnya dosis. Semakin besar dosis obat yang diberikan, semakin besar pula efek yang
ditimbulkan. Hal hal yang berhubungan dengan hubungan dosis obat dan efek
farmakologinya.

Hubungan antara dosis suatu obat yang diberikan pada seorang pasien dan penggunaan
obat dalam pengobatan penyakit digambarkan dengan dua bidang khusus farmakologi yaitu:
farmakokinetik dan farmakodinamik. Farmakodinamik mempelajari apa pengaruh obat pada
tubuh. Farmakodinamik berkaitan dengan efek-efek obat, bagaimana mekanisme kerjanya dan
organ-organ apa yang dipengaruhi. Farmakokinetik mempelajari proses apa yang dialami obat
dalam tubuh. Farmakokinetik berkaitan dengan absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan
ekskresi obat-obat. Faktor-faktor ini dirangkaikan dengan dosis, penentuan konsentrasi suatu
obat pada tempat kerjanya, dan penentuan intensitas efek obat sebagai fungsi dari waktu
paruh. Banyak prinsip biokimia, enzimologi, fisik, dan kimia yang menentukan transfer aktif
dan pasif, serta distribusi zat melewati membran-membran biologi yang dapat dipakai untuk
dapat mengerti aspek penting dalam farmakoogi. Farmakodinamik berkaitan dengan efek-efek
biokimia, fisiologi, dan mekanisme kerja obat-obatan. Farmakodinamik dan farmakokinetik
akan dijelaskan sebagai berikut:

A. Farmakodinamik

Farmakodinamik adalah subdisiplin farmakologi yang mempelajari efek biokimiawi dan


fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari farmakodinamik adalah untuk
meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan
peristiwa serta spektrum efek dan respons yang terjadi.

1) Mekanisme Kerja Obat

Kebanyakan obat menimbulkan efek melalui interaksi dengan reseptornya pada sel
organism. Interaksi obat dengan reseptornya dapat menimbulkan perubahan dan biokimiawi
yang merupakan respon khas dari obat tersebut. Obat yang efeknya menyerupai senyawa
endogen disebut agonis, obat yang tidak mempunyai aktifitas intrinsik sehingga menimbulkan
efek dengan menghambat kerja suatu agonis disebut antagonis.

2) Reseptor Obat

Protein merupakan reseptor obat yang paling penting. Asam nukleat juga dapat
merupakan reseptor obat yang penting, misalnya untuk sitotastik. Ikatan obat-reseptor dapat
berupa ikatan ion, hydrogen, hidrofobik, vanderwalls, atau kovalen. Perubahan kecil dalam
molekul obat, misalnya perubahan stereoisomer dapat menimbulkan perubahan besar dalam
sifat farmakologinya.

3) Transmisi Sinyal Biologis


2
Penghantaran sinyal biologis adalah proses yang menyebabkan suatu substansi
ekstraseluler yang menimbulkan respon seluler fisiologis yang spesifik. Reseptor yang
terdapat di permukaan sel terdiri atas reseptor dalam bentuk enzim. Reseptor tidak hanya
berfungsi dalam pengaturan fisiologis dan biokimia, tetapi juga diatur atau dipengaruhi oleh
mekanisme homeostatic lain. Bila suatu sel di rangsang oleh agonisnya secara terus-menerus
maka akan terjadi desentisasi yang menyebabkan efek perangsangan.

4) Interaksi Obat-Reseptor

Ikatan antara obat dengan resptor biasanya terdiri dari berbagai ikatan lemah (ikatan ion,
hydrogen, hidrofilik), mirip ikatan antara subtract dengan enzim dan jarang terjadi ikatan
kovalen.

B. Farmakokinetik

Farmakokinetik mencakup 4 proses, yaitu proses absorpsi distribusi metabolisme dan


ekskresi. Metabolisme atau biotransformasi dan ekskresi bentuk utuh atau bentuk aktif
merupakan proses eliminasi obat.

1) Absorpsi

Absorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah.
Bergantung pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat adalah saluran cerna (mulut
sampai rektum), kulit, paru, otot, dan lain-lain. Yang terpenting adalah cara pemberian obat
per oral, dengan cara ini tempat absorpsi utama adalah usus halus karena memiliki permukaan
absorpsi yang sangat luas, yakni 200 meter persegi (panjang 280 cm, diameter 4 cm, disertai
dengan vili dan mikrovili ). Obat yang diserap oleh usus halus ditransport ke hepar sebelum
beredar ke seluruh tubuh. Hepar memetabolisme banyak obat sebelum masuk ke sirkulasi. Hal
ini yang disebut dengan efek first-pass. Metabolisme hepar dapat menyebabkan obat menjadi
inaktif sehingga menurunkan jumlah obat yang sampai ke sirkulasi sistemik, jadi dosis obat
yang diberikan harus banyak.

