INTRO

Oggi la cura del cancro si basa su quattro diversi strumenti: chirurgia, radioterapia, chemioterapia e
la pi recente immunoterapia. Operazione, radiazioni e farmaci (di diversa natura: chemioterapici, a
bersaglio molecolare detti anche target therapies, e immunoterapici) mirano tutti a eradicare il
tumore. I criteri in base ai quali si decide se sia meglio operare, procedere con radioterapia o con
farmaci (e quali) segue linee guida ben definite, condivise dagli oncologi sia a livello nazionale che
internazionale: tipo, stadio e caratteristiche biologiche (valutabili con lesame istologico) del
tumore, come anche dalle caratteristiche cliniche (et, sesso, trattamenti precedenti, condizioni
generali) del malato.

BRCA (Breast Related Cancer Antigens), sono due geni che intervengono nel controllo del ciclo
cellulare e codificano per la "proteina per la suscettibilit al carcinoma mammario" (breast cancer
susceptibility protein). Ne esistono due tipi: BRCA1 e BRCA2

(EGFR, ErbB-1, HER1 nell'uomo) una proteina transmembrana che un recettore per i membri
della famiglia di fattori di crescita epidermica (famiglia EGF) di leganti proteici extracellulari.

HER2 una proteina a funzione di recettore di membrana del tipo tirosin chinasico, posizionata
esternamente alla cellula (faccia esterna), coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano
alla crescita ed al differenziamento cellulare. Una forma modificata di Her2, detta HER2/neu,
un proto-oncogene, che risulta amplificato dal 25 al 30 per cento nei casi di carcinomi primari della
mammella[1].

ridurre il volume della massa tumorale prima di un'operazione chirurgica o della radioterapia
(chemioterapia neoadiuvante) cos da rendere l'intervento pi efficace e meno demolitivo e poter
limitare l'irradiazione a zone pi ristrette;
prevenire il ritorno della malattia trattata con un intervento chirurgico o con la radioterapia, eliminando
cellule tumorali che possono essersi staccate dal tumore e diffuse in altre parti del corpo, pur non
avendo ancora dato luogo a metastasi rilevabili con gli strumenti diagnostici attualmente a disposizione
(chemioterapia adiuvante o precauzionale);

CHEMIOTERAPIA

La chemioterapia consiste nella somministrazione di medicinali citotossici (ovvero in grado di

danneggiare le cellule) o antiblastici (che inibiscono la crescita dei tumori) che hanno lo scopo di
distruggere le cellule tumorali presenti nellorganismo. Per questo si dice che si tratta di un
trattamento sistemico, ovvero che colpisce tutto il corpo, e non mirato, come i pi moderni
farmaci o radiazioni che riescono invece a risparmiare cellule e tessuti sani dalleffetto tossico. Il
trattamento chemioterapico pu prevedere la somministrazione di un solo medicinale o di pi
farmaci mixati fra loro, secondo protocolli ben stabiliti e largamente usati nella maggior parte dei
Paesi del mondo.
Per alcuni tipi di cancro la chemioterapia pu distruggere tutte le cellule tumorali, raggiungendo
lobiettivo della guarigione. In altri casi, invece, pu servire a ridurre il volume della neoplasia. Per
questo pu essere prescritta prima di unoperazione, per consentire al chirurgo di asportare tutta la
malattia presente con un approccio meno demolitivo, vale a dire risparmiando quanto pi possibile
il tessuto sano. Oppure, nel caso in cui n lintervento n la guarigione siano possibili (per esempio
nei tumori in stadio avanzato), pu rallentare la progressione della malattia, in modo da prolungare
la sopravvivenza del paziente. Infine, dopo la chirurgia o la radioterapia, i cicli di chemioterapia
possono servire a distruggere eventuali cellule tumorali residue.

La chemioterapia viene somministrata soprattutto per endovena, ma esistono anche alcuni

medicinali in pillole o che si effettuano per iniezione (intramuscolare e sottocutanea). Attraverso il
sangue i chemioterapici raggiungono le cellule tumorali in tutto il corpo e ne inibiscono la crescita,
causandone la morte. Al tempo stesso, per, agiscono anche su una parte di cellule sane e, sebbene
queste siano in grado di riparare i danni causati dai farmaci, ci pu produrre spiacevoli effetti
collaterali.

