Artikel

Kemoterapi dan radioterapi pada karsinoma

nasofaring: update dari MAC-NPC meta-analisis
Pierre Blanchard, Anne Lee, Sophie Marguet, Julie Leclercq, Wai Tong Ng, Jun Ma, Anthony TC Chan, Pei-Yu Huang, Ellen Benhamou, Guopei Zhu,
Daniel TT Chua, Yong Chen, Hai-Qiang Mai, Dora LW Kwong, Shie Lee Cheah, James Moon, Yuk Tung, Kwan-Hwa Chi, George Fountzilas, Li Zhang,
Edwin Pun Hui, Tai-Xiang Lu, Jean Bourhis, Jean Pierre Pignon, atas nama MAC-NPC Kolaborasi Grup *

Ringkasan
Latar Belakang Sebuah data pasien meta-analisis sebelumnya individu dengan Meta-Analisis Kemoterapi di Lancet Oncol 2015; 16: 645-55

Nasofaring Karsinoma (MAC-NPC) kelompok kolaboratif untuk menilai penambahan kemoterapi radioterapi Diterbitkan On line
menunjukkan bahwa hal itu meningkatkan kelangsungan hidup secara keseluruhan pada karsinoma nasofaring. 7 Mei 2015
http://dx.doi.org/10.1016/
Manfaat ini dibatasi untuk pasien yang menerima kemoterapi bersamaan dan radioterapi. Tujuan dari penelitian ini
S1470-2045 (15) 70.126-9
adalah untuk memperbarui meta-analisis, termasuk uji coba baru-baru ini, dan untuk menganalisis secara terpisah
* Terdaftar dalam lampiran
kepentingan bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Gustave-Roussy, Villejuif,
Perancis (P Blanchard MD,
metode Kami mencari PubMed, Web of Science, Cochrane Controlled Trials meta-mendaftar, S MARGUET MSc, J
ClinicalTrials.gov, dan proses pertemuan untuk mengidentifikasi dipublikasikan atau percobaan acak yang Leclercq MSc, E Benhamou
MD,
tidak dipublikasikan menilai radioterapi dengan atau tanpa kemoterapi pada pasien dengan karsinoma
JP Pignon MD); Pusat
nasofaring non-metastasis dan memperoleh data yang diperbarui untuk studi sebelumnya dianalisis. Titik Penelitian di Epidemiologi dan
akhir primer yang menarik adalah kelangsungan hidup secara keseluruhan. Semua hasil uji coba Kesehatan Penduduk,
INSERM
digabungkan dan dianalisis menggunakan fixed-e Model Ects ff. Rencana analisis statistik pra-ditentukan U1018, Paris-Saclay
dalam protokol. Semua data dianalisis secara intention-to-treat. Universitas, Villejuif, France
(P Blanchard,
temuan Kami menganalisis data dari 19 percobaan dan 4806 pasien. Median tindak lanjut adalah 7 7 tahun (IQR 6 E Benhamou, JP Pignon);
Pamela Youde Nethersole
2-11 9). Kami menemukan bahwa penambahan kemoterapi radioterapi secara signifikan meningkatkan
Rumah Sakit Timur, Hong
kelangsungan hidup secara keseluruhan (hazard ratio [HR] 0 79, 95% CI 0 73-0 86, p <0 0001; manfaat mutlak Kong,

pada 5 tahun 6 3%, 95% CI 3 5-9 1). Interaksi antara perlakuan e ff ect (manfaat kemoterapi) pada kelangsungan Cina (Prof A Lee MD,
WT Ng MD); Sun Yat-sen
hidup secara keseluruhan dan waktu kemoterapi signifikan (p = 0 01) mendukung bersamaan ditambah ajuvan Universitas Cancer
kemoterapi (HR 0 65, 0 56-0 76) dan bersamaan tanpa kemoterapi ajuvan (0 80, 0 70-0 93) tetapi tidak Center,
adjuvan kemoterapi saja (0 87, 0 68-1 12) atau kemoterapi induksi saja (0 96, 0 80-1 16 ). Manfaat dari Negara Kunci
Laboratorium
penambahan kemoterapi konsisten untuk semua endpoint dianalisis (semua p <0 0001): kelangsungan hidup Onkologi di Cina Selatan,
bebas perkembangan (HR 0 75, 95% CI 0 69-0 81), kontrol locoregional (0 73 , 0 64-0 83), kontrol jauh (0 67, Inovasi kolaboratif
Pusat Kanker Medicine,
0 59-0 75), dan mortalitas kanker (0 76, 0 69-0 84).
Guangzhou, PR China
(Prof J Ma MD, PY Huang MD,
Interpretasi Hasil kami mengkonfirmasi bahwa penambahan kemoterapi bersamaan untuk radioterapi Y Chen MD); Partner Negara
Key
secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup pada pasien dengan locoregionally karsinoma
Laboratorium Onkologi di
nasofaring canggih. Untuk pengetahuan kita, ini adalah analisis pertama yang meneliti e ff ect South China, Sir YK Pao Pusat
kemoterapi bersamaan dengan dan tanpa ajuvan kemoterapi kelompok sebagai berbeda. Penelitian Kanker, Cina
lebih lanjut tentang manfaat spesifik kemoterapi adjuvan setelah kemoradioterapi bersamaan University of Hong Kong,
Hong Kong, Cina
diperlukan.
(Prof ATC Chan MD,
EP Hui MD); Fudan University
pendanaan Perancis Departemen Kesehatan (Program d'tindakan intgres de recherche VADS), Shanghai Cancer Center,
Ligue Nationale Contre le Kanker, dan Sanofi-Aventis. Shanghai, PR China
(G Zhu MD); Hongkong
pengantar Namun, ini meta-analisis termasuk hanya delapan 1753 pasien, dan
karsinoma nasofaring berbeda dari kepala dan leher percobaan dan hasil gabungan dari
lainnya karsinoma; memiliki distribusi geografis tertentu, uji coba bersamaan
terkait dengan virus Epstein-Barr, memiliki sejarah ditambah ajuvan
locoregional agresif alam, dan memiliki risiko tinggi kemoterapi dan
metastasis jauh.1Namun demikian, proporsi tinggi dari kemoterapi
pasien sembuh dengan terapi standar, bahkan dalam bersamaan saja.
kasus-kasus penyakit lanjut locoregionally. Radioterapi Sejak mereka
adalah landasan dari pengobatan awal karena perilaku publikasi, uji coba
radiosensitive karsinoma nasofaring dan lokasi tambahan telah
mendalam nya. Tengara antarkelompok 0099 (INT- dilakukan, termasuk
0099) trial2 dan yang pertama Meta-Analisis Kemoterapi ulangan dari INT-
di Nasofaring Carcinoma (MAC-NPC)3menunjukkan 0099 percobaan,
bahwa ada manfaat kelangsungan hidup secara memungkinkan studi
keseluruhan terkait dengan kemoterapi bersamaan. tentang interaksi
antara waktu
kemoterapi dan e ff ect pada berbagai titik akhir secara Sanatorium & Hospital, Hong
Kong, Cina (DTT Chua MD);
lebih rinci. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
Kanker Universitas Sun Yat-sen
memperbarui meta-analisis, termasuk uji coba baru-baru Pusat, Guangzhou, PR China
ini, dan untuk menganalisis secara terpisah kepentingan (HQ Mai MD, Prof L Zhang MD,
bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Prof TX Lu MD); queen Mary
Rumah Sakit, Hong Kong, Cina
(DLW Kwong MD); Nasional
metode Cancer Center, Singapura,
Kriteria seleksi dan strategi pencarian Singapura (SL Cheah MD);
Ini diperbarui meta-analisis dilakukan sesuai dengan SWOG Pusat Statistik,
protokol pra-ditentukan. Agar memenuhi syarat, uji coba Seattle, WA, USA
(J Bulan MSc); Tuen Mun
harus membandingkan radioterapi saja dengan radioterapi Rumah Sakit, Hong Kong, Cina
ditambah kemoterapi, (Y Tung MD); Shin Kong Wu
Ho-Su, Rumah Sakit Memorial,
Tapei, Taiwan (KH Chi MD);
Aristoteles Universitas
Thessaloniki Sekolah
Kedokteran, Thessaloniki, Yunani

www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015 645

 Artikel

(Prof G Fountzilas MD);

