Anda di halaman 1dari 50

KIMIA MEDISINAL

Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia


dan biologi untuk:
-Memahami mekanisme aksi obat
-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis
-Menemukanobat baru
www.ashfarkurnia.wordpress.com
kimia medisinal
Hubungan Kimia Medisinal dengan
Ilmu Lain
Kimia
Medisinal
Kimia Organik Biologi &
& Biokimia Mikrobiologi
Farmakologi
Farmasetika Toksikologi &
Biofarmasetika Patologi
Faktor yang mempengaruhi aksi
biologis obat

SIFAT FISIKA-KIMIA
PARAMETER STRUKTUR KIMIA
PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)
SIFAT FISIKA-KIMIA
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
PARAMETER STRUKTUR KIMIA
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
Dimensi molekuler
Jarak interatom
stereokimia
SIFAT FISIKA-KIMIA
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
PARAMETER STRUKTUR KIMIA
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
Dimensi molekuler
Jarak interatom
stereokimia
..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..
Kelarutan dalam cairan biologis
Keofisien partisi (P) lipid/air
Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas
Kelarutan & keofisien partisi sangat penting
untuk obat agar dapat mencapai dan
mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif
pada lokasi aksi untuk absorbsi & distribusi
Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk
menembus membran sel
Transfer obat melewati membran sel, >>difusi
Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi
TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI
7-9 Paling lipofil Onset cepat
Durasi pendek (<3 jam)
5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-
6 jam)
<4 Paling polar Onset lambat
Durasi lama (>6 jam)

- Contoh pada turunan barbiturat.


- Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5)
..IONISASI..
Obat bersifat asam/basa karena ada yang
mempunyai aksi biologis dalam bentuk
molekul dan ion
Contoh:
Asam lemah : turunan asam barbiturat
Basa lemah : kokain
Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau
menurunkan koefisien partisi
KOKAIN POLAR. Solubility in
HCl water (1:0,4)
KOKAIN
KOKAIN NON POLAR. Solubility in
base water (1:600)

Garam asam/basa diabsorbsi sebagai molekul


tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan
kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O OH OH
H
R R R
NH tautomeri N -
OH N
H+
HO -
O N O N OH HO N O
H

R=H asam barbiturat


Struktur aromatik lengkap
R=C2H5 asam 5-etilbarbiturat
menstabilkan ion barbiturat
pKa = 4,0 tidak aktif
pada pKa = 7,4
hipnotik/sedatif
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O O
H3C H3C
-
H3C NH OH H3C NH
+
H
-
O N O O N O
H

Ion 5,5-dietilbarbiturat
Asam 5,5-dietilbarbiturat
Pada pH 7,4 hanya
pKa = 7,4
sebagian yang dapat
Aktivitas hipnotik/sedatif
menembus sawar otak
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di
dalam sel
O O O
+
H3N H+ H2N OH- H2N -
OH OH O
CH3 CH3 CH3

pH media tinggi kadar anion meningkatk,


aktivitas kation biologis meningkat
pH media rendah kadar kation meningkat,
aktivitas anion biologis meningkat
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O

c. Memungkinkan CH3
OH
O R

memformulasi sediaan CH3 CH3


cair/larutan dari obat
yang sukar larut
O

R=H metilprednisolon CH3

praktis tidak larut dalam air (1:>10000)


R=COCH2CH2COOH metilprednisolon-21-hemisuksinat
sukar larut dalam air (1:1000-10000)
R=COCH2CH2COONa sodium metilprednisolon-21-
hemisuksinat mudah larut (1:1,5)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
O Cl