2) Distribusi

Distribusi obat adalah proses obat dihantarkan dari sirkulasi sistemik ke jaringan dan
cairan tubuh, meliputi: aliran darah, permiabilitas kapiler, dan ikatan kovalen.

3) Metabolisme

Metabolisme atau biotransformasi obat adalah proses tubuh merubah komposisi obat
sehingga menjadi lebih larut air untuk dapat dibuang keluar tubuh. Obat dapat dimetabolisme
melalui beberapa cara yaitu: metabolisme inaktif kemudian diekskresikan dan metabolisme
aktif yang memiliki kerja farmakologi tersendiri dan dimetabolisme lanjutan

4) Ekskresi

Ekskresi obat artinya eliminasi obat dari tubuh. Sebagian besar obat dibuang dari tubuh
oleh ginjal dan melalui urin. Obat jugadapat dibuang melalui paru-paru, eksokrin (keringat,
ludah, payudara), kulit dan taraktusintestinal.

5) Hal-hal lain terkait Farmakokinetik, meliputi:


3
a. Waktu Paruh

Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga setengah dari obat dibuang dari
tubuh. Faktor yang mempengaruhi waktu paruh adalah absorpsi, metabolism dan ekskresi.
Waktu paruh penting diketahui untuk menetapkan berapa sering obat harus diberikan.
b. Onset, puncak, and durasi

Onset adalah waktu dari saat obat diberikan hingga obat terasa kerjanya. Sangat
tergantung rute pemberian dan farmakokinetik obat. Puncak adalah setelah tubuh menyerap
semakin banyak obat maka konsentrasinya di dalam tubuh semakin meningkat. Durasi adalah
kerja lama obat menghasilkan suatu efek terapi.

C. Efek farmakologik yang berlebihan

Terjadinya efek farmakologik yang berlebihan (disebut juga efek toksik) dapat
disebabkan karena dosis relative yang terlalu besar bagi pasien yang bersangkutan. Keadaan
ini dapat terjadi karena dosis yang diberikan memang besar, atau karena adanya perbedaan
respons kinetic atau dinamik pada kelompok-kelompok tertentu, contohnya pada pasien
dengan gangguan faal ginjal, gangguan faal jantung, perubahan sirkulasi darah, usia, genetic
dsb., sehingga dosis yang diberikan dalam takaran lazim, menjadi relative terlalu besar
pada pasien-pasien tertentu. Selain itu efek ini juga bias terjadi karena interaksi
farmakokinetik maupun farmakodinamik antar obat yang diberikan bersamaan, sehingga efek
menjadi lebih besar. Efek samping jenis ini umunya dijumpai pada pengobatan dan
depresansia susunan saraf pusat.

4
2. Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Obat
A. Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis Obat

Berdasarkan model aksi farmakologi, obat dibagi menjadi dua kelas yaitu obat dengan
struktur non-spesifik dan obat berstruktur spesifik.

1. Obat berstruktur non-spesifik.


Obat berstruktur non-spesifik adalah obat yang aktivitas farmakologinya tidak
berhubungan langsung dengan struktur kimia, kecuali bahwa struktur kimia tersebut
mempengaruhi sifat fisikokimianya. Sifat fisikokimia tersebut meliputi adsorpsi, solubilitas,
pKa, dan potensial oksidasi-reduksi; yang mempengaruhi permeabilitas membran,
depolarisasi membran, koagulasi protein dan pembentukan kompleks. Dapat diasumsikan
bahwa obat yang berstruktur non-spesifik bekerja melalui proses fisikokimia.

Walaupun struktur kimia bervariasi, namun dapat menyebabkan aktivitas biologis


yang serupa karena kesamaan sifat fisikokimia. Sedikit perubahan dalam struktur kimia tidak
akan terlalu mempengaruhi aktivitas biologis. Contoh adalah senyawa-senyawa bakterisidal,
seperti fenol, o-kresol, etanol, timol, sikloheksanol, resorsinol, dan lain-lain.

2. Obat berstruktur spesifik


Obat berstruktur spesifik merupakan obat yang aktivitas biologisnya merupakan hasil
esensial dari struktur kimianya, dapat berinteraksi dengan struktur tiga dimensi reseptor dalam
organisme melalui pembentukan kompleks obat-reseptor. Reaktivitas kimiawi, bentuk,
ukuran, stereokimia, distribusi gugus fungsi, resonansi, efek induksi, distribusi elektronik dan
kemampuan berikatan dengan reseptor, mempunyai peranan penting dalam aktivitas obat.