Farmaci
Esistono diversi tipi di farmaci chemioterapici suddivisi in base al loro meccanismo di azione:

- Gli agenti alchilanti: sono composti ad azione antitumorale che agiscono inibendo la
replicazione del DNA e, secondariamente, inducendo alterazioni nella trascrizione dell'RNA
e il blocco della sintesi proteica (Cisplatino, Melfalan, Ciclofosfamide, Nitrosuree);
- Antibiotici Antitumorali: esiste una vasta gamma di antibiotici naturali che possiedono
effetti citotossici tali da poterne razionalizzare il loro uso nella terapia anti-tumorale. La loro
azione principale quella di formare legami covalenti con gli acidi nucleici, interferendo
con la sintesi del DNA (Mitramicina, Bleomicina);
- Anti-Metaboliti: gli antimetaboliti agiscono specificamente sui componenti delle basi
azotate del DNA. In particolare interferiscono con le reazioni che portano alla formazione
dell'anello pirimidinico o di quello purinico. Gli antimetaboliti possono sia interferire con la
formazione di questi componenti, sia sostituirsi ad essi rendendoli antagonisti (o
antimetaboliti). In questo caso, a differenza degli alchilanti, importante il tempo di
esposizione; infatti pi esso aumenta e maggiore sar il numero di molecole che reagiranno
(Metotrexato, Fluorouracile);
- Inibitori Mitotici: i farmaci antimitotici, come dice il nome stesso, impediscono la mitosi
cio la riproduzione cellulare. Una categoria di antimitotici che agisce sui microtubuli
quella degli alcaloidi della Vinca rosea, composti chimici di un certo peso molecolare ed
oggi usati praticamente in ogni tipo di carcinoma, sarcoma e malattie linfoproliferative. Il
primo alcaloide ad essere usato fu la Vinblastina; poi seguirono la Vincristina e la
Vinorelbine. Tali farmaci hanno nello specifico, l'effetto collaterale della neuropatia, specie
periferica, dato che possono interferire con il trasporto di proteine lungo gli assoni nervosi;
 - Inibitori della topisomeeasi: enzima fondamentale per la struttura a doppia elica del DNA
(Topotecan);

- Ormoni: La terapia ormonale usata anche per trattare neoplasie all'endometrio (utero),
leucemie e linfomi. Il farmaco di maggiore impiego per trattare queste forme stato il
prednisone, seguito dal metil-prednisolone, associato sempre ad alchilanti o antimitotici;

CINETICA DI SKIPPER nei tumori non solidi le cellule si divide in maniera esponenziale
raddoppiando costantemente;
CINETICA DI GOMPERTZ nei tumori solidi ci non avviene c' una fase esponenziale che
tende a rallentare e cos nei tumori grandi dato che i nostri farmaci agiscono sulle cellule che si
dividono avremo tante cellule che sono resistenti ai chemioterapici.
L'ipotesi di norton e simon che la velocit di crescita si riduce quando viene raggiunto un limite
di spazio e di nutrienti Massa tumorale grande indica quindi molte cellule in T0 e poco sensibili ai
farmaci .

Dopo la somministrazione dei farmaci per il tumore si riduce e quindi nuove cellule entrano in
mitosi e quindi avremo una possibilit di attaccare nuove cellule. Dopo qualche giorno ricresce e
quindi noi facciamo 2 ciclo, entrano in mitosi altre cellule dopo qualche giorno e quindi facciamo 3
ciclo ecc. ovviamente il numero di cellule che va in mitosi maggiore e quindi sar maggiore
l'effetto del chemioterapico. Riduzione-crescita-chemio. Per questo si fa cicli se facessi un unico
ciclo non potresti fare ci. Risultati dati da dose da farmaco, numero e frequenza di ripetizione di
trattamenti, dimensioni del tumore all'inizio del trattamento.

Farmacoresistenza
La chemioterapia non efficace se le cellule a contatto con il chemioterapico sviluppano la
farmacoresistenza. La chemiosensibilit diversa in base al ciclo, tipo quello che agisce sulla
tubulina ha effetto in fase M del ciclo, invece se utilizzo antimetabolita sar attivo in fase F
(sintesi).
Se utilizzo molto spesso il farmaco avr maggiore possibilit di creare chemioresistenza e quindi la
miglior strategia chemioterapica consiste nel trattare il tumore delle dimensioni minori possibili ed
il prima possibile ma usando il maggior numero di farmaci possibili CHEMIOTERAPIA IN
RIGIDA SEQUENZA PROGRAMMATA. Inoltre l'effetto di una associazione di farmaci in
genere superiore (sinergismo) alla somma degli effetti dei singoli agenti utilizzati in monoterapia:
questo consente di ottenere gli stessi risultati con un dosaggio pi basso e conseguentemente con
minori effetti tossici per l'organismo.
I meccanismi di resistenza intrinseca sono essenzialmente:

- Diminuzione del trasporto intracellulare: la concentrazione intracellulare di un determinato

farmaco antineoplastico pu essere ridotta a causa di un alterato legame con una proteina di
trasporto. Questo meccanismo stato chiamato in causa nel caso del metotrexato: la resistenza
determinata da una mutazione a carico della proteina legante i folati.

- Aumentato trasporto extracellulare del farmaco: L'aumentato efflusso dovuto

all'espressione di proteine specifiche, come la P-glicoproteina (P-gP) e la MultiDrug
Resistance-associated Protein 1 (MRP-1), che hanno la funzione di estrudere gli xenobiotici
dall'interno della cellula. Questo meccanismo alla base del fenomeno della MultiDrug
Resistance (MDR), cio della contemporanea resistenza verso farmaci antineoplastici con
diversa struttura e diversa modalit d'azione.