dan Pusat Hospitalier kemoterapi Kontrol O-E Perbedaan HR (95% CI)
(Jumlah kematian / (Jumlah kematian /
Universitaire Vaudois,
nomor yang dimasukkan) nomor yang dimasukkan)
Lausanne, Swiss (Prof J
Bourhis MD) Induksi
Surat menyurat ke: PWH-8812 15/37 13/40 18 69
Dr Jean Pierre Pignon, Ligue AOCOA13 54/167 55/167 -0 3 27 2
Nasional Contre le Cancer
VUMCA-8914 94/171 93/168 -0 2 46 7
plateforme de meta-analisis en
oncologie, Service de Jepang-9115 17/40 20/40 -2 5 92
Biostatistique et d'Epidmiologie, NPC00823 12/34 14/31 -2 8 63
Gustave-Roussy, HeCOG24 29/72 29/72 -0 1 14 5
114 rue Edouard Vaillant, 110 0 96 (0 80-1
94.805 Villejuif, Subtotal 221/521 224/518 -4 1 9 16)
Prancis jean- Pembantu
pierre.pignon @ TCOG-9416 52/80 53/78 -1 3 26 2
gustaveroussy.fr QMH-95Adj18 24/54 24/55 0 8 12 0
QMH-95Adj +18 19/57 25/56 -4 6 10 9
Lihat On line untuk Guangzhou 200619 26/251 34/257 -3 6 15 0
lampiran 0 87 (0 68-1
Subtotal 121/442 136/446 -8 6 64 1 12)
Seiring
Untuk lihat protokol
PWHQEH-9417 92/174 101/176 -10 4 48 0
http://bit.ly/1apnS9J
QMH-95Conc18 25/56 24/55 0 0 12 2
QMH-95Conc +18 19/57 24/54 -4 9 10 6
VUMCA-95 (tidak
dipublikasikan) 111/256 116/253 -6 4 56 6
Guangzhou 200125 21/59 31/56 -7 8 12 7
Guangzhou 2002-0226 73/204 81/204 -2 2 38 5
Guangzhou 200327 9/116 26/114 -9 4 87
187 0 80 (0 70-0
Subtotal 350/922 403/912 -41 0 3 93)
Bersamaan + adjuvant
INT-00992 59/97 79/96 -22 8 33 0
SQNP0120 60/111 72/110 -12 4 32 4
NPC-990121 69/172 93/176 -12 8 40 5
NPC-9902CF22 22/51 18/42 -0 3 99
NPC-9902AF22 15/44 29/52 -7 6 10 9
Guangzhou 2002-0128 52/158 65/158 -10 9 29 0
155 0 65 (0 56-0
Subtotal 277/633 356/634 -66 7 7 76)

0 79 (0 73-0
Total 969/2518 1119/2510 -120 5 518 0 86)

Tes untuk 0 15 2 75
heterogenitas: p = 0 087 saya = 30%
Uji untuk interaksi: p = 0 012 kemoterapi Kontrol
lebih lebih
heterogenitas sisa: p = 0 36 baik baik
Kemoterapi e ff ect: p <0 0001

Gambar 1: plot hutan untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dengan rasio hazard oleh waktu kemoterapi
Dalam setiap kategori waktu, persidangan dipesan sesuai periode akrual dari yang tertua sampai yang paling baru. Pusat setiap persegi adalah HR untuk
perbandingan percobaan individu dengan garis horizontal yang sesuai menunjukkan 95% CI. Ukuran alun-alun sebanding dengan jumlah kematian dari
persidangan. Pusat berlian terbuka adalah HR untuk di timing ff erent kemoterapi dan ekstremitas adalah 95% CI. Garis putus-putus dan pusat berlian hitam
mewakili HR dikumpulkan secara keseluruhan dengan ekstremitas dari berlian yang menunjukkan 95% CI. PWH = Rumah Sakit Prince of Wales. AOCOA = Clinical
Oncology Asosiasi Asia-Oseania. VUMCA = International Nasofaring Study Group Kanker (cavum). NPC = nasofaring karsinoma. HeCOG = Hellenic Koperasi
Oncology Group. TCOG = Taiwan Cooperative Oncology Group. QMH = Queen Mary Hospital (2 2 desain, dihitung dua kali dalam analisis). PWHQEH = Rumah
Sakit Prince of Wales, Rumah Sakit Queen Elizabeth. INT-0099 = SWOG (Southwest Oncology Group) -coordinated antargolongan percobaan, juga dikenal sebagai
SWOG 8892. SQNP = Singapore Naso-Faring. CF = fraksinasi konvensional. AF = dipercepat fraksinasi. OE = diamati-diharapkan. HR = rasio hazard. Kasat =
radioterapi terhadap radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan. Kasat + = radioterapi plus kemoterapi bersamaan dibandingkan radioterapi ditambah bersamaan
ditambah ajuvan kemoterapi. Kepekatan = radioterapi terhadap radioterapi plus kemoterapi bersamaan. Kepekatan + = radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan
terhadap radioterapi ditambah ajuvan kemoterapi ditambah bersamaan.

termasuk pasien dengan tidak

atau untuk membandingkan strategi pengobatan dengan diobati nasofaring non-
satu kemoterapi waktu (yaitu, radioterapi plus metastasis
kemoterapi bersamaan, radioterapi ditambah induksi
kemoterapi, atau radioterapi plus kemoterapi adjuvant)
dengan strategi pengobatan yang sama ditambah
kemoterapi di waktu lain. Mereka harus acak dan
 Kedua percobaan dipublikasikan dan tidak
karsinoma. Uji coba yang memenuhi syarat jika setidaknya 60 pasien telah dipublikasikan memenuhi kriteria tersebut yang
dimasukkan (30 pasien per kelompok untuk percobaan dengan lebih dari dua
memenuhi syarat. Kami mencari uji coba di elektronik
kelompok) dan jika semua pasien telah menjalani pengobatan locoregional
berpotensi kuratif. Akrual harus diselesaikan sebelum 31 Desember 2010.
646 www.thelancet.com/oncology Vol 16
Juni 2015
 Artikel

kemoterapi Kontrol OE Perbedaan HR (95% CI)

(Jumlah kematian / (Jumlah kematian /
nomor yang dimasukkan) nomor yang dimasukkan)

Induksi
PWH-8812 17/37 17/40 -0 1 84
AOCOA13 100/167 108/167 -6 5 51 9
VUMCA-8914 102/171 114/168 -15 0 53 4
Jepang-9115 19/40 24/40 -3 8 10 7
NPC00823 12/34 14/31 -2 9 63
HeCOG24 31/72 34/72 -2 5 16 2
146
Subtotal 281/521 311/518 -30 9 9 0 81 (0 69-0 95)
Pembantu
TCOG-9416 53/80 55/78 -4 3 26 9
QMH-95Adj18 27/54 31/55 -3 0 14 5
QMH-95Adj +18 25/57 28/56 -2 6 13 2
Guangzhou 200619 41/251 57/257 -7 8 24 5
Subtotal 146/442 171/446 -17 7 79 0 0 80 (0 64-1 00)
Seiring
PWHQEH-9417 101/174 108/176 -8 6 52 1
QMH-95Conc18 28/56 31/55 -4 2 14 6
QMH-95Conc +18 25/57 27/54 -3 3 12 8
VUMCA-95 (tidak
dipublikasikan) 138/256 146/253 -10 7 70 7
Guangzhou 200125 26/59 33/56 -7 3 14 4
Guangzhou 2002-0226 90/204 100/204 -4 0 47 5
Guangzhou 200327 15/116 32/114 -9 9 11 7
223
Subtotal 423/922 477/912 -48 0 9 0 81 (0 71-0 92)
Bersamaan + adjuvant
INT-00992 61/97 81/96 -27 7 32 8
SQNP0120 64/111 75/110 -11 5 34 3
NPC-990121 77/172 104/176 -17 9 45 1
NPC-9902CF22 23/51 21/42 -0 9 10 9
NPC-9902AF22 19/44 31/52 -7 6 12 4
Guangzhou 2002-0128 56/158 73/158 -13 8 32 0
167
Subtotal 300/633 385/634 -79 4 4 0 62 (0 53-0 72)
-175 617
Total 1150/2518 1344/2510 9 2 0 75 (0 69-0 81)

Tes untuk 02 20
heterogenitas: p = 0 30 saya = 12%
Uji untuk interaksi: p = 0 041 kemoterapi Kontrol
lebih lebih
heterogenitas sisa: p = 0 36 baik baik
Kemoterapi e ff ect: p <0 0001

Gambar 2: plot hutan untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dengan rasio hazard oleh waktu kemoterapi
Dalam setiap kategori waktu, persidangan dipesan sesuai periode akrual dari yang tertua sampai yang paling baru. Pusat setiap persegi adalah HR untuk perbandingan percobaan
individu dengan garis horizontal yang sesuai menunjukkan 95% CI. Ukuran alun-alun sebanding dengan jumlah kambuh atau kematian akibat persidangan. Pusat berlian terbuka
adalah HR untuk di timing ff erent kemoterapi dan ekstremitas adalah 95% CI. Garis putus-putus dan pusat berlian hitam mewakili HR dikumpulkan secara keseluruhan dengan
ekstremitas dari berlian yang menunjukkan 95% CI. PWH = Rumah Sakit Prince of Wales. AOCOA = Clinical Oncology Asosiasi Asia-Oseania. VUMCA = International Nasofaring
Study Group Kanker (cavum). NPC = nasofaring karsinoma. HeCOG = Hellenic Koperasi Oncology Group. TCOG = Taiwan Cooperative Oncology Group. QMH = Queen Mary
Hospital (2 2 desain, dihitung dua kali dalam analisis). PWHQEH = Rumah Sakit Prince of Wales, Rumah Sakit Queen Elizabeth. INT-0099 = SWOG (Southwest Oncology
Group) -coordinated antargolongan percobaan, juga dikenal sebagai SWOG 8892. SQNP = Singapore Naso-Faring. CF = fraksinasi konvensional. AF = dipercepat fraksinasi. OE =
diamati-diharapkan. HR = rasio hazard. Kasat = radioterapi terhadap radioterapi ditambah kemoterapi adjuvan. Kasat + = radioterapi plus kemoterapi bersamaan dibandingkan
radioterapi ditambah bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Kepekatan = radioterapi terhadap radioterapi plus kemoterapi bersamaan. Kepekatan + = radioterapi ditambah
kemoterapi adjuvan terhadap radioterapi ditambah ajuvan kemoterapi ditambah bersamaan.