Obat-obat ini mempunyai karakteristik struktur tertentu, dengan menambahkan


gugus fungsi dengan orientasi arah tertentu, akan memberikan respon biologis yang serupa.
Sedikit modifikasi pada struktur fundamental akan menyebabkan perubahan aktivitas biologi
yang signifikan, sehingga suatu seri senyawa dapat menunjukkan rentang aktivitas mulai dari
antagonis hingga serupa dengan aktivitas senyawa induk.

Semua aspek harus dipertimbangkan untuk membedakan obat berstruktur spesifik dan
non-spesifik, tidak cukup dengan pertimbangan salah satu aspek saja. Beberapa obat dengan
struktur kimia yang sangat bervariasi menunjukkan aktivitas farmakologi yang sama, namun
tidak bisa dikatakan obat-obat tersebut berstruktur non-spesifik. Misalnya, senyawa diuretik
mempunyai struktur yang beragam, meliputi golongan metil xantin, sulfonamid,
organomerkuri, benzotiazid, spironolakton, dan lain-lain. Selain itu aktivitas diuretiknya tidak
terlalu berpengaruh dengan sedikit modifikasi molekul pada tiap golongan. Namun diuretik
merupakan obat berstruktur spesifik, karena obat-obat ini memberikan respon farmakologis
yang sama, tapi berpengaruh pada proses biokimia dalam tubuh yang berbeda-beda (dapat
dikatakan target molekuler masi

ng-masing golongan berbeda).

Pada interaksi obat dengan reseptor, senyawa dapat menggabungkan beberapa ikatan
yang lemah sehingga dapat menghasilkan ikatan yang cukup kuat dan stabil.

5
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-
ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions), ion (elektrostatik), hidrogen,
ion-dipol, dipol-dipol, van der waals, ikatan hidrofob dan transfer muatan.

1. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron
secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling kuat dengan rata-
rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu
normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim
tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup
stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu.
Mekanisme kerja obat yang melibatkan ikatan kovalen yaitu turunan nitrogen mustar,
turunan antibiotika -laktam, senyawa organofosfat, senyawa as-organik dan asam etakrinat.
a. Turunan nitrogen mustar
Turunan nitrogen mustar adalah senyawa pengalkilasi yang pada umumnya digunakan
sebagai obat antikanker. Contohnya yaitu mekloretamin, siklofosfamid, klorambusil dan
tiotepa. Adapun mekanisme kerja obat turunan nitrogen mustar yaitu senyawa melepaskan ion
cl- membentuk kation antara yang tidak stabil yaitu ion etilen imonium, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium yang bersifat reaktif. Ion ini dapat bereaksi melalui reaksi
alkilasi dengan gugus-gugus donor elektron, seperti gugus-gugus karboksilat, fosfat dan
sulfhidril pada struktur asam amino, asam nukleat dan protein yang sangat dibutuhkan untuk
proses biosintesis sel. Akibatnya pembentukan sel menjadi terganggu dan pertumbuhan sel
kanker dihambat.
b. Turunan antibiotika -laktam
Turunan antibiotika -laktam merupakan senyawa pengasilasi kuat dan mempunyai
kespesifikan yang tinggi terhadap gugus amino serin dari enzim transpeptidase yang dapat
mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel bakteri. Reaksi asilasi ini menyebabkan
kekuatan dinding sel bakteri menjadi lemah dan mudah terjadi lisis sehingga bakteri
mengalami kematian.
Contoh: turunan penisilin dan turunan sefalosporin.
c. Senyawa organofosfat
Senyawa organofosfat merupakan suatu insektisida yang dapat berinteraksi dengan
gugus serin yang mana gugus serin ini merupakan bagian fungsional dari sisi aktif enzim
asetilkolinesterase. Atom p akan berikatan dengan atom o gugus serin melalui reaksi
fosfolirasi membentuk ikatan kovalen, sehingga fungsi enzim menjadi terganggu . Hambatan
tersebut mempengaruhi proses katalitik asam amino sehingga terjadi penumpukan asetilkolin
yang bersifat toksik terhadap serangga.
Contoh: diisopropilfluorofosfat (dfp) dan malation
d. Senyawa as-organik dan hg-organik
Turunan as-organik seperti salvarsan dan karbarson yang digunakan sebagai antibakteri
dan turunan hg-organik seperti merkaptomerin dan klormerodrin yang digunakan sebagai
diuretik dapat mengikat gugus sulfhidril dari enzim atau sisi reseptor membentuk ikatan
kovalen dan menghasilkan hambatan yang bersifar ireversibel sehingga enzim tidak dapat
bekerja normal.
e. Asam etakrinat

6
Asam etakrinat merupakan senyawa diuretik yang strukturnya mengandung gugus -
keto tidak jenuh membentuk ikatan kovalen dengan gugus sh dari enzim yang bertanggung
jawab terhadap produksi energy yang diperlukan untuk penyerapan kembali ion na+ di tubulus
renalis. Ion na+ yang tidak diserap kembali dikeluarkan dengan diikuti sejumlah air sehingga
terjadi efek diuresis.

