Anda di halaman 1dari 11

Penyebab Kelainan Kongenital Spina Bifida pada Kehamilan

Kelompok F5

Winaldi Sandimusti 102012207

Anthoni Djohary 102012031

Asrianti Saddi Pairunan 102013280

Julio Atlanta Chandra 102014089

Venny Debora Yolanda 102014125

Mohamad Yanuar Prasetyo Nugroho 102014191

Nur Ayuni Syahira bt Rosli 102014238

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510

1
Pendahulan

Setiap pasangan tentunya ingin mempunyai anak yang sempurna baik secara fisik
maupun psikis. Namun dalam kenyataannya masih banyak kita jumpai bayi dilahirkan
dengan keadaan kelainan kongenital. Kelainan kongenital yang cukup berat merupakan
penyebab utama kematian bayi dalam bulan-bulan pertama kehidupannya, hal ini seakan-
akan merupakan suatu seleksi alam terhadap kelangsungan hidup bayi yang dilahirkan.

Kelainan kongenital adalah kelainan dalam pertumbuhan janin yang terjadi sejak
konsepsi dan selama dalam kandungan. Malformasi kongenital merupakan kausa penting
terjadinya keguguran, lahir mati, dan kematian neonatal. Mortalitas dan morbiditas pada bayi
saat ini masih sangat tinggi bagi bayi yang mengalami penyakit bawaan. Sebagian besar
penyakit bawaan pada bayi disebabkan oleh kelainan genetik dan kebiasaan ibu pada saat
hamil mengkonsumsi atau terpapar asap rokok, alkohol, dan narkotika.

Spina Bifida adalah keadaan dimana terdapat suatu celah pada tulang belakang
(vertebra), yang terjadi karena bagian dari satu atau beberapa vertebra gagal menutup atau
gagal terbentuk secara utuh. Gangguan fusi tuba neural terjadi sekitar minggu ketiga setelah
konsepsi, sedangkan penyebabnya belum diketahui dengan jelas. Banyak kelainan kongenital
yang tidak diketahui penyebabnya.

Faktor janinnya sendiri dan faktor lingkungan hidup janin diduga dapat menjadi faktor
penyebabnya. Masalah sosial, hipoksia, hipotermia, atau hipertermia diduga dapat menjadi
faktor penyebabnya. Seringkali penyebab kelainan kongenital tidak diketahui. Salah satu
kelainan kongenital yang sering terjadi adalah spina bifida.

Rumusan Masalah

Anak laki-laki usia 5 bulan dengan keluhan timbul benjolan dipunggungnya sejak lahir.

2
Pembahasan

Anamnesis
Anamnesis adalah pengambilan data yang dilakukan oleh seorang dokter dengan cara
melakukan serangkaian wawancara dengan pasien (autoanamnesis), keluarga pasien atau
dalam keadaan tertentu dengan penolong pasien (aloanamnesis). Berbeda dengan wawancara
biasa, anamnesis dilakukan dengan cara yang khas, yaitu berdasarkan pengetahuan tentang
penyakit dan dasar-dasar pengetahuan yang ada di balik terjadinya suatu penyakit serta
bertolak dari masalah yang dikeluhkan oleh pasien. Berdasarkan anamnesis yang baik dokter
akan menentukan beberapa hal mengenai hal-hal berikut.1

1. Penyakit atau kondisi yang paling mungkin mendasari keluhan pasien (kemungkinan
diagnosis)
2. Penyakit atau kondisi lain yang menjadi kemungkinan lain penyebab munculnya keluhan
pasien (diagnosis banding)
3. Faktor-faktor yang meningkatkan kemungkinan terjadinya penyakit tersebut (faktor
predisposisi dan faktor risiko)
4. Kemungkinan penyebab penyakit (kausa/etiologi)
5. Faktor-faktor yang dapat memperbaiki dan yang memperburuk keluhan pasien (faktor
prognostik, termasuk upaya pengobatan)
6. Pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang medis yang diperlukan untuk menentukan
diagnosisnya

Selain pengetahuan, seorang dokter diharapkan juga mempunyai kemampuan untuk


menciptakan dan membina komunikasi dengan pasien dan keluarganya untuk mendapatkan
data yang lengkap dan akurat dalam anamnesis. Lengkap artinya mencakup semua data yang
diperlukan untuk memperkuat ketelitian diagnosis, sedangkan akurat berhubungan dengan
ketepatan atau tingkat kebenaran informasi yang diperoleh.1