database publikasi, pendaftar pengadilan, dan proses alokasi, tanggal kegagalan dan kematian, rincian
pertemuan (rincian pada lampiran). pengobatan, dan toksisitas akut dan akhir untuk setiap
percobaan. Informasi yang diperbarui untuk uji coba
pengumpulan data individu pasien sebelumnya dianalisis bila memungkinkan.
Wecontacted thestudyinvestigatorsand Kami memeriksa data sesuai dengan prosedur standar,
diminta dan dibandingkan dengan protokol percobaan dan laporan
data pasien individu untuk pasien dan tumor karakteristik, yang diterbitkan. nilai-nilai yang hilang dan perbedaan
tanggal pengacakan dan kelompok perlakuan
didiskusikan dengan ahli penelitian. dengan
validitas pengacakan dinilai

www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015 647

Artikel

SEBUAH B
100 Absolute di ff selisih Absolute di ff selisih
pada 5 tahun (95% 90 0% pada 10 tahun (95%
CI) CI) + 7 7% (-1 6-17
+ 2 5% (-4 2 89 4%
75 7% 0)
sampai 9 2) Absolute di ff
75 4% selisih
80 72 4% 64 9%
pada 10 tahun (95%
CI) Absolute di ff selisih
73 57 pada 5 tahun (95% CI)
-1 1% (-8 9-6 7)
8% 3% + 3 3% (-3 8 sampai 10
uhan n hidup (%)

57 2%
60 48 0%
4)
keselur bertaha

54
8%
Secara

46 9%
40

Eksperimenta
20 l
Kontrol
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tahun> Tahun>
Jumlah kematian / tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10 tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10
orang-tahun
Eksperimental 119/856 77/827 25/537 0/36 46/833 40/699 18/586 17/403
Kontrol 129/856 78/766 17/516 0/49 44/855 52/704 25/525 15/348

C D
Absolute di ff Absolute di ff
100 selisih selisih
pada 10 tahun (95% pada 10 tahun (95%
87 0% CI) CI)
+ 8 2% (2 6 86 6% + 13 9% (7 9-19
hingga 13 8) 9)
80 78
82 4% 70 4%
9% 70 5%
58 7% 57 0%
(%)

60 65 1%
b
e

a
h
a
n

d
u
p
r
t

pada 5 tahun (95% CI)

Absolute di ff Absolute di ff
selisih selisih 58 1%
keselu

+ 5 3% (0 8-9 pada 5 tahun (95%

Secar

ruhan

50 5%
40 8) CI)
a

+ 12 4% (7 0-17
8)
43 1%
20

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Waktu dari pengacakan (tahun)
Tahun> 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Jumlah kematian / tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10 Waktu dari pengacakan (tahun)
orang-tahun tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 Tahun> 10
Eksperimental 116/1714 144/1968 63/1790 27/662
Kontrol 157/1654 145/1841 81/1592 20/513 84/1188 102/1460 67/1477 24/420
135/1151 129/1226 72/1171 20/281

Gambar 3: kurva survival untuk kelangsungan hidup secara keseluruhan dalam uji menyelidiki (A) induksi, (B) adjuvant, (C) secara bersamaan, dan (D) secara
bersamaan ditambah kemoterapi adjuvan
kanker. kelangsungan hidup
bebas perkembangan
memeriksa pola alokasi pengobatan dan keseimbangan didefinisikan sebagai waktu dari
karakteristik awal antara kelompok perlakuan. Tindak pengacakan ke perkembangan
lanjut dari pasien juga dibandingkan antara kelompok pertama (locoregional atau jauh)
perlakuan.4Setiap percobaan dianalisis kembali dan atau kematian dari setiap
analisis dikirim ke ahli penelitian untuk validasi. Kualitas penyebab. Pasien dengan
uji coba tambahan dinilai dan ada bias utama kegagalan yang jauh sebagai
diidentifikasi (lampiran). acara pertama disensor untuk

hasil
Titik akhir primer adalah keseluruhan kelangsungan hidup,
didefinisikan sebagai waktu dari pengacakan sampai
kematian dari setiap penyebab. Titik akhir sekunder adalah
kelangsungan hidup bebas perkembangan, locoregional
dan kegagalan yang jauh, dan kanker dan kematian non-

Kegagalan locoregional dan sebaliknya. Jika kedua kegagalan locoregional dan
kegagalan yang jauh terjadi pada saat yang sama, pasien dianggap sebagai
memiliki acara untuk kegagalan yang jauh saja. pasien yang hidup tanpa sebuah
acara yang sesuai dengan titik akhir setiap disensor pada tanggal terakhir
mereka tindak lanjut. kematian non-kanker didefinisikan sebagai kematian akibat
penyebab lain dari karsinoma nasofaring untuk pasien tanpa perkembangan.
kematian akibat kanker termasuk kematian akibat penyebab apa pun dengan
648
Juni 2015
perkembangan sebelumnya dan kematian akibat kanker
nasofaring atau tidak diketahui penyebabnya.
Analisis statistik
Kami menganalisis semua data secara intention-to-treat.
Kami memperkirakan median tindak lanjut dengan metode
Kaplan-Meier terbalik.5Analisis dikelompokkan berdasarkan
percobaan. Individu dan secara keseluruhan dikumpulkan
bahaya rasio (HR) dengan 95% CI adalah
www.thelancet.com/oncology Vol 16
 Artikel

S B
E Absolute di ff Absolute di ff selisih
B selisih pada 5 tahun (95% CI)
U pada 5 tahun (95% 78 0% + 6 1% (-0 6 sampai 12 8)
A CI)
71 9%
+ 7 7% (1 3
H hingga 14 1) 74 9% 62 4%
100
65 8%
60
1% 54 3%
80 46
(%)

9%
freesurviv
al

60 51 2% 39 0%
-

39 2%
36 1%
deret

40 Eksperiment
al
Kontrol 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tahun>
20 tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Tahun> 97/782 19/614 15/529 15/360
0 tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10 111/770 29/583 17/445 14/297

Jumlah kejadian / 201/776 61/722 18/495 1/33

orang-tahun 251/712 53/561 7/422 0/42
Kontrol
eksperimental

C D
Absolute di ff Absolute di ff selisih
100 selisih pada 5 tahun (95% CI)
pada 5 tahun (95% + 12 4% (6 8 sampai 18 0)
CI) 77 7%
+ 6 6% (1 9
sampai 11 3) 62 2%
80 74 2%
%

61 1%
(

68 6%
bertah

- as hidup

63 0% 53 2%
beb an

60 51 8%
54 5%
49 8%
40 44 3%
38 5%
deret

20

0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Waktu dari pengacakan (tahun) Waktu dari pengacakan (tahun)
Tahun>
Tahun>
tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10
Jumlah kejadian / tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 10
orang-tahun
141/1125 96/1306 44/1323 19/388
Eksperimental 234/1577 114/1728 53/1259 22/581
237/1007 80/987 54/1014 14/241
Kontrol 285/1492 118/1528 60/1371 14/446