2. Ikatan Ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara
ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak
antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya.
Makromolekul dalam sistem biologis berfungsi sebagai komponen reseptor yang
mengandung gugus protein dan asam nukleat yang bervariasi, mempunyai gugus kation dan
anion potensial tetapi hanya beberapa saja yang dapat terionisasi pada ph fisiologis. Gugus
kation protein berupa gugus amino yang terdapat pada asam-asam amino seperti lisin
glutamin, asparagine, arginine, glisin dan histidin.
Obat yang mengandung gugus kation potensial seperti r3nh+, r4n+ dan r2c=nh2+ maupun
anion potensial seperti rcoo-, rso3 dan rcos- dapat membentuk ikatan ion dengan gugus
reseptor atau protein yang bermuatan berlawanan.
Senyawa turunan ammonium kuartener (n+r3)cl- seperti dekualinium klorida,
benzalkonium klorida dan setilpiridinium klorida menunjukan aktivitas bakteri dengan cara
kerja zat warna basa .

3. Interaksi ion-dipol dan dipol-dipol


Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan
N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk
ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi
maupun yang rendah.
Contoh: turunan metadon senyawa narkotik analgesic, strukturnya mengandung
gugus n-basa dan karbonil yang dalam larutan dapat membentuk siklik akibat adanya daya
tarik menarik dipol-dipol.

4. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom h yang mempunyai muatan positif
parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas
dengan oktet lengkap seperti o, n, f. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi
dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya
dalam satu molekul.
Contoh : H2O
Ikatan hidrogen dibagi menjadi dua bagian, yaitu:
a. Ikatan hidrogen intramolekul yaitu ikatan yang terjadi dalam satu molekul.
b. Ikatan hidrogen intermolekul, yaitu ikatan hidrogen yang terjadi antar molekul-molekul.
Kekuatan ikatan intermolekul lebih lemah disbanding ikatan intramolekul. Ikatan
hidrogen dapat mempengaruhi sifat-sifat kimia fisika senyawa seperti titik didih, titik lebur,
kelarutan dalam air, kemampuan pembentukan kelat dan keasaman.

Contoh:
7
a. Turunan pirazolon
1-fenil-3-metil-5-pirazolon mempunyai ikatan hidrogen intermolekul dan dapat
membentuk polimer linier dan menghasilkan tenaga ikat antar molekul yang besar.
b. Turunan asam hidroksibenzoat
Asam orto-hidroksibenzoat mempunyai ikatan hidrogen intramolekul dan secara
efektif mengurangi aktivitas gugus oh dan cooh terhadap molekul air sehingga kelarutan
dalam air menurun.
c. Turunan ester asam hidroksibanzoat
Metil ester orto-hidroksibenzoat (metil salisilat) dapat membentuk ikatan hidrogen
intramolekul, gugus hidroksi fenol terlindung sehingga efek antibakterinya lemah
Metil ester para-hidroksibenzoat (nipagin) dapat membentuk ikatan hidrogen
intermolekul. Penggabungan melalui ikatan hidrogen dapat membentuk senyawa dimer
dengan gugus hidroksi fenol masih bebas sehingga senyawa dapat berfungsi sebagai
antibakteri.

d. Turunan benzotiadiazin dan sulfamilbenzoat


Obat diuretik turunan benzotiadiazin seperti klorotiazid, hidroklorotiazid dan
hidroflumetiazid serta turunan sulfamilbenzoat seperti furosemide dan klortalidon dapat
memberikan efek diuretic karena mengandung gugus sulfamil bebas yang mampu menduduki
sisi aktif enzim sehingga dapat menghambat enzim karbonik anhydrase melalui mekanisme
penghambatan bersaing.
Ikatan hidrogen memegang peranan penting pada proses reproduksi sel dan
memelihara keutuhan adn dan arn. Ikatan hidrogen juga membantu kestabilan konformasi -
heliks peptide-peptida dan interaksi pasangan basa khas seperti purin dan pirimidin pada adn.
Obat antikanker tertentu seperti golongan senyawa pengalkilasi, dapat mengalkilasi pasangan
basa adn dan mencegah pembentukan ikatan hidrogen sehingga replikasi normal dari adn
tidak terjadi. Senyawa pengalkilasi dapat mengikat asam nukleat dan protein secara
ireversibel sehingga dapat menghambat proses biosintesis protein sel dan berfungsi sebagai
obat antikanker.
Contoh: mekloretamin, klorambusil, melfalam, siklofosfamid, busulfan, tiotepa,
antibiotika bleomisin dan mitomisin C.