Anamnesis diawali dengan memberikan salam kepada pasien dan menanyakan


identitas pasien tersebut. Dilanjutkan dengan menanyakan keluhan utama, dan untuk setiap
keluhan waktu muncul gejala, cara perkembangan penyakit, derajat keparahan, hasil
pemeriksaan sebelumnya dan efek pengobatan dapat berhubungan satu sama lain.2

Riwayat penyakit sekarang berhubungan dengan gejala penyakit, perjalanan penyakit


dan keluhan penyerta pasien. Riwayat penyakit terdahulu merupakan penyakit yang pernah
diderita pasien dapat masa lalu. Riwayat sosial ialah kondisi lingkungan sosial, ekonomi dan
kebiasaan pasien sehari-hari. Riwayat keluarga ialah riwayat penyakit yang pernah dialami
atau sedang diderita oleh keluarga pasien.2

3
Dari skenario yang diberikan didapat keluhan untuk dan riwayat penyakit sekarang
dan keluhan penyerta.

Keluhan utama
Seorang anak laki-laki 5 bulan timbul benjolan dipunggungnya sejak lahir.
Saat menanyakan keluhan utama harus disertai lamanya keluhan tersebut timbul untuk
mengetahui perjalanan dari suatu keluhan gejala sebagai bahan untuk diagnosis lebih
lanjut.
Riwayat penyakit sekarang
Benjolan berukuran 6cm tidak terdapat rasa nyeri atau sakit. Ditanyakan
kepada pasien Bagaimana ciri-ciri benjolannya, Apakah terdapat rasa nyeri, atau
sakit? Apakah terdapat peningkatan suhu di sekitar benjolan? Apakah sudah berobat
sebelumnya?
Keluhan penyerta
Anak tersebut belum dapat menelungkupkan badannya karena adanya
kelemahan pada kedua tungkainya. Ditanyakan kepada pasien selain keluhan terdapat
benjolan di punggung tadi apakah mempengaruhi proses tumbuh kembang bayi?
Riwayat Ibu saat Kehamilan dan Melahirkan
Riwayat Pribadi
Lahir cukup bulan partus pervaginam dengan berat badan lahir 2.450g, dan
APGAR score 10.
Riwayat sosial
Penting untuk memahami latar belakang keluarga pasien, pengaruh penyakit
yang mereka derita terhadap hidup dan keluarga mereka. Pada riwayat sosial
ditanyakan tentang bagaimana pasien hidup di lingkungan mereka.
Riwayat Keluarga
Riwayat keluarga ialah riwayat penyakit yang pernah dialami atau sedang
diderita oleh keluarga pasien. Penting untuk mencari penyakit yang pernah diderita
oleh kerabat pasien karena terdapat konstribusi genetik yang kuat pada berbagai
penyakit.1 Pada bagian ini yang dapat ditanyakan adalah apakah ibu pasien
mengalami penyakit berat menahun sebelum dan atau selama masa kehamilan?

Pemeriksaan Diagnostik

Pemeriksaan fisik

Kesadaran : Compos Mentis


Keadaan Umum : Tampak Sakit Berat
Pemeriksaan Head to Toe
o Tumor pada daerah lumbal berdiameter 6cm
o Gangguan sensibilitas motorik berupa Paralise Flexid pada tungkai.

4
Pemeriksaan penunjang pada spina bifida dilakukan pada saat janin masih di dalam
kandungan maupun setelah bayi lahir :

1. Pemeriksaan pada waktu janin masih di dalam kandungan;


a. Pada trimester pertama, wanita hamil menjalani pemeriksaan darah yang disebut
triple screen. Tes ini merupakan tes penyaringan untuk spina bifida, sindroma
Down dan kelainan bawaan lainnya.
b. Alfa fetoprotein serum, 85% wanita yang mengandung bayi dengan spina bifida,
akan memiliki kadar serum alfa fetoprotein yang tinggi. Tes ini memiliki angka
positif palsu yang tinggi, karena itu jika hasilnya positif, perlu dilakukan
pemeriksaan lanjutan untuk memperkuat diagnosis.
c. Kadang dilakukan amniosentesis (analisa cairan ketuban).