HN Cl
O
+
N O R
-
O OH

R=H kloramfenikol
sukar larut dalam air
R=COCH2CH2COONa kloramfenikol Na suksinat
sangat mudah larut dalam air
Obat Dengan Aksi Biologik dalam
Bentuk Ion
Ionisasi meningkat aksi biologi meningkat
Penetrasi ke membran sel sulit berkurang
Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel
8 9 1
Obat Dengan Aksi Biologik 7 2

dalam Bentuk Ion 6 3

Contoh: Aminoakridin 5 N
10
4

+ +
N NH2 N NH2

H H

NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa


untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada
pH 7, maka:
Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)
Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)
Obat Dengan Aksi
Biologik dalam
Bentuk Ion
Contoh: N
Aminoakridin N
H H
HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa
Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra
molekular
NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan
resonansi, sehingga kekuatan basa lemah
Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain
berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk
kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial
(misal: gugus asam) dari sel bakteri membentuk
suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas
tinggi.
O H O H
+ +
Sel
-
+ N R Sel
-
N R
O H H O H H
Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik
pada pH 4 pada pH 7,4, sel bersifat anion
obat-obat bentuk kation efektif
..IKATAN HIDROGEN..
Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F
Protein terdenaturasi ikatan hidrogennya
pecah
Kekuatan ikatan ion 1/50 ikatan kovalen
OH --------- O NH --------- O
OH --------- N NH --------- N
OH --------- F NH --------- F
FH ---------- F FH ----------N
FH ---------- O
Ikatan hidrogen terjadi : H
O O
- intra molekuler
N
- inter molekular O

H O H O
O N O N
O O
Umumnya intra lebih kuat dari inter
Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk
H) >kuat (struktur>stabil)
Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika
molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll
Hubungan ikatan Hidrogen dengan
aktivitas biologis

N N N
H O H O H O
N N N

H3C H H3C H H3C H

Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon akan


membentuk polimer linier
senyawa A: tidak larut dalam air,
dan sukar larut dalam eter, non
analgetik
Senyawa B: mudah larut dalam
air, agak sukar larut dalam eter,
N
oartisi khas, penetrasi ke SSP H3C
N
O
baik, efek analgetik baik
CATATAN: jika terbentuk polimer H3C H
linier, penggantuan atom H
dengan gugus metil, hanya
menyebabkan perubahan sifat
fisika kimia yang kecil
H
O O
Contoh lain:
OH

H O H O
O O
O H OH

Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-


antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)
Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5;
kelarutan dalam air >>
H
O O

O
CH3
H O H O
O O
O CH3 O CH3

Senyawa C: antibakteri <<<


OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada
Senyawa D: antibakteri >
ikatan hidrogen tidak membentuk cincin asosiasi
tidak kuat, OH fenol masih bebas
..PEMBENTUKAN KHELAT..
Khelat senyawa kombinasi suatu donor
elektron ion logam, membentuk suatu
struktur cincin. Donor elektron~ligan
Khelat menurunkan/menghilangkan efek
toksik logam. Ligan harus bersaing secara
efektif dengan sistem kimia tubuh dimana
kelebihan logam terkait
SIFAT FISIKA-KIMIA
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
PARAMETER STRUKTUR KIMIA
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
Dimensi molekuler
Jarak interatom
stereokimia
ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA
TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT
bergantung pada tingkat pengaruh struktur
kimia terhadap aktivitas biologi, obat
dikelompokkan menjadi:
Obat berstruktur non spesifik
Obat berstruktur spesifik
OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK
CIRI-CIRI:
Validasi struktur luas
Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat
dari pada oleh struktur kimianya
Loka aksi tidak spesifik
Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan
perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida
tertentu)