5. Ikatan van der waals


Ikatan van der waals merupakan kekuatan tarik-menarik antar molekul atau atom
yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya 4-6 . Ikatan ini terjadi karena
sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil
penjumlahan ikatan van del waals merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna terutama
untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waals terlibat
pada interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai
hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor.
Contoh:
a. Cincin benzene yang mengandung 6 atom c dan mempunyai kekuatan ikatan yang hamper
sama dengan kekuatan ikatan hidrogen.
b. Turunan isatin--tiosemikarbazon, obat antivirus memiliki aktivitas yang berhubungan
dengan jari-jari van der waals dari subtituen pada posisi 5 dan 6.

8
6. Ikatan hidrofob

Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan
daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar
molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekul-molekul air disekelilingnya akan
bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs).
Bila dua daerah non polar seperti gugus hidrokarbon molekul obat dan daerah non
polar reseptor, bersama-sama berada dalam lingkungan air maka akan mengalami suatu
penekanan sehingga jumlah molekul air yang kontak dengan daerah-daerah non polar tersebut
menjadi berkurang. Akibatnya, struktur quaisi-crystalline akan pecah menghasilkan
peningkatan entropiyang digunakan untuk isolasi struktur non polar. Peningkatan energy
bebas ini dapat menstabilkan molekul air sehingga tidak kontak dengan daerah non polar.
Penggabungan tersebut disebut dengan ikatan hidrofob.

7. Transfer muatan

Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan
kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya
tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron.
Contoh: komplek transfer muatan n-metilpiridinum iodida
Menurut baker, kompleks transfer dikelompokan menjadi dua yaitu senyawa yang
berfungsi sebagai donor elektron dan sebagai aseptor elektron.
a. Transfer muatan sebagai donor electron yaitu:
- Senyawa yang kaya -elektron seperti alkena, alkuna dan senyawa aromatic yang
tersubtitusi dengan gugus elektron donor.
- Senyawa yang mempunyai pasangan electron sunyi seperti R-O:-H, R-O:-R, R-S:-R, R3-
N:, R3N: dan R-S:-S-R, yang juga dapat berfungsi sebagai aseptor proton dalam ikatan
hidrogen.
b. Transfer muatan sebagai aseptor electron yaitu:
- tetrasianoetilen dan tetraklorobenzokuinon yang mempunyai gugus pendorong electron
sangat kuat.
- Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah seperti BR3C-H, R-O-H, Ar-O-
H, R-S-H dan imidazole-H yang juga dapat berfungsi sebagai donor proton dalam ikatan
hidrogen.
Makromolekul sistem biologis yang bekerja sebagai komponen reseptor mempunyai
gugus protein atau asam amino yang dapat membentuk komplek melalui transfer muatan,
yaitu:

a) Sebagai donor elektron seperti aspartate, glutamate, sistin, metionin, dan tirosin (hanya
cincin aromatik).
b) Sebagai aseptor elektron seperti sistein, arginine dan lisin.
c) Sebagai donor dan aseptor elektron seperti histidin, asparagin, glutamin, serin, treonin,
hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus oh) dan fenilalanin (hanya cincin aromatik).
Molekul obat juga dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan, antara lain:

a. Molekul obat yang bekerja sebagai donor elektron adalah:


9
- Senyawa yang mengandung gugus anionik
- Basa lemah tertentu
- Senyawa sulfur yang netral
- Beberapa senyawa nitrogen yang netral
- Senyawa fosfor netral
- Senyawa nitrogen netral
- Senyawa halogen
- Senyawa furan, pirol dan pirazol.
b. Molekul obat yang bekerja sebagai aseptor elektron adalah:

- Asam-asam lemah
- Beberapa senyawa fosfor netral
- Senyawa yang mengandung gugus kationik
c. Molekul obat yang bekerja sebagai donor dan aseptor elektron
- Beberapa senyawa yang mengandung gugus anionic
- Basa lemah tertentu
- Beberapa asam lemah
- Senyawa nitrogen netral
- Senyawa fosfor netral
- Senyawa oksigen netral
- Senyawa monosiklik heterosiklik
- Senyawa lain seperti senyawa aromatic dan R2C=CR2.
Beberapa obat halusinogen, psikotomimetik, psikotropik, dan turunan indol bersifat
sebagai donor electron yang dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan dengan
reseptor yang bersifat aseptor electron.

Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional
molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
Contohnya Fenol, suatu asam lemah, memberikan gambaran hubungan perubahan pH dengan
aktifitas biologis yang berbeda. Pada pH lebih kecil 4,5 aktifitas anti bakterinya akan semakin
meningkat, tetapi bila pH dinaikkan lebih besar 4,5 aktifitas akan menurun. Hal ini terjadi
sampai pada pH 10. pada pH lebih besar aktifitas akan meningkat lagi karna fenol teroksidasi
menjadi bentuk kuinon, yang juga mempunyai aktifitas bakteri cukup besar. Sedikit
perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan yang bermakna dari sifat ionisasi asam
atau basa, dan hal ini akan mempengaruhi aktifitas biologis obat.

Besarnya efek biologis yang dihasilkan secara langsung sesuai dengan jumlah reseptor
khas yang diduduki molekul obat. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian
dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang meninjau dari sisi antagonis. Jadi respons biologis yang
terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat berupa :
1. rangsangan aktivitas (efek agonis )
2. pengurangan aktivitas (efek antagonis )

Ariens (1954) dan Stephenson (1959), memodifikasi dan membagi interaksi obat-
reseptor menjadi dua tahap yaitu :
1. Pembentukan komplek obat-reseptor
2. Menghasilkan respon biologis
10
Tetapan ini digunakan untuk menjawab fakta bahwa sebagian agonis menghasilkan respon
maksimum yang lebih kecil daripada respon maksimum terhadap agonis lain.

Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat
menunjang afinitas interaksi obat reseptor dan memiliki efisiensi untuk menimbulkan respon
biologis sebagai akibat pembentukan komplek. Proses interaksinya adalah sebagai berikut:

afinitas

O + R < ==========> komplek OR respon biologis

Afinitas merupakan ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat
bergantung dari struktur molekul obat dan sisi reseptor.

Efikasi (aktivitas instrinsik) adalah ukuran kemampuan obat untuk memulai timbulnya
respon biologis.

O + R < ======> O-R respon (+) : senyawa agonis (afinitas besar dan aktivitas instrinsik
=1)

O + R < ======> O-R respon (-) : senyawa antagonis (afinitas besar dan aktivitas
instrinsik = 0)

Teori Kecepatan

Croxatto dan Huidobro (1956) memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada saat
berinteraksi dengan reseptor.

Paton (1961) mengatakan bahwa efek biologis obat setara dengan kecepatan kombinasi
obat-reseptor dan bukan jumlah reseptor yang didudukinya. Di sini, tipe kerja obat ditentukan
oleh kecepatan penggabungan (asosiasi) dan peruraian (disosiasi) komplek obat-reseptor dan
bukan dari pembentukan komplek obat-reseptor yang stabil

Asosiasi dissolusi

O + R < =========> komplek (OR) > respon biologis

Senyawa dikatakan agonis jika memiliki kecepatan asosiasi (mengikat reseptor ) dan
dissolusi yang besar. Senyawa dikatakan antagonis jika memiliki kecepatan asosiasi
(mengikat reseptor) dan dissolusi kecil. Di sini, pendudukan reseptor tidak efektif karena
menghalangi asosiasi senyawa agonis yang produktif.

Senyawa dikatakan agonis parsial jika kecepatan asosiasi dan dissolusinya tidak
maksimal. Konsep di atas ditunjang oleh fakta bahwa banyak senyawa antagonis
menunjukkan efek rangsangan singkat sebelum menunjukkan efek pemblokiran.

Pada permulaan kontak obat-reseptor, jumlah reseptor yang diduduki oleh molekul obat
masih relatif sedikit, kecepatan penggabungan obat-reseptor maksimal sehingga timbul efek
rangsangan yang singkat. Bila jumlah reseptor yang diduduki molekul obat cukup banyak,
maka kecepatan penggabungan obat-reseptor akan turun sampai di bawah kadar yang
diperlukan untuk menimbulkan respon biologis sehingga terjadi efek pemblokiran
11
B. Hubungan Perubahan Struktur dengan Aktivitas pada Proses Interaksi Obat-
Reseptor

Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus
fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat
berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional
spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula.

Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu:

a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik


Interaksi ini memerlukan afinitas
b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga
timbul respons biologis.

a. Teori Klasik

Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu
senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem
biologis mempunyai sifat yang karakteristik.
Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin,
memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh
Ehrlich.

Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep sederhana


tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat tidak dapat
menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor.

b. Teori Pendudukan

Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu sisi
reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses
pembentukan kompleks.
Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obat-reseptor. Clark
hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi oleh Gaddum (1937), yang
meninjau dari segi antagonis.
Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan:
1. Rangsangan aktivitas (efek agonis)
2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis)
Ariens (1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi dan membagi interaksi obat-
reseptor menjadi dua tahap, yaitu:

1. Pembentukan kompleks obat-reseptor


2. Menghasilkan respons biologis
Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat
menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan
respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.