2. Setelah bayi lahir, dilakukan pemeriksaan berikut:


a. Rontgen tulang belakang untuk menentukan luas dan lokasi kelainan serta
kemungkinan terjadinya deformitas saat masa pertumbuhan.
b. USG tulang belakang bisa menunjukkan adanya kelainan pada korda spinalis
maupun vertebrae.
c. CT scan atau MRI tulang belakang kadang dilakukan untuk menentukan lokasi
dan luasnya kelainan.3

Gambar 1. CT Scan pada Collumna Vertebrae Penderita Spina Bifida. 3

Spina Bifida

Spina bifida merupakan anomali dalam pembentukan tulang belakang, yakni suatu
defek dalam penutupan saluran tulang belakang. Hal ini biasanya terjadi pada minggu IV
masa embrio. Gangguan penutupan ini biasanya terdapat posterior mengenai prosesus
spinosus dan lamina; sangat jarang defek terjadi di bagian anterior. Terdapat terbanyak pada
vertebra lumbalis atau lumbosacralis.)

5
Gambar 2. Jenis-Jenis Kelainan Spina Bifida.3

Spina bifida adalah istilah umum untuk NTD (Neural Tube Defects) yang mengenai
daerah spinal. Kelainan ini berupa pemisahan arcus vertebrae dan mungkin jaringan saraf
dibawahnya mungkin juga tidak. Berdasarkan besarnya kemungkinan gejala untuk
mengganggu atau bahkan menghambat proses tumbuh kembang anak, spina bifida dibagi
dalam beberapa jenis. yaitu:

1. Spina bifida occulta : merupakan spina bifida yang paling ringan. Satu atau beberapa
vertebra tidak terbentuk secara normal, tetapi chorda spinalis dan selaputnya
(meningens) tidak menonjol. Lalu dapat terekukan pada daerah sacrum.
2. Meningocele : meningens menonjol melalui vertebrae yang tidak utuh dan teraba
sebagai suatu benjolan berisi cairan di bawah kulit. Keadaan dimana terdapat tumor
berisi meninges, sumsum tulang belakang, cairan cerebrospinal
3. Myelomeningocele (Spina bifida cystica) : jenis spina bifida yang paling berat, dimana
chorda spinalis menonjol dan kulit diatasnya tampak kasar dan merah.3

Etiologi

Resiko melahirkan anak dengan spina bifida berhubungan erat dengan kekurangan
asam folat, terutama yang terjadi pada awal kehamilan. Kelainan bawaan lainnya yang juga
ditemukan pada penderita spina bifida.

Penggunaan Obat Anti-Epilepsi pada Masa Kehamilan

Kehamilan pada ibu hamil meningkatkan kekhawatiran, dimana dapat meningkatkan


angka kejadiaan kejang, komplikasi kehamilan dan merugikan janin. Sekitar 25% sampai
30% wanita memiliki meningkat kejang selama kehamilan, peningkatan kejang dapat
menyebabkan penurunan konsentrasi obat antiepilepsi. Peningkatan nilai klirens dilaporkan
pada fenitoin, carbamazepine, fenobarbital, ethosuximide, lamotrigin, oxcarbazepine. Ikatan
terhadap protein juga dapat berubah pada 10 minggu pertama kehamilan dan kembali normal
setelah 4 minggu postpartum. Risiko terburuk pada wanita hamil yang epilepsi adalah janin

6
memiliki risiko cacat bawaan 4% sampai 6% (dua kali lebih tinggi pada wanita nonepileptic),
lebih dari 90% dari kehamilan pada ibu epilepsi memiliki hasil yang baik. Data lama,
penggunaan antiepilepsi polytherapy, menunjukkan bahwa barbiturat dan fenitoin dapat
menyebabkan jantung bawaan, malformasi, bibir sumbing, dan malformasi lain.

Asam valproat dan karbamazepin berhubungan dengan spina bifida (cacat pada
tabung saraf) dan hipospadia. Dari data ini resiko cacat neural tube (cacat tabung saraf) pada
penggunaan asam valproik dan carbamazepine sekitar 0,5% sampai 1%. Hal ini terkait pada
paparan saat kehamilan hari ke 0 sampai hari ke 28. Kehamilan pada penderita epilepsi yang
menggunakan obat antiepilepsi menyebabkan kelainan pada pertumbuhan, psikomotor, dan
keterbelakangan mental janin. Selain itu, wanita dengan epilepsi juga lebih cenderung
memiliki keguguran, dan 10% sampai 20% bayi lahir dengan berat lahir rendah.