- Diminuzione dell'attivazione del farmaco: questo meccanismo interessa farmaci che per il
loro funzionamento richiedono un'attivazione enzimatica. Le cellule sono resistenti perch
povere in chinasi e fosforibosil-transferasi (enzimi necessari per l'attivazione intracellulare del
farmaco).

- Aumento dell'inattivazione del farmaco

possibile che cellule che presentano la mutazione della proteina p53 (la mutazione di P53 molto
frequente nei tumori) siano resistenti al trattamento in quanto incapaci di iniziare l'apoptosi (morte
cellulare programmata). Molti dei farmaci utilizzati in terapia antiblastica, infatti, uccidono le
cellule in quanto capaci di indurre l'apoptosi.

Effetti Collaterali

Requisito fondamentale per un farmaco chemioterapico la selettivit di bersaglio, che lo porta

all'eliminazione delle cellule neoplastiche preservando la salute di quelle sane. Si tratta in ogni caso
di un requisito del tutto ideale, dal momento che non esistono chemioterapici in grado di agire in
modo esclusivo sulla massa tumorale e di non presentare effetti collaterali su altri tessuti
dell'organismo.

proprio la scarsa specificit di tessuto ad essere responsabile degli effetti collaterali. I

chemioterapici, infatti, agiscono in genere su tessuti ad alta proliferazione, come i tumori. Ma
proprio tale genericit ad essere responsabile di effetti collaterali che, dal punto di vista clinico,
assumono un'importanza notevolissima. Tali effetti collaterali infatti si presentano a carico dei
tessuti dell'organismo a pi alto tasso replicativo, come ad esempio:
- quello ematopoietico: determina immunosoppressione che pu determinare insorgenza
d'infezioni;
- le mucose delle vie gastrointestinali: Nausea, vomito, diarrea, ulcerazioni;
- follicoli piliferi: danno alopecia che generalmente si presenta dopo poche settimane;
- le cellule del sangue: trombocitopenia che causa emorragie e anemia;
- cellule germinali: amenorrea sterilit azoospermia;
Tali tessuti sono solitamente in grado di ritornare alla normalit al termine della terapia. In alcuni
casi per, come in presenza di tumori caratterizzati da crescita pi lenta di quella di tali tessuti, il
recupero molto pi difficile. importante sottolineare che moltissimi effetti collaterali sono
temporanei e diminuiscono o scompaiono gradualmente nei giorni successivi alla somministrazione
o alla sospensione del trattamento. Anche se la chemioterapia pu comportare disturbi fastidiosi,
questi devono sempre essere comparati con i benefici che il trattamento produce: in questottica
fondamentale ricordare che il ciclo di chemioterapia viene prescritto solo quando si ritiene che i
vantaggi superino i possibili disagi.

L'intensit degli effetti collaterali varia dalla costituzione fisica e dallet particolare di ogni
individuo e pu essere ridotta o annullata tramite farmaci specifici. La durata degli effetti
indesiderati di solito breve o collegata al tempo in cui avviene il trattamento ma pu accadere
anche che Quando la chemioterapia colpisce alcuni organi, come quelli riproduttori, oppure i reni,
il cuore o il fegato, i danni arrecati possono essere permanenti

Neutropenia
il problema pi importante con i globuli bianchi che arrivano a meno di 500 e cos il paziente alto
rischio di avere neutropenia febbrile che ha impatto a breve termine perch pone paziente a rischio
d'infezione e a lungo termine perch non si pu somministrare la chemioterapia e cos gli intervalli
diventano pi lunghi e permetti al tumore di ricrescere perch la terapia non la puoi fare a 2-3
settimane ma lo devi fare a 5 e quindi avr anche pi tempo per creare corpi resistenti. Bisogna
sempre impostare in pazienti con neutropenia sia febbrile che non febbrile, un trattamento di
antibiotico e antifungine (PENICELLINA + CIPROFLOXACINA) terapia al fine di prevenire
infezione dal momento che non hanno difese. Neutropenia febbrile legata al 70 % a gram + e
quindi appena hai febbre superiore a 38 o cmq <500 di g bianchi fai la cura antibiotica.

Le tossicit possono essere:

Cardiotossicit legata ad alcuni farmaci come il fluorouracile ma soprattutto alla antraciclina

che causa insufficienza cardiaca.

Nefrotossicit insufficienza renale. Esistono una serie di fattori predisponenti: et, sesso, diabete,
lupus, acidosi, iperuricemia. Il farmaco cardine il cisplatino, il quale causa necrosi tubulare acuta.
Questa non reversibile e quindi prima di dare il farmaco bisogna identificare pz a rischio quindi
evitare pz anziani, evitare disidratazione, prima della somministrazione forte dose di liquidi prima e
dopo. Farmaco biologico che causa anche insufficienza respiratoria poich causa fibroematosi
polmonare. Altri farmaci nefrotossici sono il metrotexato, nitrosouree e ifosfamide.