Gambar 4: kurva survival untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan dalam uji menyelidiki (A) induksi, (B) adjuvant,
(C) secara bersamaan, dan (D) secara bersamaan ditambah kemoterapi adjuvan
statistik log-rank untuk kematian non-kanker dari statistik log-rank untuk kematian dari
dihitung dengan-e tetap ff ect model menggunakan log-rank semua penyebab.8 kurva survival Stratified
diharapkan jumlah kejadian dan varians.6 Sebuah model yang
sama digunakan untuk memperkirakan odds ratio (OR) untuk
perbandingan toksisitas antar kelompok, dan insiden toksisitas
pada kelompok eksperimen dihitung menggunakan kejadian
pada kelompok kontrol dan OR.7 tes heterogenitas dan
statistik digunakan untuk menyelidiki heterogenitas
keseluruhan antara uji coba.8,9Penggunaan model random-e ff
ects direncanakan dalam kasus heterogenitas penting dan tidak
dapat dijelaskan. Dengan 4500 pasien itu akan mungkin untuk
mendeteksi, dengan kekuatan melebihi 90%, peningkatan
mutlak dalam kelangsungan hidup dari 40% menjadi 45% pada
5 tahun (dua sisi log-rank test dengan alpha 5%). kematian
kanker dihitung secara tidak langsung dengan mengurangkan
 kelompok di ff erent uji coba. heterogenitas sisa dalam
diperkirakan untuk kontrol dan subkelompok percobaan dihitung dengan mengurangkan
eksperimen kelompok statistik uji heterogenitas antara kelompok-kelompok dari
menggunakan tingkat tahunan statistik uji heterogenitas secara keseluruhan. 10himpunan
kematian dan HR, dan bagian yang telah ditetapkan adalah waktu kemoterapi acak
keuntungan mutlak pada 5 (adjuvant [setelah radioterapi] vs induksi [sebelum
tahun dengan 95% CI radioterapi] vs bersamaan [selama radioterapi] vs
dihitung.8 bersamaan ditambah adjuvant), obat kemoterapi, ukuran
Kami melakukan bagian analisis sidang, dan metode pengacakan. Interaksi antara perlakuan
untuk mempelajari interaksi antara e ff ect dan subkelompok pasien (menurut usia, jenis
perlakuan e ff ect dan karakteristik kelamin, kinerja
tingkat percobaan, menggunakan
uji heterogenitas antara kelompok-

www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015 649

Artikel

Bersamaan kemoterapi (tujuh perbandingan Seiring ditambah ajuvan kemoterapi (enam

dan 1834 pasien) perbandingan dan 1267 pasien)
Jenis kemoterapi
cisplatin Dua perbandingan (580 pasien) semua perbandingan
Carboplatin atau oxaliplatin Dua perbandingan (523 pasien) tak satupun
Non-platin Tiga perbandingan (731 pasien) tak satupun
waktu lain dari kemoterapi
tak satupun Empat perbandingan (806 pasien) semua perbandingan
kemoterapi induksi Dua perbandingan (917 pasien) tak satupun
kemoterapi adjuvan Satu perbandingan (111 pasien) tak satupun
Analisis sensitivitas termasuk uji coba dengan OS 0 71 (0 57-0 89) ; PFS 0 72 (0 59-0
yang lain 89) NA
waktu kemoterapi pada kedua kelompok *
Histologi (klasifikasi WHO)
1 127 (7%) 49 (4%)
2-3 1701 (93%) 1218 (96%)
hilang 6 (<1%) 0 (0%)
Analisis sensitivitas tidak termasuk pasien OS 0 81 (0 70-0 94) ; PFS 0 81 (0 70-0 OS 0 67 (0 57-0 79) ; PFS 0 65 (0 55-0
dengan 93) 76)
WHO tipe 1 histologi *
secara keseluruhan tahap
tahap II 359 (20%) 6 (<1%)
tahap III 784 (43%) 671 (53%)
tahap IV 691 (38%) 590 (47%)
analisis sensitivitas (tidak direncanakan) OS 0 80 (0 69-0 93) ; PFS 0 82 (0 71-0 OS 0 65 (0 56-0 77) ; PFS 0 62 (0 54-0
tanpa 94) 73)
pasien dengan stadium penyakit II *
Panjang tindak lanjut
Median (kisaran) 7 9 tahun (5 8-14 1) 10 2 tahun (6 2-16 8)
Secara keseluruhan kelangsungan
hidup pada kelompok kontrol
Pada 2 tahun 82 5% 78 9%
Pada 5 tahun 64 5% 58 1%
Pada 10 tahun 49 5% 43 1%

Data n (%) kecuali dinyatakan lain. NA = tidak berlaku. OS = keseluruhan kelangsungan hidup. PFS = kelangsungan hidup bebas perkembangan.
* Rasio Hazard (95% CI). Dibandingkan dengan 0 80 (0 70-0 93) dalam analisis secara keseluruhan. Dibandingkan dengan 0 81 (0 71-
0 92) dalam analisis secara keseluruhan. Compared dengan 0 65 (0 56-0 76) dalam analisis secara keseluruhan. Compared dengan 0
62 (0 53-0 72) dalam analisis secara keseluruhan.

Tabel 1: di ff perbedaan-perbedaan utama antara uji coba menyelidiki kemoterapi bersamaan dan mereka menyelidiki bersamaan ditambah ajuvan
kemoterapi
semua data dan tanggung
jawab akhir untuk mengirimkan
status, dan panggung keseluruhan) diperkirakan langsung untuk publikasi.
dalam satu model Cox dikelompokkan berdasarkan
percobaan dan mengandung pengobatan e ff ect, kovariat
(misalnya, usia) e ff ect, dan interaksi perlakuan-kovariat
(satu tahap metode model).11 Sensitivitas analisis yang
dilakukan setelah pengecualian dari percobaan termasuk
kurang dari 100 pasien, uji coba termasuk dua di timing ff
erent kemoterapi di mana hanya satu yang acak, uji coba
dengan median tindak lanjut lebih pendek dari 5 tahun,
outlier, dan pasien dengan WHO tipe 1 kanker.
Semua nilai p adalah dua sisi. Kami menggunakan
software SAS, versi 9.3.

Peran sumber pendanaan

Sumber pendanaan tidak memiliki peran dalam desain
penelitian, pengumpulan data, analisis data, interpretasi
data, atau penulisan laporan. Pengajuan kertas untuk
publikasi diputuskan oleh MAC-NPC Collaborative
Group. PB, SM, JL, dan JPP memiliki akses ke data
mentah. Penulis yang sesuai memiliki akses penuh ke

hasil
Delapan uji coba (1753 pasien)2,12-18dimasukkan dalam meta-analisis kami
sebelumnya. Studi ini mencakup 4806 pasien dari 19 percobaan (lampiran), termasuk
satu percobaan yang tidak dipublikasikan (VUMCA-95: Internasional Nasofaring
Kanker Kelompok Studi, NCT00180973). Median tindak lanjut adalah 7 7 tahun (IQR
6 2-11 9). Hanya dua uji coba12,19 (585 pasien) memiliki median tindak lanjut lebih
pendek dari 5 tahun, dan tujuh percobaan2,16-18,20-22(1681 pasien) memiliki median follow
up lebih dari 10 tahun. Diperbarui tindak lanjut atau data tambahan pada toksisitas
diperoleh untuk semua tapi tiga percobaan termasuk dalam
650
Juni 2015
meta-analisis sebelumnya.12,13,15 Satu 2 2 percobaan
desain (222 pasien)18 dihitung dua kali (empat
perbandingan, appendix) dan lain22dibagi menjadi dua
perbandingan, menyebabkan total 23 perbandingan dan
5028 pasien. Enam perbandingan (1039 pasien)12-15,23,24
terapi induksi diselidiki, termasuk satu (77 pasien)12 dengan
penambahan ajuvan kemoterapi pada kelompok perlakuan
dan dua (209 pasien)23,24dengan penambahan kemo-terapi
bersamaan pada kedua kelompok. Empat perbandingan
(888 pasien,
www.thelancet.com/oncology Vol 16
 Artikel
bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi. Semua perbandingan menyelidiki
bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi digunakan kemoterapi berbasis
cisplatin, tetapi di antara mereka menyelidiki kemoterapi bersamaan, dua
digunakan cisplatin,17,27 dua carboplatin26 atau oxaliplatin,25 dan tiga non-platinum
berbasis kemoterapi (termasuk VUMCA-95 trial).18 Secara keseluruhan survival
pada kelompok kontrol lebih tinggi pada kemoterapi bersamaan

satu percobaan dengan dua perbandingan) 16,18,19

diselidiki kemoterapi adjuvan, termasuk dua (621
pasien)18,19dengan penambahan kemoterapi bersamaan
pada kedua kelompok. Tujuh perbandingan (1834
pasien, satu percobaan dengan dua perbandingan,
termasuk VUMCA-95 trial),17,18,25-27 diselidiki kemoterapi
bersamaan, termasuk salah satu (111 pasien) 18 dengan
penambahan ajuvan kemoterapi pada kedua kelompok
dan dua (917 pasien; termasuk VUMCA-95
trial)26dengan penambahan induksi kemoterapi terapi
pada kedua kelompok. Enam perbandingan (1267
pasien, satu percobaan dengan dua perbandingan) 2,20-
22,28 diselidiki bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi.