Pedoman telah dikembangkan untuk konseling dan mengelola wanita hamil dengan
epilepsi. Banyak dari efek-efek teratogenik dapat dicegah dengan memadai asupan folat, oleh
karena itu vitamin prenatal dengan asam folat (~ 0,4-5 mg / hari) harus diberikan kepada
setiap wanita melahirkan. Asam folat dosis tinggi harus digunakan pada wanita hamil yang
memiliki riwayat kehamilan sebelumnya dengan cacat tabung saraf pada janin. Tingginya
dosis terapi obat epilepsi dan konsentrasi serum, polyterapi, dan riwayat cacat pada keluarga
dapat meningkatkan risiko teratogenik. Beberapa obat antiepilesi baru memiliki efek
teratogenik yang rendah, saat ini uji teratogenik pada fase klinis masih memiliki data yang
terbatas. Namun, beberapa pendaftar di seluruh dunia saat ini mengumpulkan data prospektif
pada hasil kehamilan penggunaan obat baru maupun obat lama terapi epilepsi saat ini, hasil
menunjukkan bahwa asam valproat monoterapi maupun polytherapy menyebabkan secara
signifikan malformasi janin lebih tinggi dibandingkan dengan obat anti epilepsi lain, terutama
pada dosis lebih besar dari 1.400 mg/day. Beberapa obat antiepilepsi juga dapat
menyebabkan gangguan neonatal hemoragik yang dapat dicegah oleh administrasi vitamin K
10 mg secara oral, diberikan kepada ibu setiap hari selama bulan terakhir kehamilan.

Satu pertimbangan pada wanita epilepsi yang ingin hamil adalah mencoba untuk
bebas dari obat-obat antiseizure; cara lain adalah monoterapi dengan memperhatikan kadar
obat dengan seksama. Politerapi dengan kadar toksik harus dihindari. pemberian suplemen
asam folat (0,4mg/hari) dianjurkan oleh United States Public Health Service bagi wanita
epileptik.

Obat-obat antiseizure yang menginduksi enzim sitokrom P450 telah dikaitkan dengan
defisiensi vitamin K pada bayi yang baru lahir, hal ini dapat menyebabkan koagulopati dan
hemorraghia intraserebral pada neonatus. Penanganan dengan vitamin K, 10 mg/hari selama
bulan terakhir kehamilan dianjurkan untuk profilaksis.3,4

Epidemiologi

Di Amerika Serikat tercatat sekitar 5 per 10.000 kelahiran dengan cacat pembuluh
saraf (NTD) seperti spina bifida, encephalocele, dan pertumbuhan otak tak sempurna
(anencephaly). Di Indonesia diperkirakan tingkat NTD seperti spina bifida cukup tinggi, yaitu
15 per 10.000 kelahiran.

7
Spina bifida kira-kira muncul pada 2-3 dari 1000 kelahiran, tetapi bila satu anak telah
terinfeksi maka resiko untuk anak yang lain menderita spina bifida sepuluh kali lebih besar.
Spina bifida ditemukan juga pada ras hispanik dan beberapa kulit putih di Eropa, dan dalam
jumlah yang kecil pada ras Asia dan Afrika-Amerika. 95 % bayi yang lahir dengan spina
bifida tidak memiliki riwayat keluarga yang sama.

Spina bifida tipe occulta terjadi pada 10 15 % dari populasi. Sedangkan spina bifida
tipe cystica terjadi pada 1 : 1000 kehamilan. Terjadi lebih banyak pada wanita daripada pria
(3 : 2) dan insidennya meningkat pada orang China.5

Patofisiologi

Spina bifida disebabkan oleh kegagalan dari medula spinalis untuk menutup selama
bulan pertama embrio pembangunan (sering sebelum ibu tahu dia hamil). Biasanya
penutupan medula spinalis terjadi pada sekitar 28 hari setelah pembuahan. Namun, jika
sesuatu yang mengganggu dan medula spinalis gagal untuk menutup dengan baik, cacat
medula spinalis akan terjadi. Obat seperti beberapa Antikonvulsan, diabetes, dan peningkatan
suhu tubuh dari demam atau paparan sumber-sumber eksternal lainnya dapat meningkatkan
kemungkinan seorang wanita akan mengandung bayi dengan spina bifida serta malformasi
congenital lainnya.