I FARMACI CHEMIOTERAPICI NON SONO UNA CURA SICURA PER LE METASTASI MA

POSSONO ESSERE USATI COME FARMACO COADIUVANTE PER LE MICROMETASTASI.
DI FRONTE A MALATTIA MACROMETASTATICA NON HANNO EFFETTO CURATIVO
TRANNE CHE PER IL TUMORE DEL TESTICOLO.

Consapevoli della tossicit della chemioterapia, ricercatori e oncologi da decenni cercano soluzioni
pi efficaci e con minori effetti collaterali nel breve e lungo periodo. Sono cos state create le target
therapies o i nuovi farmaci a bersaglio molecolare, che cercano di essere mirati: la loro azione
cio diretta in modo specifico contro un bersaglio presente soltanto (o in modo prevalente) nelle
cellule tumorali, cos che quelle sane vengono risparmiate e i pazienti soffrono minori effetti
collaterali. Meno pesante da tollerare anche lultima arrivata nelle opzioni terapeutiche anticancro,
limmunoterapia, che mira a stimolare il sistema immunitario e farlo reagire contro le cellule
cancerose.

TARGET THERAPY(farmaci biologici immunoterapia)

Con il termine di terapia mirata (dall'equivalente termine inglese "target therapy") si intende un tipo
di terapia farmacologica per la cura dei tumori indirizzata a contrastare i meccanismi specifici del
processo di carcinogenesi dei singoli tumori. I farmaci di questo tipo risultano di conseguenza
efficaci verso tipi definiti di neoplasie, sono quindi selettivi e generalmente dotati di effetti avversi
di minore entit rispetto ai farmaci di tipo chemioterapico, a cui comunque vengono spesso
associati, alla ricerca della massima efficacia terapeutica.
A differenza dell'approccio della chemioterapia classica, che agisce su meccanismi aspecifici legati
a caratteristiche proprie di tutte le cellule a rapida proliferazione, comprese quelle normali, la
terapia mirata interviene sui meccanismi legati all'espressione di oncogeni e geni oncosoppressori.

Il farmaco, nello specifico, va a legare uno specifico enzima creato da una specifica mutazione
caratteristica di un dato tumore: un caso tipico quello della presenza dell'alterazione cromosomica
Bcr-abl legata alla leucemia mieloide cronica, che ha come conseguenza la produzione di un enzima
della classe delle protein-chinasi sfrenatamente iperattivo, dimostratosi fondamentale nel
promuovere la trasformazione della cellula in senso patologico. Lo sviluppo di un farmaco di tipo
molecolare (l'Imatinib) in grado di bloccare questo enzima, e di altri dotati di meccanismo analogo,
ha cambiato radicalmente la prognosi di questa patologia.
Un'azione simile quella esercitata da alcuni farmaci della categoria degli anticorpi monoclonali
umanizzati (trastuzumab, cetuximab), che agiscono legandosi ai recettori presenti sulla superficie
cellulare, come nel caso del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR), una delle
molecole bersaglio rivelatasi pi efficace per la terapia mirata.

I farmaci biologici possono essere classificati in base al tipo di molecola (anticorpi monoclonali o
piccola molecola) o in base al loro meccanismo d'azione (angiogenesi egfr , her2 , mtor ckit)

meccanismo d'azione
farmaci che inibiscono l'angiogenesi Il farmaco che inibisce la formazione vascolare toglie
nutrienti al tumore.

Farmaci che inibiscono diversi recettori come recettore HER2 HER1 EGFR Mtor o inibitori di
proteasoma che sono recettori fondamentali che sono nelle membrana delle cellule neoplastiche o
piccole molecole che sono importanti nella trasmissione del segnale perch il recettore attiva una
cascata che serve per la sopravvienza e la divisione

TUMORI DELL MAMMELLA trazumumab inibitore dell HER 2

. Oltre ai 60 mesi sopravvivenze con farmarco biologico con il tramuzumab .

GASTRICO (HER2)

COLON (EGFR ),-RAS /BRAF

POLOMONE MUTAZIONE (EGFR) O( ALK)

Fattore circolante Vegf liberato dalle cellule neoplastiche fa si che le cellule si creino nuovi vasi
nel tumore . Il vegf si lega al recettore e questo crea nuovi vasi .
il Bevacizumab ( anticopro monoclonare ) si lega al vegf si leghi al recettori .
Farmaco endovena soprattutto per tumore della mammella .
Fattore egfr fa lo stesso si lega al recettore e da una cascata di eventi cetuximab si lega a egf cosi
che non si puo legare a egfr
Trastuzumab effetti : inbisce her2 impedisce la dimerizzazione qesto pu entrare dentro la
cellula se coinuigato a un farmaco o non coniugato agendo riducendo l'espressione dei recettori
di superfici . Coinugato diventa piu selettiva per cellule con her2
Vegf trap vegf si lega a un finto recettore vegfr costituto dalla parte finale di un finto recettore
con la porzione dell anticorpo fc che si lega al vegf .
Le piccole molecol invece entrano all'interno della cellula si lega alla parte interno del recettore e
blocca il recettore e inbsce la dimerizzaizone del 'erb 1 -1 2 2 ma anche 2 e 1