Kebanyakan pasien adalah laki-laki (3734 [74%] dari 5020)

dan lebih muda dari 50 tahun (3149 [63%] dari 5020), dengan
status kinerja 0 sampai 1 (4031 [98%] dari 4113). 4493 (89%)
dari 5028 memiliki stadium III atau kanker IV dan 4759 (96%)
dari 4957 memiliki WHO tipe histologis 2 atau 3 kanker (usus
buntu).
Secara keseluruhan kelangsungan hidup dan analisis
kelangsungan hidup bebas perkembangan didasarkan pada
2088 (42%) kematian dan 2494 (50%) peristiwa, masing-
masing, dari 5028 pasien. Penyebab kematian dan jenis
peristiwa perkembangan disediakan dalam lampiran.
Penambahan kemoterapi radioterapi ditingkatkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan (HR 0 79, 95% CI
0 73-0 86; p <0 0001) dan kelangsungan hidup bebas
perkembangan (HR 0 75, 95% CI 0 69- 0 81; p <0
0001, angka 1 dan 2). Ada manfaat mutlak dalam
kelangsungan hidup secara keseluruhan pada 5 tahun 6
3% (95% CI 3 5-9 1). heterogenitas rendah diamati
antara uji coba untuk kelangsungan hidup secara
keseluruhan (p = 0 087, I = 30%). Heterogenitas
terutama disebabkan waktu
kemoterapi (P interaksi = 0 012) dan tidak ada
heterogenitas tetap setelah mengambil ini ke
rekening (p = 0 36). Itu
interaksi antara kemoterapi waktu dan kemoterapi e ff
ect juga signifikan bagi kelangsungan hidup bebas
perkembangan (pinteraction = 0 041). analisis
menunjukkan bahwa bagian
uji coba menyelidiki kemoterapi bersamaan atau
bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi adalah satu-
satunya subset menunjukkan peningkatan yang
signifikan di kedua keseluruhan kelangsungan hidup dan
kelangsungan hidup bebas perkembangan. kurva
survival menilai e ff ect kemoterapi waktu pada
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan
kelangsungan hidup bebas perkembangan ditunjukkan
pada angka 3 dan 4. Analisis sensitivitas yang tidak
direncanakan menunjukkan bahwa manfaat dari
penambahan kemoterapi pada kelangsungan hidup
secara keseluruhan tidak di ff erent antara uji coba
termasuk dalam pertama meta-analisis2,12-18 (HR 0 83,
95% CI 0 73-0 95) dan uji coba baru termasuk dalam
pembaruan ini19-27,29 (Termasuk VUMCA-95 percobaan)
(HR 0 76, 95% CI 0 67-0 85; pinteraction = 0 28).
Tabel 1 merangkum perbedaan-perbedaan di ff
utama antara uji coba menyelidiki kemoterapi
bersamaan dan
 %
(

)
b
e

a
h
a
n

d
u
p
r
t

i
b
e
b
a
s
-
73 5%
59 4%
60
59 8%

d
e

e
r

t
49 9%
40

SE 20
BU
AH
Absolute di ff 0
100 94 1% selisih 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pada 10 tahun (95%
CI) Waktu dari pengacakan (tahun)
+ 9Jumlah
9% (2kejadian
4-17 4)/ tahun 0-2 tahun 3-5 tahun 6-10 Tahun> 10
%
(

79 1% orang-tahun
80 85 8% Eksperimental 66/748 55/906 32/1015 17/451
Kontrol
65 3% 107/688 54/785 31/845 12/360
e

a
h
a
n

d
u
p
r
t

69 7%
Gambar 5: kurva survival untuk (A) kelangsungan hidup secara keseluruhan dan (B) kelangsungan hidup
60
Absolute di ff bebas perkembangan dalam uji menyelidiki kemoterapi bersamaan tanpa penambahan induksi atau
selisih 55 4%
a

u
h
a
n
k

kemoterapi adjuvan pada kedua kelompok

l

pada 5 tahun (95%

CI)
+ 9 4% (3 3
sampai 15 5) kelompok daripada di bersamaan ditambah ajuvan
40
kemoterapi kelompok, dan ada proporsi yang lebih tinggi
dari pasien dengan penyakit stadium II pada kelompok
20 kemoterapiEksperiment
bersamaan. Pengecualian dari tahap II
al
pasien dalam analisis sensitivitas yang tidak
Kontrol
direncanakan menyebabkan hasil yang serupa dengan
0 analisis utama (tabel 1). Tiga perbandingan investi-
0 1 2 3 4 5 6 7 8gating
9 kemoterapi
10 11 12 bersamaan menambahkan induksi
Tahun>
Jumlah kematian / tahun 0-2 tahun 3-5 (termasuk
tahun 6-10 VUMCA-95
10 trial)26 atau adjuvant18kemoterapi
orang-tahun pada kedua kelompok (kelompok kontrol adalah
Eksperimental 24/791 60/1013 42/1128 21/509
Kontrol 57/754 63/913 44/993kemoterapi 18/412
induksi dan radioterapi, dan radioterapi
ditambah kemoterapi adjuvan, masing-masing). Sebuah
B analisis sensi-tivity direncanakan tidak termasuk
100 Absolute di ff selisih
pada 5 tahun (95% CI) perbandingan ini meningkat
+ 10 1% (3 4 sampai
83 7% 16 8)
80 69 9%

www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015 651

 Artikel
percobaan.2,25,26 1494 (35%)
kematian akibat kanker dan 250
(6%) non
kematian akibat kanker terjadi
(lampiran). Penggunaan
kemoterapi dikaitkan dengan
penurunan kematian terkait kanker
(HR 0 76, 95% CI 0 69-0 84; p
kematian akibat kanker
100 eksperimental <0 0001) (gambar 6). Kemoterapi
kematian akibat tidak berhubungan dengan
kanker kontrol
kematian non-kanker
peningkatan angka kematian non-
eksperimental kanker (HR 1 27, 95% CI 0 99-1
Mengontrol kematian non-
kanker
64; p = 0 056), dan ini tidak
%
(

80
berubah setelah tidak termasuk
Absolute di ff selisih satu percobaan14 (339 pasien)
pada 5 tahun (95% CI)
yang memiliki tingkat tinggi
m

+ 1 9% (0 5-3
e

a
n
k
r

t
i

60 3)
R

o
s

Absolute di ff selisih
i

pada 5 tahun (95% CI)

-7 3% (-10 3 sampai -
4 3)
40 35 4%

28 1%
20 17 2%
13 0%
4 8%
2 7%
1
0 5% 2 9%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Waktu dari pengacakan (tahun)
Tahun>
Jumlah kematian / tahun 0-2 tahun 3-5 6
orang-tahun
kematian non-kanker
eksperimental 55/3863 27/4031 66/4685
Mengontrol kematian non-
kanker 30/3789 14/3575 58/3927
kematian akibat kanker
eksperimental 264 274 130
kematian akibat kanker
kontrol 361 326 139

Gambar 6: kurva survival untuk kanker dan non-kanker kematian

keseluruhan kelangsungan hidup dan kelangsungan

hidup bebas perkembangan untuk kemoterapi
bersamaan (kelangsungan hidup secara keseluruhan:
HR 0 71, 95% CI 0 57-0 89; kelangsungan hidup
bebas perkembangan: 0 72, 0 59-0 89; angka 5,
lampiran), besarnya sama dengan bersamaan ditambah
adjuvant kelompok. pengurangan risiko lebih tinggi
dengan bersamaan ditambah ajuvan kemoterapi
terapi, tapi di ff selisih dengan kemoterapi bersamaan
hanya secara statistik tidak signifikan (tumpang tindih
dari CI; lampiran).
Dari 5028 pasien, 910 (18%) memiliki kegagalan
locoregional dan 1115 (22%) memiliki kegagalan jauh.
Kemoterapi mengurangi risiko kegagalan locoregional (HR 0
73, 95% CI 0 64-0 83; p <0 0001) dan kegagalan jauh
(HR 0 67, 95% CI 0 59-0 75; p <0 0001; lampiran).
Heterogenitas antara uji coba diamati untuk tingkat
kegagalan yang jauh (p = 0 024, I = 41%), tetapi tidak
untuk tingkat kegagalan locoregional
(P = 0 48, I = 0%). Setelah tidak termasuk dua outlier
(306 pasien),2,18heterogenitas itu tidak lagi signifikan (p =
0 12, I = 28%). Tidak ada bukti interaksi antara
kemoterapi waktu dan kemoterapi e ff ect
adalah diamati untuk tingkat yang jauh kegagalan
(pinteraction = 0 18) atau tingkat kegagalan locoregional
(pinteraction = 0 054). kurva survival disajikan dalam
lampiran. Kanker dan non-kanker
analisis mortalitas berdasarkan hanya 4312 pasien
karena penyebab kematian yang hilang selama tiga