Penyebab utama spina bifida mudah dipahami ketika dihubungkan dengan langkah-
langkah perkembangan yang normal dari sistem saraf. Pada kira-kira 20 hari dari kehamilan
tekanan ditentukan alur neural. Penampakan pada dorsal ectoderm dan embrio. Selama
kehamilan minggu ke 4 alur tampak memperdalam dengan cepat, sehingga meninggalkan
batas-batas yang berkembang ke samping kemudian sumbu di belakang membentuk tabung
neural. Formasi tabung neural dimulai pada daerah servical dekat pusat dari embrio dan maju
pada direction caudal dan cephalical sampai akhir dari minggu ke 4 kehamilan, pada bagian
depan dan belakang neuropores tertutup. Kerusakan yang utama pada kelainan tabung neural
dapat dikarenakan penutupan tabung neural.

Pada kehamilan minggu ke 16 dan 18 terbentuk serum alfa fetoprotein (AFP)


sehingga pada kehamilan tersebut terjadi peningkatan AFP dalam cairan cerebro spinalis.
Peningkatan tersebut dapat mengakibatkan kebocoran cairan cerebro spinal ke dalam cairan
amnion, kemudian cairan AFP bercampur dengan cairan amnion membentuk alfa-1-globulin
yang mempengaruhi proses pembelahan sel menjadi tidak sempurna. Karenanya defek
penutupan canalis vertebralis tidak sempurna yang menyebabkan kegagalan fusi congenital
pada lipatan dorsal yang biasa terjadi pada defek tabung saraf dan eksoftalmus

8
Gambar 3. Mekanisme Terjadinya Neural Tube Deffect.3,6

Seperti manusia lainnya penyakit seperti kanker, hipertensi dan aterosklerosis


(penyakit arteri koroner), spina bifida kemungkinan hasil dari interaksi dari beberapa gen dan
faktor lingkungan. Penelitian telah menunjukkan bahwa kekurangan asam folat adalah faktor
dalam patogenesis terjadinya cleft pada medula spinalis, termasuk spina bifida. Suplemen
dari makanan ibu dengan folat dapat mengurangi kejadian medula spinalis sekitar 70 %, dan
juga dapat mengurangi keparahan cacat ini ketika mereka terjadi.6

Manifestasi Klinis

1. Spina bifida occulta dapat asimtomatik/berkaitan dengan :

a. Pertumbuhan rambut disepanjang spina


b. Lekukan digaris tegah, biasanya diarea lumbosakral
c. Abnormalitas gaya berjalan/kaki
d. Kontrol kandung kemih yang buruk

2. Meningocele dapat asimtomatik berkaitan dengan :

a. Tonjolan berupa kantong pada meninges dan css dari punggung


b. Gangguan gaya berjalan
c. Inkontinensia kadung kemih

3. Mielomeningocele berkaitan dengan :

a. Tonjolan meninges, css dan medulla spinalis


b. Defisit neurologis setinggi dan dibawah tempat pajanan

Gejalanya bervariasi, tergantung kepada beratnya kerusakan pada chorda spinalis dan
akar saraf yang terkena. Beberapa anak memiliki gejala ringan atau tanpa gejala; sedangkan

9
yang lainnya mengalami kelumpuhan pada daerah yang dipersarafi oleh korda spinalis
maupun akar saraf yang terkena. Gejalanya berupa:

a. Penonjolan seperti kantung di punggung tengah sampai bawah pada bayi baru lahir
b. Jika disinari cahaya, kantung tersebut tidak tembus cahaya
c. Kelumpuhan/kelemahan pada pinggul, tungkai atau kaki
d. Penurunan sensibilitas
e. Inkontinensia urin maupun inkontinensia tinja
f. Chorda spinalis yang terkena rentan terhadap infeksi (meningitis).
g. Lekukan pada daerah sacrum.3,4,6

Tatalaksana

Penatalaksanaan Medikamentosa

Pembedahan dilakukan pada periode neonatal untuk mencegah ruptur. Perbaikan


dengan pembedahan pada lesi spinal dan pirau CSS pada bayi hydrocephalus dilakukan pada
saat kelahiran. Pencangkokan pada kulit diperlukan bila lesinya besar. Antibiotik profilaktik
diberikan untuk mencegah meningitis. Intervensi yang dilakukan tergantung ada tidaknya
disfungsi dan berat ringannya disfungsi tersebut pada berbagai sistem tubuh.Berikut ini
adalah obat-obat yang dapat diberikan :

a. Antibiotik digunakan sebagai profilaktik untuk mencegah infeksi saluran kemih


(seleksi tergantung hasil kultur dan sensitifitas).
b. Antikolinergik digunakan untuk meningkatkan tonus kandung kemih.
c. Pelunak feces dan laksatif digunakan untuk melatih usus dan pengeluaran feces.7