La tendenza elevata di molti tumori a sviluppare nuove mutazioni in corso di trattamento, anche per
l'effetto selettivo legato al farmaco stesso, comporta la diminuzione o la perdita dell'efficacia del
trattamento stesso, talvolta in tempi rapidi, con problemi seri di recidive, similmente a quanto
accade con i chemioterapici classici. Per superare questo problema e prolungare le remissioni nel
tempo sono state messe a punto alcune strategie.
La pi comune quella di associare pi farmaci di tipo mirato tra loro, o con chemioterapici la cui
efficacia verso il tipo di tumore gi documentata.
Tossicit
Anche se la specificit di azione rende gli effetti avversi di questi farmaci meno frequenti e meno
debilitanti di quelli della chemioterapia classica, esistono comunque problematiche legate ad effetti
di questo tipo.
I pi comuni sono quelli di tipo dermatologico legati ai farmaci con azione inibitoria sul recettore
del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR).
Sono per possibili anche problemi di entit maggiore, come la cardiotossicit legata all'uso del
trastuzumab
farmaci che nibiscono angiogensi possono avere problemi vascolari (bevacizumab)
mtor possono dare mucositi fino a fibrosi polmonare
chi ha una grande reazione cutanee ha probabilit di vevere di piu tossicit come fattore predittivo

IMMUNOTERAPIA

L'immunoterapia oncologica sfrutta il sistema immunitario per il trattamento dei tumori.

Le cellule maligne - come conseguenza delle mutazioni che hanno portato allo sviluppo del tumore
- espongono, sulla loro superficie, molecole diverse da quelle esposte dalle cellule sane. Queste
molecole prendono il nome di antigeni tumorali (oncogeni). L'immunoterapia oncologica sfrutta
proprio questo fenomeno: le cellule del sistema immunitario possono essere in grado di individuare
gli antigeni tumorali e di attaccare le cellule malate che li espongono.
L'immunoterapia oncologica pu essere suddivisa in tre gruppi principali:
- terapia cellulare;
- terapia anticorpale;
- terapia con citochine;

Terapia cellulare

La terapia cellulare prevede la somministrazione dei cosiddetti vaccini contro il cancro. Di solito,
vengono prelevate cellule immunitarie da pazienti affetti da tumore, sia dal circolo sanguigno sia
dal tumore stesso. Una volta prelevate, le cellule immunitarie vengono attivate in modo da
riconoscere in maniera specifica le cellule tumorali, quindi coltivate in vitro e, infine, restituite al
paziente. In questo modo, una volta tornate nell'organismo, le cellule immunitarie specifiche per il
tumore dovrebbero essere in grado di identificarlo ed attaccarlo.
I tipi di cellule immunitarie che possono essere impiegate nell'immunoterapia cellulare sono le
cellule dendritiche, le cellule natural killer, i linfociti T citotossici e le cellule killer attivate da
linfochine.

Terapia anticorpale

In condizioni fisiologiche normali, gli anticorpi del sistema immunitario sono prevalentemente
utilizzati per il riconoscimento di microorganismi patogeni. Esistono, per, anticorpi che possono
riconoscere antigeni tumorali e che quindi possono essere impiegati nel trattamento dei tumori.
Nell'immunoterapia anticorpale vengono utilizzati gli anticorpi monoclonali (mAb), chiamati cos
perch sono cloni provenienti da linee cellulari derivanti da un'unica cellula immunitaria.
Una volta individuato l'antigene d'interesse, possibile creare - grazie ad apposite tecniche -
anticorpi monoclonali che siano specifici per quell'antigene.
Di seguito, sono riportati alcuni degli anticorpi monoclonali utilizzati per il trattamento del cancro.

- Bevacizumab, utilizzato in associazione ad altri antitumorali per il trattamento del

carcinoma metastatico del colon-retto, del carcinoma polmonare avanzato o metastatico, del
carcinoma metastatico della mammella e del carcinoma avanzato o metastatico del rene.
somministrato per via endovenosa.
- Cetuximab, somministrato per infusione endovenosa, impiegato nel trattamento di
carcinomi metastatici del colon e del retto e nei carcinomi a testa e collo.
- Ibritumomab tiuxetan (Zevalin ), questo anticorpo monoclonale viene coniugato con
l'isotopo radioattivo ittrio 90. Unisce, quindi, l'attivit dell'anticorpo a quella dei raggi
prodotti dal radioisotopo. stato il primo agente a entrare a far parte della
radioimmunoterapia. impiegato nel trattamento di linfomi non-Hodgkin e viene
somministrato per via endovenosa.
- Trastuzumab, utilizzato per il trattamento del tumore al seno; si trova come polvere che
viene solubilizzata in modo da somministrarlo per infusione endovenosa.