Terkait kemoterapi toksisitas (HR tanpa pengadilan ini 1 14, 95% CI 0 88-1 48; p
= 0 33). Analisis sensitivitas ini dilakukan untuk menilai kekokohan hasil karena uji
coba ini adalah satu-satunya untuk menunjukkan kelebihan signifikan kematian non-
kanker dan digunakan induksi kemoterapi terapi rejimen usang (bleomycin,
epirubicin, cisplatin). Tabel 2 merangkum hasil untuk semua endpoint.
Tidak ada interaksi yang diamati antara perlakuan e ff ect pada kelangsungan
hidup secara keseluruhan dan pilihan obat kemoterapi
(Pinteraction = 0 36), ukuran trial (pinteraction = 0 15), metode pengacakan
(pinteraction = 0 38), usia pasien (pinteraction = 0 66),
sabar sex (pinteraction = 0 84), status kinerja (pinteraction = 0 28), atau tahap
tumor (pinteraction = 0 41) (lampiran). Karena variasi dalam risiko kematian pada
kontrol
kelompok sesuai dengan usia dan tumor stadium, manfaat mutlak 5 tahun dari
kemoterapi pada kelangsungan hidup secara keseluruhan lebih besar untuk
pasien yang lebih tua dan pasien dengan stadium lanjut. Untuk kelangsungan
hidup bebas perkembangan, p nilai untuk tren antara pengobatan e ff ect dan
usia meningkatkan pasien adalah 0 10, dengan HR untuk pasien yang lebih
muda dari 50 tahun 0 72 (95% CI 0 65-0 80), 0 81 (0 70-0 95) untuk
pasien berusia antara 50 dan 59 tahun, dan 0 84 (0 70-1 01) untuk pasien
berusia 60 tahun atau lebih.
Analisis sensitivitas (lampiran) yang dikeluarkan uji coba dengan kurang dari
100 pasien, rata-rata tindak lanjut lebih pendek dari 5 tahun, pasien dengan
WHO tipe 1 kanker, dan pasien dengan stadium penyakit I-II (analisis yang tidak
direncanakan) menyebabkan hasil yang sama dari utama analisis. The di ff
selisih pengobatan e ff ect pada kelangsungan hidup secara keseluruhan antara
652
Juni 2015
uji coba kemoterapi bersamaan murni atau bersamaan
ditambah ajuvan kemoterapi dan himpunan bagian dari
uji coba menyelidiki kemoterapi induksi dan ajuvan
kemoterapi ditingkatkan (lampiran). Interaksi antara
kemoterapi e ff ect dan kemoterapi waktu untuk
keseluruhan kelangsungan hidup dan kelangsungan
hidup bebas perkembangan tidak signifikan setelah
pengecualian dari dua percobaan2,27 (423 pasien)
yang outlier untuk kelangsungan hidup secara
keseluruhan (pinteraction = 0 10) dan satu percobaan 2
(193 pasien) itu adalah bebas perkembangan
kelangsungan hidup outlier (pinteraction = 0 39).
Tabel 3 menggambarkan toksisitas akut berat dan akhir
yang diamati dalam studi ini. toksisitas akut konsisten
dengan yang diharapkan untuk rejimen kemoterapi berbasis
cisplatin. Hasil untuk interaksi toksisitas dengan waktu
kemoterapi dirangkum dalam lampiran. Seiring ditambah
ajuvan kemoterapi terapi dikaitkan dengan frekuensi
tertinggi toksisitas akut. Di antara toksisitas an, yang
terutama berhubungan dengan radioterapi, hanya
kelumpuhan saraf kranial dan defisit pendengaran
meningkat dengan kemoterapi.
Diskusi
Ini memperbarui data individu pasien meta-analisis
tentang peran kemoterapi pada karsinoma nasofaring
menegaskan manfaat yang terkait dengan penggunaan
kemoterapi selain radioterapi, termasuk perbaikan yang
signifikan dan relevan secara klinis dalam kelangsungan
hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup
bebas perkembangan, dan
www.thelancet.com/oncology Vol 16
 Artikel

secara
keseluruhan kelangsungan hidup kematian akibat kematian non-
survival bebas perkembangan kontrol locoregional kontrol jauh kanker * kanker *
0 96 (0 80-1 0 84 (0 66-1 0 62 (0 48-0 0 89 (0 73-1 1 85 (1 05-3
Induksi 16) 0 81 (0 69-0 95) 07) 79) 09) 29)
0 87 (0 68-1 0 61 (0 41-0 0 80 (0 59-1 0 84 (0 64-1 1 08 (0 59-1
Pembantu 12) 0 80 (0 64-1 00) 92) 09) 10) 95)
0 80 (0 70-0 0 82 (0 67-1 0 74 (0 61-0 0 74 (0 62-0 1 20 (0 77-1
Seiring 93) 0 81 (0 71-0 92) 01) 90) 89) 87)
0 65 (0 56-0 0 54 (0 41-0 0 56 (0 45-0 0 63 (0 52-0 1 19 (0 77-1
Bersamaan ditambah adjuvant 76) 0 62 (0 53-0 72) 71) 70) 77) 85)
0 79 (0 73-0 0 73 (0 64-0 0 67 (0 59-0 0 76 (0 69-0 1 27 (0 99-1
Secara keseluruhan 86) 0 75 (0 69-0 81) 83) 75) 84) 64)
secara keseluruhan tes p <0 0001 p <0 0001 p <0 0001 p <0 0001 p <0 0001 p = 0 056
uji interaksi (waktu pengobatan e ff ect) p = 0 012 p = 0 041 p = 0 054 p = 0 18 p = 0 084 p = 0 55
uji heterogenitas residual p = 0 36 p = 0 62 p = 0 78 p = 0 031 p = 0 54 p = 0 25

Data HR (95% CI) atau p value. * Analisis yang didasarkan pada 20 perbandingan (4312 pasien) karena penyebab kematian yang hilang selama tiga percobaan.2,25,26 ada di ff
selisih (HR 0 91, 95% CI 0 39-2 15) terlihat dalam analisis sensitivitas, termasuk satu percobaan (339 pasien)14 itu adalah outlier jelas.

Tabel 2: Ringkasan dari hasil keseluruhan, dan dengan kemoterapi waktu, untuk semua endpoint

E FFI
keampuh p nilai untuk interaksi
Tersedianya Kejadian toksisitas OR (95% CI) an keheterogenan dengan
p value kemoterapi waktu
kemoter
Jumlah Jumlah api Kontrol saya p value
uji coba * pasien terapi
(Perbandinga
n)
Toksisitas akut
2 95 (2 11-4
Anemia 15(19) 4059 4 3% 1 5% 12) <0 0001 48% 0 011 0 011
6 71 (5 53-8
neutropenia 15(19) 4028 25 7% 4 9% 14) <0 0001 84% <0 0001 0 0032
1 51 (1 31-1
mucositis 14(18) 3870 40 6% 31 2% 73) <0 0001 40% 0 042 0 00053
1 18 (0 97-1
yg berhubung dgn kulit 13(17) 3838 12 7% 11 0% 44) 0 10 54% 0 0039 0 040
2 49 (1 97-3
Mual dan muntah 13(17) 3585 12 2% 5 3% 13) <0 0001 60% 0 00.076 <0 0001
2 06 (1 39-3 0
trombositopenia 14(18) 3737 3 0% 1 5% 06) 00.034 0% 0 92 0 15
1 94 (0 91-4
Gagal ginjal 12(16) 3542 0 2% 0 1% 14) 0 086 0% 1 00 0 39
1 65 (0 73-3
neurotoksisitas 11(14) 2998 0 2% 0 1% 75) 0 23 0% 1 00 0 69
2 28 (1 46-3 0
Gangguan pendengaran 11(15) 3037 2 9% 1 3% 55) 00.029 37% 0 076 0 00019
1 88 (1 44-2
berat badan 9(12) 2350 14 4% 8 2% 45) <0 0001 55% 0 011 0 00.048
1 30 (0 79-2
febrile neutropenia 8(11) 1995 3 0% 2 3% 16) 0 31 40% 0 082 0 059
toksisitas akhir
1 17 (0 51-2
nekrosis tulang 10(14) 2404 0 5% 0 4% 66) 0 71 0% 1 00 0 87
1 28 (0 69-2
Visual defisit 9(13) 2324 1 7% 1 3% 38) 0 44 0% 0 99 0 60
Batang otak atau kerusakan sumsum 1 25 (0 57-2
tulang belakang 9(13) 2298 0 7% 0 5% 74) 0 58 0% 0 94 0 49
0 91 (0 52-1
Gejala lobus temporal nekrosis (ya atau tidak) 9(13) 2266 1 9% 2 1% 60) 0 75 0% 0 96 1 00
1 45 (0 95-2
xerostomia 9(12) 2030 5 1% 3 6% 21) 0 087 0% 0 97 0 50
1 35 (1 00-1
kelumpuhan saraf kranial 9(13) 2013 11 4% 8 7% 82) 0 052 19% 0 25 0 21
1 49 (1 18-1 0
mendengar defisit 9(13) 2009 20 9% 15 1% 87) 00.068 20% 0 24 0 58
1 25 (0 67-2
fibrosis kulit 7(7) 1643 2 6% 2 1% 32) 0 48 0% 0 86 0 68
1 26 (0 62-2
trismus 7(10) 1686 1 5% 1 2% 60) 0 52 0% 1 00 0 85