Afinitas Efikasi
12
O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis

O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis


<-----------

O + R -----------> O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis


<------------

c. Teori Kecepatan

Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya efisien pada
saat berinteraksi dengan reseptor. Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat
setara dengan kecepatan ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang
didudukinya.

Asosiasi Disosiasi
O + R -----------> Kompleks O-R ----------> Respons biologis
<-----------

Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat
reseptor besar dan disosiasi yang besar. Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai
kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya sangat kecil.
Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal.

d. Teori Kesesuaian Terimbas

Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat menginduksi
terjadinya perubahan konformasi struktur enzim sehingga menyebabkan orientasi gugus-
gugus aktif enzim.

(E) + (S) ----------> Kompleks E-S -----------> Respons biologis


<-----------

e. Teori Ganguan Makromolekul

Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori gangguan
makromolekul. Menurut Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein
(reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai
berikut:
1. Gangguan konformasi spesifik (Specific Conformational Perturbation = SCP)
2. Gangguan konformasi tidak spesifik (Non Specific Conformational Perturbation = NSCP.
Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat mengubah
struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons biologis.

Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan.

Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor penunjang yang penting pada proses
pengikatan obat-reseptor.
13
f. Teori Pendudukan-Aktivasi

Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukan-


aktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor
berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu:
1. Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis
2. Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis

Agonis
RR*
Antagonis

14
3. Turunan Asam Heteroarilasetat

Struktur umum turunan arilasetat dan heteroarilasetat digambarkan sebagai berikut :

R1 = gugus alkil : turunan asam fenilasetat


R2 = gugus yang bersifat hidrofob
X = gugus yang bersifat elektronegatif (F atau Cl) yang terletak pada posisi meta dari
rantai samping

Turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat memiliki aktivitas cukup tinggi namun efek
samping pada saluran cerna cukup besar. Contoh : diklofenak, ibuprofen, ketoprofen,
fenoprofen, namoksirat, dan fenbufen
Hubungan struktur aktivitas turunan asam arilasetat dan heteroarilasetat
1. Mempunyai gugus karboksil atau ekivalennya seperti asam enolat, asma hidroksamat,
sulfonamida, tetrasol yang terpisah oleh 1 atom C dari inti aromatik datar.
2. Adanya gugus -metil pada rantai samping asetat dapat meningkatkan aktivitas
antiradang. Contoh : ibufenak tidak mempunyai gugus -metil dan bersifat
hepatotoksik. Makin panjang rantai C, aktivitas semakin rendah.
3. Adanya -substitusi senyawa bersifat optis aktif dan kadang-kadang isomer 1 lebih
aktif dibanding yanglain. Konfigurasi yang aktif adalah bentuk isomer S. Contoh :
S(+) ibuprofen lebih aktif dibanding isomer (-). Sedangkan isomer (+) dan (-)
fenoprofen mempunyai aktivitas yang sama.
4. Mempunyai gugus hidrofob yang terikat pada C inti aromatik pada posisi meta atau
para dari gugus asetat.
5. Turunan ester dan amida juga memunyai aktivitas antiradang karena secara in vivo
dihidrolisis menjadi bentuk asamnya.

Hubungan struktur-aktivitas turunan asam heteroarilasetat


a. Pada turunan heteroarilasetat, seperti indometasin (areumatin), gugus karboksil
penting untuk aktivitas antiradang, penggantian dengan radang lain akan menurunkan
aktivitas.

15
b. Penggantian gugus C=O (X) dengan -CH2- akan menurunkan aktivitas. Adanya gugus
para halogen (R3), CF3 dan SCH3 dapat meningkatkan aktivitas.
c. Penggantian gugus metil (R2) dengan gugus aril akan menurunkan aktivitasnya.
d. Adanya gugus -metil pada R1 menunjukkan aktivitas yang sama dengan senyawa
induk, sedang pemasukan , - dimetil akan mengurangi aktivitas.
e. Turunan Isosterik 1-indeninindenil mempunyai aktivitas yang serupa dengan
indometasin. Hilangnya atom N-heterosiklik menurunkan efek samping gejala pada
system saraf pusat dan mengurangi efek iritasi lambung. Meskipun demikian,
metabolitnya tidak larut dalam urin dan pada dosis tinggi menyebabkan kristal uria
sehingga tidak digunakan lagi dalam klinik.
f. Penggantian gugus metoksi dengan gugus F (R2) dan gugus Cl dengan gugus metil
sulfinil (R3), seperti yang terlihat pada sulindak, akan meningkatkan kelarutan dalam
urin dan menurunkan efek samping iritasi lambung.