Terapie con citochine

Le citochine sono mediatori polipeptidici, ossia, sono proteine responsabili della comunicazione fra
le varie cellule che compongono il sistema immunitario, e fra le cellule immunitarie e gli altri
tessuti ed organi. Alcune citochine sono prodotte da cellule del sistema immunitario e possono
essere impiegate nell'immunoterapia oncologica, come l'interleuchina-2 e l'interferone-.
L'interleuchina-2 impiegata nel trattamento del melanoma, del cancro al rene e della leucemia
mieloide acuta.
L'interferone- utilizzato per il trattamento della leucemia a cellule capellute, della leucemia
mieloide cronica, del mieloma multiplo, del linfoma follicolare e del melanoma.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali che possono essere causati dall'immunoterapia sono dovuti all'iperattivit del
sistema immunitario. Pu capitare, infatti, che il sistema immunitario attacchi, non solo le cellule
malate, ma anche quelle sane perch non pi in grado di riconoscerle come tali.
Gli effetti collaterali, comunque, possono variare a seconda del tipo di immunoterapia e a seconda
del farmaco che viene somministrato. Gli effetti pi comuni possono essere:

o Stanchezza;
o Prurito e arrossamento;
o Nausea e vomito;
o Diarrea;
o Colite;
o Aumento delle transaminasi;
o Alterato funzionamento di ghiandole endocrine, soprattutto tiroide e ipofisi;

Nonostante gli effetti collaterali che possono verificarsi, il punto forte dell'immunoterapia sta nel
fatto che non utilizza farmaci che colpiscono direttamente le cellule tumorali, ma utilizza, invece,
molecole e cellule del sistema immunitario che fanno naturalmente parte dell'organismo.
I linfociti possono attaccare in maniera selettiva le cellule maligne riducendo in maniera
considerevole la massa tumorale. L'immunoterapia potrebbe rendere possibile la cura di tumori non
operabili e aumentare cos la sopravvivenza media.
Proprio per le speranze che offre, sono in corso studi e sperimentazioni cliniche che utilizzano
l'immunoterapia per il trattamento di numerosi tipi di tumori.

CARCINOMA MAMMARIO(her 2)

Il tumore alla mammella si sviluppa pi comunemente nelle cellule di rivestimento dei dotti
galattofori e nei lobuli che forniscono i condotti di latte materno. I primi sono noti come carcinomi
duttali (70-80%), mentre i secondi come carcinomi lobulari (15-20%).

La stadiazione del cancro della mammella utilizza la classificazione TNM che si basa sulle
dimensioni del tumore (T), sulla sua diffusione ai linfonodi (N) ascellari e se vi la presenza di
metastasi (M), cio la sua diffusione ad una parte pi lontana del corpo. Una dimensione pi grande
del tumore, la diffusione linfonodale e la presenza di metastasi, comporta un punteggio TNM
elevato e una prognosi peggiore. Per effettuare la stadiazione si esegue una tac total body +/- RM
encefalo. La RM va fatta sicuramente se si nota unalterazione alla tac, perch la RM essendo
superiore ci potrebbe indicare la presenza di altre metastasi.

Sintomi. Il primo sintomo evidente del tumore alla mammella tipicamente la presenza di un
nodulo che si avverte come diverso dal resto del tessuto mammario. Pi dell'80% dei casi di cancro
alla mammella vengono scoperti quando la donna si accorge di avere un nodulo. I tumori alla
mammella primitivi, tuttavia, possono essere rilevati grazie ad una mammografia. Un nodulo
trovato nei linfonodi situati sotto le ascelle pu inoltre essere un indizio di un tumore mammario.
Altri segni che possono far sospettare questa condizione possono include un ispessimento diverso
dagli altri tessuti della mammella, una mammella che diventa pi grande o pi bassa, un capezzolo
che cambia posizione, morfologia o si ritrae, presenza di una increspatura della pelle o di fossette,
un arrossamento cutaneo intorno a un capezzolo o una secrezione da quest'ultimo, del dolore
costante in una zona della mammella o dell'ascella e un gonfiore sotto l'ascella o intorno alla
clavicola. La presenza di dolore ("mastodinia") un indice affidabile per determinare la presenza o
l'assenza di cancro alla mammella, ma pu tuttavia essere indicativo di altre patologie.
Di tanto in tanto, il tumore alla mammella si presenta come malattia metastatica le cui sedi pi
comuni sono ossa, fegato, polmoni e cervello.

I fattori di rischio principali per il tumore alla mammella sono il sesso femminile e l'et avanzata.
Altri potenziali fattori includono: genetica (gli individui che sono portatori del gene BRCA1 e
BRCA2), la mancanza di procreazione o la mancanza di allattamento al seno, fumo di sigaretta
elevati livelli di alcuni ormoni, la dieta e l'obesit.