OR ratio = odds. * Hanya percobaan memiliki lebih dari 60% pasien dengan data yang tersedia digunakan untuk analisis. tarif Computed (lihat Metode). nilai p dirangkum
dari usus buntu. pasien Only dengan tindak lanjut lebih dari 6 bulan dimasukkan dalam analisis.
 Tabel 3: Data toksisitas
pengurangan kegagalan locoregional, kegagalan jauh, dan
nasofaring kematian terkait kanker-. Temuan lebih
mendukung penggunaan kemoterapi bersamaan; ada
hubungan yang signifikan antara kemoterapi waktu dan
kelangsungan hidup secara keseluruhan dan bebas
perkembangan mendukung administrasi bersamaan.
Dibandingkan dengan meta-analisis kami
sebelumnya,3Penelitian ini telah menganalisis lebih cobaan
dan pasien dan telah menambahkan data baru (toksisitas).
Mengingat karakteristik dari uji coba tambahan, itu
www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015
mungkin untuk membuat kelompok tertentu uji coba untuk analisis
administrasi kemoterapi bersamaan ditambah ajuvan
terpisah dari rejimen hanya bersamaan. Hasil INT-0099
percobaan telah divalidasi dalam empat percobaan
independen (lima perbandingan dalam meta-analisis),
meskipun dengan besarnya lebih kecil daripada di INT-
0099. Namun, analisis ini tidak sepenuhnya menjawab
pertanyaan apakah ada manfaat dari fase adjuvant
dalam pengaturan bersamaan.
653
 Artikel
Kekuatan ini meta-analisis yang ukuran dan penggunaan
data pasien individu, yang memungkinkan pemeriksaan rinci
dan re-analisis dari setiap percobaan yang kemudian
disahkan oleh penyidik trial. Pada saat pembaruan ini, tujuh
percobaan memiliki tindak lanjut lebih dari 10 tahun.
Banyaknya pasien diperbolehkan untuk subkelompok dan
bagian analisis harus dilakukan dengan daya yang
memadai sementara menghormati prinsip intention-to-treat.
Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa hasil yang kuat
(lampiran). Keterbatasan utama dari penelitian ini adalah
heterogenitas desain percobaan dan rejimen kemoterapi,
dan penggunaan radioterapi usang (dua dimensi) di lebih
dari tiga-perempat dari pasien dengan data yang tersedia.
Analisis toksisitas jangka panjang dibatasi karena kualitas
data dan rendahnya jumlah kejadian. Data intensitas dosis
dan dosis kumulatif cisplatin tidak dikumpulkan sehingga
analisis e ff ect kemoterapi dosis pada hasil tidak bisa
dilakukan.
Manfaat dari jadwal kemo-terapi bersamaan ditambah
ajuvan untuk semua hasil-tumor yang terkait adalah yang
terbesar dibandingkan dengan terapi lainnya, menunjukkan
bahwa regimen ini memiliki terbesar e FFI keampuhan.
Namun, di ff perbedaan-perbedaan antara uji coba menilai
kemoterapi bersamaan dan mereka menilai bersamaan
ditambah ajuvan kemoterapi (tabel 1) mencegah
perbandingan berisi antara dua jadwal pengobatan ini.
Ketika uji coba menilai hanya kemoterapi bersamaan
dianalisis, HR untuk kelangsungan hidup secara
keseluruhan adalah 0 71 (95% CI 0 57-0 89) dan selisih
di ff antara jadwal ini (kemoterapi bersamaan vs bersamaan
ditambah ajuvan kemoterapi), yang sudah tidak signifikan,
menurun lebih lanjut. Temuan ini menunjukkan bahwa dua
jadwal ini sangat dekat dari segi manfaat.
Kepatuhan dengan kemoterapi atau radioterapi dapat
berpotensi ff ect hasil pengobatan. Sebuah korelasi
ditunjukkan antara jumlah siklus ajuvan kemoterapi dan
terjadinya kekambuhan jauh dalam analisis eksplorasi dari
uji coba secara acak.30Dalam suatu penyakit di mana lebih
dari setengah dari peristiwa perkembangan yang kegagalan
jauh, mengurangi terjadinya kekambuhan metastasis adalah
tujuan utama. Tetapi mengingat kepatuhan terbatas adjuvan
kemoterapi setelah kemoradioterapi bersamaan (antara
setengah dan tiga-perempat dari pasien dalam meta-
analisis menerima tiga siklus kemoterapi direncanakan),
dan manfaat pasti dan risiko yang nyata dari pengobatan
adjuvant, memilih pasien pada risiko kambuh jauh bisa
menjadi pilihan untuk individualise terapi dalam fase
adjuvant. Konsentrasi beredar virus DNA Epstein-Barr
adalah biomarker yang menarik. Kegigihan terdeteksi
beredar virus DNA Epstein-Barr setelah terapi lokal
dikaitkan dengan risiko tinggi kekambuhan tumor. 1uji coba
skala besar mengeksplorasi strategi biomarker-driven ini
untuk personalisasi keputusan untuk adjuvant kemoterapi
(NCT00370890 dan NCT02135042). Pilihan lain adalah
untuk memberikan kemoterapi sebelum pengobatan lokal,
karena kemoterapi induksi umumnya lebih baik ditoleransi
daripada ajuvan kemoterapi dan memungkinkan potensi
penurunan
654
kegagalan locoregional dan jauh. Strategi ini telah
dibandingkan dengan bersamaan dan kemoterapi
adjuvan dalam karsinoma nasofaring kelompok studi
Hong Kong (HKNPCSG 0501) sidang dengan hasil yang
sama31 untuk administrasi kemo-terapi bersamaan
ditambah adjuvant, dan sekarang dianggap sebagai
pilihan yang potensial di 2014 National Comprehensive
Cancer Jaringan panduan-garis.32 Penggunaan
kemoterapi induksi modern yang terdiri dari taxane atau
gemcitabine di kepala dan leher karsinoma sel
skuamosa juga sedang dinilai dalam uji klinis dan
mungkin mengubah pilihan pengobatan di masa
depan.33
Kesimpulannya, data ini meta-analisis individu pasien
menegaskan manfaat yang terkait dengan penambahan
kemoterapi radioterapi di nasofaring mobil-cinoma; manfaat
terbesar ditemukan pada kelompok dengan pemberian
bersamaan. Manfaat dari penambahan induksi atau
kemoterapi adjuvan dalam konteks kemo-radiasi bersamaan
masih perlu pengkajian lebih lanjut.
kontributor
PB, JB, AL, WTN, dan JPP dirancang dan diawasi penelitian. JPP, PB,
AL, dan WTN diperoleh pendanaan. JPP, PB, WTN, dan T-XL mencari
dan memilih uji coba. SM, JL, PB, dan JPP berpartisipasi dalam
pengumpulan data dan pemeriksaan. SM, JL, dan JPP melakukan
analisis statistik. PB, JB, AL, SM, JL, WTN, dan JPP menulis draft,
dengan revisi dari peneliti lain. Semua penulis memiliki akses penuh ke
semua data dan analisis dan, setelah berkonsultasi dengan kolaborator,
memiliki tanggung jawab akhir untuk keputusan untuk mengirimkan untuk
publikasi. anggota komite pengarah (lampiran) revisi protokol, dan
memberikan kontribusi untuk identifikasi dan seleksi uji coba. Sebagian
besar anggota komite pengarah mengambil bagian dalam pertemuan
penyidik di mana hasil awal dipresentasikan dan dibahas; mereka
merevisi naskah. Trialists (lampiran) memberikan kontribusi untuk
penelitian dengan memberikan data, membalas query sekretariat, dan
memvalidasi ulang analisis uji coba mereka. Kebanyakan ahli penelitian
mengambil bagian dalam pertemuan penyidik; mereka merevisi naskah.
Deklarasi kepentingan
JPP melaporkan hibah dari Ligue National Cancer Contre le,
hibah dari Perancis Departemen Kesehatan (PAIR-VADS), dan
dukungan untuk pertemuan penyidik dari Sanofi-Aventis, selama
melakukan penelitian. EB melaporkan biaya pribadi dari General
Electric untuk studi epidemiologi, di luar karya yang dikirimkan.
Penulis lain menyatakan tidak ada kepentingan bersaing.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didanai oleh hibah dari Perancis Departemen
Kesehatan (Program d'tindakan intgres de recherche VADS),
dan Ligue Nationale Contre le Cancer. The INT0099 (SWOG
8892) percobaan didukung oleh US NIH / NCI memberikan
CA180888 dan CA180819. The HeCOG percobaan didukung oleh
Hellenic Koperasi Oncology Group hibah penelitian HE R_5G.
Pertemuan penyidik diselenggarakan dengan bantuan Sanofi-
Aventis. Kami berterima kasih kepada Franoise Delassus untuk
bantuan sekretaris nya.
Referensi
1 Lee AWM, Lin JC, Ng WT. manajemen saat ini dari kanker
nasofaring. Semin Radiat Oncol 2012; 22: 233-44.
2 Al-sarraf BM, Leblanc M, Giri PS, et al. Chemoradiotherpy
dibandingkan radioterapi pada pasien kanker nasofaring
lanjut: fase III secara acak antargolongan Studi 0099. J Clin
Oncol 1998; 16: 1310-1317.
3 Baujat B, Audry H, Bourhis J, et al. Kemoterapi pada karsinoma
nasofaring stadium lanjut: data yang meta-analisis pasien
individual delapan percobaan acak dan 1753 pasien.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 47-56.
4 Stewart LA, Clarke MJ. metodologi praktis dari meta-
analisis (ikhtisar) menggunakan memperbarui data individu
pasien: Kelompok Kerja Cochrane. Stat Med 1995; 14:
2057-79.
www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015
 Artikel