SIFAT FISIKA:
Kelarutan
Tekanan uap
Koefisien partisi
Tegangan permukaan
Strukturnya bervariasi, yaitu:
Barbiturat
Alkohol tersier
Karbamat Obat-obat Hipnotika
Amida
N,N-diasilurea
Mempunyai 2 bagian molekul
Bagian non ionik yang sangat polar
Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang
cukup lipofil
Molekul untuk senyawa hipnotik:
Bersifat aktif permukaan
Log P = 1-3
Contoh: etklorvnal, amobarbital
OBAT STRUKTUR SPESIFIK
Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:
Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non
spesifik
Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi
farmakologi obat, namun (tertentu) struktur
mempunyai pengaruh lebih besar
Loka aksi: reseptor spesifik/enzim
Perubahan struktur yang kecil menyebabkan
perubahan aktivitas farmakologis yang besar.
2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF
Delokalisasi elektron akan menstabilkan
sistem -
O O
R R
-
O O
+
NH2 NH3
R R
-
O O
SIFAT FISIKA-KIMIA
Kelarutan dan koefisien partisi
Ionisasi
SIFAT FISIKA-KIMIA Ikatan hidrogen
Pembentukan khelat
Aktivitas antarmuka
PARAMETER STRUKTUR KIMIA
Resonansi
Efek induktif
Potensial oksidasi
Interaksi obat-reseptor
Isosterisme
PERTIMBANGAN RUAG (STERIK)
Dimensi molekuler
Jarak interatom
stereokimia
3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom
Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-
gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.
Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang
berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan
kompleks obat-reseptor.
Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi
dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan
jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor
yang berinteraksi dengan obat.
Molekul yang mempunyai dimensi molekuler
terlalu besar mengganggu interaksi.
Jarak intra atom berbeda interaksi gugus
fungsional sulit terjadi kekuatan aktivitas
berbeda.
Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler
dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan
reseptor bersesuaian bisa salling menduduki
reseptornya menghasilkan efek samping.
CH3 O CH3

N N
O CH3 O CH3

5,5 A 5,5 A
Difenhidramin Adiponektin

7,5 A
CH3
O CH3
+ CH3
N N CH3
H2N O CH3 O

5,5 A H2N 5,5 A


Carbakol Prokain
3.2. Isomerisme

Isomer:
Optik
Geometrik
Konformasi
3.2.A. Isomer Optik
Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang
cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l
Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik
Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat
enantiomorf disebabkan oleh perbedaan
susunan ruang/stereokimia
Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold
dan Prelog)
Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama
Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n
atom C asimetrik = 2n isomer
a b b a

c c
Senyawa 1 (R) senyawa 2 (S)

Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c,


dan d dalam urutan nomor atom menurun
a>b>c>d
OH OH O Cl
H2N OH H2N
NH Cl
D(-)-treokloramfenikol HN
O OH
Cl L(+)-eritrokloramfenikol
Cl

OH OH O Cl
H2N OH H2N
NH Cl

D(-)-eritrokloramfenikol HN
O OH
Cl L(+)-treokloramfenikol
Cl
Pengaruh isomer optik terhadap
aktivitas farmakologi
Pada diasteromer
Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda aktivitas
farmakologi berbeda
Pada enantiomer
Obat berstruktur non spesifik
aktivitas sama
Obat berstruktur spesifik
aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu
berbeda
Senyawa 1 Senyawa 2

a c c a
b b
3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)
Perbedaan konfigurasi strukutur karena
perbedaan relatif atom/gugus pada sistem
ikatan rangkap
Isomer geometrik, bila mempunyai atom C
asimetrik enentiomer optik aktif
H3C CH3 H3C H3C
H3C CH3 H CH3
H3C CH3
H H H3C H
Pengaruh isomer geometrik pada
aktivitas farmakologi
Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia
yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor
beda respon/intensitas aksi biologis
berbeda.
Contoh: dietilstilbestrol
OH HO OH
CH3 OH

HO
HO H3C H3C CH3

Jarak antaratomik gugus OH pada


transdietilbestrol dan pada estradiol adalah
sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik
yang lebih besar pada isomer trans
3.2.C. Isomer Konformasi
Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi
atom/gugusan pada sekitar ikatan
Bentuk-bentuk konformasi
Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),
condong (skew), canggung (gauche)
Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling
besar terpisah sejauh mungkin paling stabil
kedudukan staggered kecuali jika terjadi
daya tarik-menarik antar gugusan/atom.
Molekul Siklik
Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan
seperti karbosiklik
Pengaruh konformasi pada aktivitas
farmakologi
Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor
mengalami konformasi menstimulasi
terjadinya respon biologi
Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu
konformasi obat dari banyak konformasi yang ada
(konformasi farmakoforik)
Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian
rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris
dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada
reseptor