La diagnosi si pone attraverso:

- un esame fisico della mammella;
- biopsia escissionale;
- agoaspirato (un sottile ago cavo viene inserito nella massa sotto indagine per raccogliere un
campione sul quale seguire un esame citologico);
- mammografia;
- La scintigrafia ossea permette di vedere la presenza di metastasi nelle ossa;

Per identificare il tipo di carcinoma mammario, il medico deve controllare 2 importanti

caratteristiche delle cellule tumorali:
1) Lo stato dei recettori degli ormoni
2) lo stato dei recettori HER2

Insieme allo stadio, la quantit dei recettori viene usata dai medici come un indicatore prognostico:
pi ve ne sono (sovra-espressione), e pi il cancro tender a crescere ed evolvere velocemente.
Questa classificazione, quindi, aiuta a stimare la velocit di crescita del carcinoma e la probabilit
che si diffonda in altri organi, che risponder a determinati trattamenti, o che, una volta eliminato,
possa rrecidivare .

Carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali

Le cellule del carcinoma mammario possono presentare o meno recettori degli ormoni sulla loro
superficie. Se questi recettori sono presenti nelle cellule tumorali, ogni cellula cancerosa sta
utilizzando ormoni (prodotti naturalmente dal corpo) per vivere, riprodursi e svilupparsi. Questo
tipo di tumore chiamato carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali.

I recettori degli ormoni sono di due tipi:

1. recettori per gli estrogeni (ER);
2. recettori per il progesterone (PR).

Se le cellule tumorali presentano sulla propria superficie il recettore per gli estrogeni o per il
progesterone, questo indica che gli ormoni stessi esercitano unazione sulla capacit della cellula di
replicarsi e riprodursi. La presenza dei recettori ormonali viene solitamente espressa in percentuale:
quanto pi questi sono presenti, tanto maggiore lo stimolo allo sviluppo delle cellule cancerose da
parte degli ormoni femminili.
Le donne con un tumore HR-positivo rispondono in una buona percentuale di casi alle terapie
ormonali, come quella a base di tamoXifene.
Questo sottogruppo si distingue ulteriormente in carcinomi luminali A (neoplasie con espressione
dei recettori ormonali a prognosi favorevole) e carcinomi luminali B (neoplasie che, sebbene
posseggano lespressione dei recettori ormonali, presentano un rischio di recidiva elevato).

Carcinoma mammario HER2 - positivo

Il tumore HER2-positivo caratterizzato dalla presenza abnorme di recettori HER2, un tipo di

recettori presenti sulla membrana di molte cellule e che in situazioni normali ne regolano la crescita
e la proliferazione. Quando il numero dei recettori HER2 aumenta in modo anomalo si scatena una
crescita cellulare incontrollata. Questo tipo di tumore chiamato carcinoma mammario HER2-
positivo e rappresenta il 15-20% circa dei tumori della mammella.
possibile ricevere la diagnosi di una combinazione di stati dei recettori: ad esempio possibile
che un tumore possa essere HER2-positivo o HER2-negativo, cos come possa avere una positivit
o negativit ai recettori ormonali. La presenza di HER2 aumenta del 200% le probabilit di
metastasi.
I carcinomi HER2-positivi, invece, pi aggressivi sebbene non frequenti (colpiscono circa un quinto
delle pazienti), vengono trattati con un anticorpo monoclonale chiamato trastuzumab

Carcinoma mammario triplo-negativo

Nel carcinoma mammario triplo-negativo, le cellule tumorali sono negative sia ai recettori ormonali
che allHER2. Mediamente il 10-20% dei carcinomi mammari sono triplo-negativi: queste forme
tumorali sono molto aggressive perch fortemente indifferenziate e vengono osservate
principalmente nelle donne pi giovani. alcuni di questi tumori sono meno aggressivi dei tre
precedenti sottotipi, altri invece lo sono in modo particolare e danno spesso recidive, a seconda che
siano di tipo non basale (PROGNOSI MIGLIORE) o basale(TENDENTE A RECIDIVE),
rispettivamente. Attualmente si stanno studiando possibili bersagli molecolari per mettere a punto
nuovi farmaci.

La terapia standard l'intervento chirurgico, che pu essere seguito da chemioterapia e/o

radioterapia. Un approccio multidisciplinare preferibile. I tumori positivi per il recettore ormonale
sono spesso trattati con la terapia del blocco ormonale per diversi anni. Gli anticorpi monoclonali
(recettore HER2), o altri trattamenti immuno-modulanti, possono essere prescritti in alcuni casi di
metastasi e di altri stadi avanzati della malattia.
Radioterapia: viene eseguita dopo l'intervento chirurgico per rimuovere eventuali cellule tumorali
che sono sfuggite alla chirurgia sul letto tumorale e nei linfonodi regionali. Le radiazioni possono
anche essere effettuata durante l'intervento chirurgico (Radioterapia intraoperatoria).

La terapia ormonale (o endocrinoterapia). Gli ormoni femminili possono accelerare lo sviluppo

del tumore al seno, ma vi sono farmaci in grado di interferire con questa relazione. In particolari
tumori, quelli che presentano i recettori per gli estrogeni (proteine sulla superficie della membrana
delle cellule), possono essere efficaci diverse terapie. La pi comune, divenuta lo standard nella
prevenzione di recidive del carcinoma mammario, a base di tamoxifene, una molecola che si lega
ai recettori del tumore, impedendo che lo facciano gli estrogeni. La terapia standard dura cinque
anni.