Sulindak, mempunyai aktivitas antireumatik yang kurang lebih sama dengan


endometasin dan tidak menyebabakan efek samping nyeri kepala. Sulindak adalah pra-
obat, bentuk yang aktif adalah metabolit sulfidanya. Sulindak mempunyai waktu paruh
relative panjang, sehingga di klinik cukup diberikan 2 kali sehari.Sulindak diserap
dengan baik dalam saluran cerna, dan kemudian dimetabolisis menjadi sulfide
aktif.Kadar plasma tertinggi sulindak dicapai dalam 1-2 jam setelah pemberian oral,
sedang bentuk sulfidanya 3 jam.Waktu paruh plasma sulindak 7-8 jam, sedang bentuk
sulfidanya 16-18 jam. Dosis: 100-200 mg 2dd.

Contoh turunan heteroasetat yang lain:

16
1. Fentiazak (donorest), digunakan sebagai antiradang yang kronik dan akut setra untuk
pengobatan arthritis. Dosis: 100 mg 3dd.
2. Asam Tiaprofenat (surgam), mempunyai aktivitas antiradang dan anlgesik antipiretik,
digunakan terutama untuk pengobatan rasa nyeri karena keradangan dan kelainan
degenerative pada system otot rangka, arthritis tulang, reumatik arthritis dan penyakit
pirai akut. Asam tiaprofenat diserap dengan baik dalam saluran cerna, 98% obat
terikat oleh protein plasma. Kadar plasma tertinggi dicapai dalam 0,5-1,5 jam setelah
pemberian oral, dengan waktu paruh plasma 1-2 jam. Dosis 200 mg 3dd.
3. Asam Metiazinat (soripal), mempunyai efek antiradang yang cukup besar, digunakan
pada semua kondisi reumatik, untuk meringankan rasa nyeri saraf otot dan untuk
pengobatan penyakit pirai akut. Dosis 500 mg 3-4dd.
4. Ketorolak trometamol (Toradol), dapat menghambat biosintesis prostaglandin,
mempunyai efek analgetik yang kuat, digunakan untuk mengatasi rasa nyesi sesudah
pembedahan. Diberikan secara injeksi, dengan dosis : 10 mg, diikuti 10-30 mg tiap 4-
6 jam.

Gambaran struktur pada turunan arilasetat dan heteroarilasetat yang diperlukan untuk
aktivitas antiradang ternyata juga dijumpai pada struktur obat antiradang tertentu, seperti
turunan salisilat, pirazolidindion dan N-arilantranilat, yaitu adanya gugus aromatic yang
bersifat planar, gugus yang bersifat asam dan struktur rantai samping tertentu. Gugus aromatic
dan asam diperlukan untuk pengikatan obat pada reseptor, sedang rantai samping diperlukan
untuk mengatur distribusi obat dalam menembus membrane biologis.

17
BAB III
PENUTUP

SIMPULAN

18
DAFTAR PUSTAKA

Gunawan, Gan Sulistia. 2009. Farmakologi dan Terapi edisi 5. Jakarta: Departemen
Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia
Katzung,Bartram G.2001.Farmakologi Dasar dan Klinik.Jakarta.penerbit Salemba Medika.
Katzung,Bartram G.2002.Farmakologi Dasar dan Klinik.Jakarta.penerbit Salemba Medika.
Kee, Joyce L. et all. 1996. Farmakologi, Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta: EGC
Perpustakaan nasional: Katalog Dalam Terbitan (KDT). 2008. Kumpulan Kuliah
Farmakologi. Jakarta: EGC
Schmitz, Gery dkk. 2008. Farmakologi dan Toksikologi. Jakarta: EGC
Siswandono, dan Bambang Soekarjo. 1995. Kimia Medisinal Edisi I. Airlangga University
Press. Surabaya.
Syamsudin.2011.Buku Ajar Farmakologi Efek Samping Obat.Jakarta.penerbit Salemba
Medika.
Tim Penyusun. 2008. Farmakologi dan Terapi Edisi V. Departemen Farmakologi dan
Terapeutik. Universitas Indonesia. Jakarta.
Tjay, Tan Hoan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-obat penting khasiat, penggunaan, dan
efek-efek sampingnya. Elex Media Komputindo. Jakarta.
Wibowo,Samekto dan Gofir,Abdul.2001.Farmakoterapi dalam Neurologi.Jakarta.penerbit
Salemba Medika.
Zaman, Nanizar. 2002. Ars Prescribendi Resep yang Rasional Edisi ke-3. Airlangga
University Press. Surabaya.

19