Penatalaksanaan Non Medikamentosa

a. Pembedahan dilakukan untuk menutup lubang yang terbentuk dan untuk mengobati
hidrosefalus, kelainan ginjal dan kandung kemih serta kelainan bentuk fisik yang
sering menyertai spina bifida. Kadang pembedahan shunting untuk memperbaiki
hydrocephalus akan menyebabkan berkurangnya mielomeningokel secara spontan.
b. Terapi fisik dilakukan agar pergerakan sendi tetap terjaga dan untuk memperkuat
fungsi otot.
c. Untuk membantu memperlancar aliran air kemih bisa dilakukan penekanan lembut
diatas kandung kemih. Pada kasus yang berat kadang harus dilakukan pemasangan
kateter.
d. Diet kaya serat dan program pelatihan buang air besar bisa membantu memperbaiki
fungsi saluran pencernaan.
e. Untuk mengatasi gejala muskuloskeletal (otot dan kerangka tubuh) perlu campur
tangan dari ortopedi (bedah tulang) maupun terapi fisik. Kelainan saraf lainnya
diobati sesuai dengan jenis dan luasnya gangguan fungsi yang terjadi.7,8

10
Komplikasi

1. Arnold-Chiari Malformasi, 90% kasus muncul bersamaan dengan spina bifida dimana
sebagian massa otak menonjol ke dalam rongga spinal.
2. Hydrosefalus, 70-90% biasanya juga muncul bersamaan dengan spina bifida. Pada
keadaan ini terjadi peningkatan berlebihan dari liquor cerebrospinal.
3. Gangguan pencernaan dan gangguan kemih, dimana terjadi gangguan pada saraf yang
mempersarafi organ tersebut. Anak-anak sering mengalami infeksi kronik atau infeksi
berulang saluran kemih yang disertai kerusakan pada ginjal.
4. Gangguan pada ekstremitas terjadi 30% kasus. Gangguan dapat berupa dislokasi sendi
panggul, club foot. Gangguan ini dapat terjadi primer atau sekunder karena
ketidakseimbangan otot atau paralsis.5

Prognosis

Prognosis spina bifida tergantung pada berat ringannya abnormalitas. Prognosis


terburuk bila terdapat paralisis komplet, hydrocephalus dan defek kongenital lainnya. Dengan
penanganan yang baik, sebagian besar anak-anak dengan spina bifida dapat hidup sampai
usia dewasa.

Kesimpulan

Seseorang bayi lahir dengan spina bifida memiliki bukaan pada tulang belakang
dikarenakan ketika bayi tumbuh dalam ibunya, tulang belakang dan sumsum tulang belakang
yang berkembang.Spina bifida merupakan anomaly dapat disebabkan karena kekurangan
asam folat. Asam folat itu dapat diperoleh dari berbagai makanan sehari-hari, seperti sayuran
yang berwarna hijau, buah-buahan dan kacang-kacangan.

Daftar Pustaka

1. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S. Buku ajar ilmu penyakit
dalam. Edisi ke-5. Jakarta : InternaPublishing; 2009. h. 2773 9.
2. Gleadle, Jonathan. Pengambilan anamnesis. Dalam : At a glance anamnesis dan
pemeriksaan fisik. Jakarta : Penerbit Erlangga; 2007. h. 1-17.
3. Corwin, Elizabeth J. Buku Saku Patofisiologi. 2009. Jakarta: EGC. h.
4. Briggs, G.G., et all. Drugs in Pregnancy and Lactation. Edisi ke-6. USA: Lippincoot
williams and wilkins. 2011. p. 260-76.
5. Behrman, Richard E dkk. Ilmu Kesehatan Anak Nelson Edisi 15. Jakarta: EGC.
2004. h.43-6; 378-92.
6. J.C.E. Underwood. 2005. Patologi Umum Dan Sistematik. Vol 2. Jakarta: EGC. h. 79-
96.
7. Dipiro, Joseph., et all., 2008, Pharmacotherapy A Pathophysiologic approach, edisi ke
7, The McGraw-Hill Companies, USA. p. 575-83.
8. Gilman, Limbrid, Hardman. Dasar Farmakologi Terapi,Volume 1. Jakarta: Penerbit
Buku Kedokteran EGC. 2008. h. 327-48.

11