www.thelancet.com/oncology Vol 16 Juni 2015

5 Schemper M, Smith TL. Catatan tentang mengukur tindak

lanjut dalam studi waktu kegagalan. Kontrol Clin Trials 1996;
17: 343-46.
6 Yusuf S, Peto R, Lewis J, Collins R, Sleight P. Beta blokade
selama dan setelah infark miokard: gambaran dari percobaan
acak. Prog Cardiovasc Dis 1985; 27: 335-71.
7 Stewart LA, Parmar MKB. Meta-analisis dari literatur atau data
individu pasien: apakah ada selisih di ff? Lancet 1993;
341: 418-22.
8 Kanker Payudara awal Trialists' Collaborative Group. pengobatan
sistemik kanker payudara dini oleh hormon, sitotoksik, atau terapi
kekebalan tubuh. 133 percobaan acak yang melibatkan 31.000
kekambuhan dan 24.000 kematian di antara 75.000 wanita. Lancet
1992; 339: 1-15.
9 Higgins JPT, Thompson SG. Mengukur heterogenitas dalam
meta-analisis. Stat Med 2002; 21: 1539-1558.
10 Non-kecil Sel Kanker Paru Collaborative Group. Kemoterapi pada
kanker paru-paru bukan sel kecil: meta-analisis menggunakan data
diperbarui pasien individu dari 52 uji klinis acak. BMJ 1995;
311: 899-909.
11 Fisher DJ, copas A, Tierney JF, Parmar MKB. Sebuah tinjauan
kritis dari metode untuk penilaian interaksi pasien-tingkat di data
peserta meta-analisis individual percobaan acak, dan bimbingan
bagi para praktisi. J Clin Epidemiol 2011; 64: 949-67.
12 Chan AT, Teo PM, Leung TW, et al. Sebuah studi prospektif acak
kemoterapi ajuvan radioterapi definitif pada karsinoma nasofaring
canggih. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;
33: 569-77.
13 Chua DT, Sham JS, Choy DD, et al. laporan awal dari asosiasi
onkologi klinis Asia-Oseania uji coba secara acak membandingkan
cisplatin dan epirubicin diikuti oleh radioterapi terhadap radioterapi
saja dalam pengobatan pasien dengan locoregionally carcinom
nasofaring canggih. Kanker 1998; 83: 2270-83.
14 Internasional Nasofaring Kanker Kelompok Studi: VUMCA Saya
Trial. Hasil awal dari percobaan rendomized membandingkan
kemoterapi neoadjuvant (cisplatin, epirubicin, bleomycin) ditambah
radioterapi vs radioterapi saja dalam tahap IV (> atau = N2, M0)
UNDI ff erentiated nasofaring karsinoma: e positif ff ect pada
perkembangan.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 35: 463-69.
15 Hareyama M, Sakata K, Shirato H, et al. Seorang calon, uji coba
secara acak membandingkan kemoterapi neoadjuvant dengan
radioterapi saja pada pasien dengan karsinoma nasofaring canggih.
Kanker 2002;
94: 2217-23.
16 Chi KH, Chang YC, Guo WY, et al. Sebuah fase III studi ajuvan
kemoterapi pada pasien karsinoma nasofaring canggih. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 1238-1244.
17 Chan AT, Leung S, Ngan RK, et al. Secara keseluruhan
bertahan hidup setelah bersamaan cisplatin-radioterapi
dibandingkan dengan radioterapi saja di locoregionally
karsinoma nasofaring canggih.
J Natl Cancer Inst 2005; 97: 536-39.
18 Kwong DL, Sham JS, Au GK, et al. Bersamaan dan
kemoterapi adjuvan untuk karsinoma nasofaring: studi
faktorial. J Clin Oncol 2004; 22: 2643-53.
19 Chen L, Hu CS, Chen XZ, et al. Bersamaan kemoradioterapi
ditambah ajuvan kemoterapi dibandingkan kemoradioterapi
bersamaan saja pada pasien dengan locoregionally karsinoma
nasofaring canggih: fase 3 multisenter percobaan terkontrol acak.
Lancet Oncol 2012; 13: 163-71.
20 Wee J, Tan EH, Tai SM, et al. uji coba secara acak radioterapi vs
kemoradioterapi bersamaan diikuti dengan ajuvan kemoterapi pada
pasien dengan Joint Committee Amerika Kanker / Uni Internasional
terhadap stadium III dan IV kanker nasofaring dari berbagai endemik. J
Clin Oncol 2005;
23: 6730-38.
 karsinoma nasofaring locoregionally canggih: analisis gabungan
dari NPC-9901 dan Ujian NPC-9902. Eur J Kanker 2011; 47:
656-66.
31 Lee AW, Ngan RK, Tung SY, et al. Hasil awal dari percobaan NPC-
0501 mengevaluasi keuntungan terapi dengan mengubah dari
konkuren-ajuvan kemoradioterapi induksi-bersamaan, berubah dari
fluorouracil ke capecitabine, dan berubah dari konvensional ke
dipercepat radioterapi fraksinasi pada pasien dengan locoregionally
karsinoma nasofaring canggih. Kanker 2015;
121: 1328-1338.
21 Lee AW, Tung SY, Chua DT, et al. 32 pedoman Comprehensive Cancer Jaringan nasional. 2014.
Uji coba secara acak radioterapi http: // www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf (diakses
plus kemoterapi bersamaan- April 23, 2015).
adjuvant vs radioterapi saja untuk 33 Blanchard P, Bourhis J, Lacas B, et al. Taxane-cisplatin-fluorouracil
karsinoma nasofaring regional kemoterapi induksi di stadium lanjut kanker kepala dan leher: data
canggih. J Natl Cancer Inst 2010; yang meta-analisis pasien individual dari meta-analisis dari
102: 1188-1198. kemoterapi dalam kelompok kanker kepala dan leher.
22 Lee AW, Tung SY, Chan AT, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 2854-60.
Sebuah uji coba secara acak pada
penambahan kemoterapi
bersamaan-ajuvan dan / atau
dipercepat fraksinasi untuk
karsinoma nasofaring secara lokal-
canggih. Radiother Oncol 2011; 98:
15-22.
23 Hui EP, Ma BB, Leung SF, et
al. Uji coba secara acak fase II
bersamaan cisplatin-
radioterapi dengan atau tanpa
docetaxel neoadjuvant dan
cisplatin pada karsinoma
nasofaring canggih. J Clin
Oncol 2009; 27: 242-49.
24 Fountzilas G, Ciuleanu E, Bobos
M, et al. Induksi kemoterapi diikuti
oleh radioterapi bersamaan dan
cisplatin mingguan versus
655
kemoradioterapi bersamaan yang
sama pada pasien dengan
karsinoma nasofaring: acak studi
tahap II yang dilakukan oleh
Hellenic Koperasi Oncology Group
(HeCOG). Ann Oncol 2012; 23:
427-35.
25 Wu X, Huang PY, Peng P, et al.
jangka panjang tindak lanjut dari
tahap studi III membandingkan
radioterapi dengan atau tanpa
oxaliplatin mingguan untuk
karsinoma nasofaring
locoregionally canggih. Ann Oncol
2013; 24: 2131-36.
26 Huang PY, Cao KJ, Guo X, et al.
Sebuah uji coba secara acak dari
kemoterapi induksi ditambah
kemoradioterapi bersamaan
dibandingkan kemoterapi induksi
ditambah radioterapi untuk karsinoma
nasofaring locoregionally canggih.
Oral Oncol 2012; 48: 1038-1044.
27 Chen QY, Wen YF, Guo L, et al.
Bersamaan kemoradioterapi vs
radioterapi saja dalam tahap II
nasofaring karsinoma: fase III uji
coba secara acak. J Natl Cancer Inst
2011; 103: 1761-1770.
28 Chen Y, Sun Y, Liang SB, et al.
Kemajuan laporan uji coba secara
acak membandingkan kelangsungan
hidup jangka panjang dan akhir
toksisitas kemoradioterapi
bersamaan dengan kemoterapi
adjuvan terhadap radioterapi saja
pada pasien dengan stadium III untuk
IVB karsinoma nasofaring dari daerah
endemik China. Kanker 2013;
119: 2230-38.
29 Chen Y, Liu MZ, Liang SB, et al.
Hasil awal dari uji coba secara
acak prospektif membandingkan
kemoradioterapi bersamaan
ditambah kemoterapi adjuvan
dengan radioterapi saja pada
pasien dengan locoregionally
karsinoma nasofaring maju di
daerah endemik China. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2008; 71: 1356-
1364.
30 Lee AWM, Tung SY, Ngan RKC,
et al. Faktor-faktor yang
berkontribusi terhadap
keampuhan e FFI kemoterapi
bersamaan-ajuvan untuk
Reproduksi dengan izin dari pemilik hak cipta. reproduksi lanjut dilarang tanpa
izin.