Linfedema
Sinonimo di ostruzione linfatica, il linfedema rappresenta un anomalo ed esagerato accumulo di
liquido linfatico nei vari distretti dell'organismo. Pi semplicemente, si definisce linfedema un
qualsiasi ristagno di liquido nei tessuti, espressione di un blocco o di una compromissione del
sistema linfatico.
L'ostruzione linfatica una condizione tipica degli arti inferiori o superiori.
Il linfedema secondario pu essere causato anche da altre patologie:
Intervento chirurgico/radioterapia per la cura del cancro alla gola linfedema al collo e alla testa
Intervento chirurgico per la cura di cancro al colon, tumore alle ovaie o neoplasie dell'utero (anche
associato a radioterapia) linfedema degli arti inferiori
Rimozione dei linfonodi ascellari dopo un intervento chirurgico per la cura del cancro al seno
linfedema a livello del braccio
Rimozione dei linfonodi a finalit diagnostiche (biopsia)
Rimozione o danno a carico dei linfonodi dopo un intervento chirurgico per la cura del cancro alla
prostata o dei testicoli linfedema degli arti inferiori
Linfangite, cellulite batterica, erisipela

Terapia a lungo termine con il tamoxifene (il farmaco - utilizzato per la cura del cancro al seno -
pu causare coaguli di sangue e predisporre il paziente alla trombosi venosa profonda) linfedema
agli arti inferiori

Tumore della prostata

Il dosaggio del PSA misura il livello ematico di un enzima prodotto dalla prostata. Livelli di PSA
sotto 4 ng/mL (nanogrammi per millilitro) sono generalmente considerati normali, mentre livelli
sopra i 4 ng/mL sono considerati anormali (sebbene negli uomini oltre i 65 anni livelli fino a
6,5 ng/mL possono essere accettabili, in dipendenza dai parametri di riferimento di ciascun
laboratorio). Livelli di PSA tra 4 e 10 ng/mL indicano un rischio di tumore pi alto del normale, ma
il rischio stesso non sembra direttamente proporzionale al livello. Quando il PSA sopra i
10 ng/mL, l'associazione col tumore diventa pi forte, tuttavia quello del PSA non un test perfetto.
Alcuni uomini con tumore prostatico in atto non hanno livelli elevati di PSA, e la maggioranza di
uomini con un elevato PSA non ha un tumore

Quando si sospetta un carcinoma prostatico, o un esame di screening indicativo di un rischio

aumentato, si prospetta una valutazione pi invasiva.
L'unico esame in grado di confermare pienamente la diagnosi la biopsia, ossia l'asportazione di
piccoli frammenti di tessuto per l'esame al microscopio. Tuttavia, prima che alla biopsia, si pu
ricorrere a metodiche meno invasive per raccogliere informazioni riguardo alla prostata e al tratto
urinario:
la cistoscopia mostra il tratto urinario a partire dall'interno della vescica usando un piccolo
endoscopio inserito nell'uretra;
l'ecografia transrettale disegna un'immagine della prostata tramite gli ultrasuoni emessi da una
sonda inserita nel retto.
Dopo una biopsia prostatica, un patologo esamina il campione al microscopio. Se presente un
tumore il patologo ne indica il grado; questo indica quanto il tessuto tumorale differisce dal normale
tessuto prostatico, e suggerisce quanto velocemente il tumore stia crescendo. Il grado di
Gleason assegna un punteggio da 2 a 10, dove 10 indica le anormalit pi marcate; il patologo
assegna un numero da 1 a 5 alle formazioni maggiormente rappresentate, poi fa lo stesso con le
formazioni immediatamente meno comuni; la somma dei due numeri costituisce il punteggio finale.
Il tumore definito ben differenziato se il punteggio fino 4, mediamente differenziato se 5 o 6,
scarsamento differenziato se maggiore di 6.

Sistema di gradi secondo Gleason

 Grado Descrizione
Grado 1: altamente differenziato
Grado 2: ben differenziato:
Grado 3: moderatamente differenziato
Grado 4: scarsamente differenziato
Grado 5: altamente indifferenziato (cellule infiltranti)
Un'appropriata definizione del grado di malignit del tumore di importanza fondamentale, in
quanto uno dei fattori utilizzati per guidare le scelte terapeutiche.

Terapia

La terapia del carcinoma prostatico pu comprendere:

l'osservazione in assenza di trattamento, la chirurgia, la radioterapia, gli ultrasuoni focalizzati ad
alta intensit HIFU, la chemioterapia, la criochirurgia, la terapia ormonale, o una combinazione di
queste.
La scelta dell'opzione migliore dipende dallo stadio della malattia, dal punteggio secondo la scala
Gleason, e dai livelli di PSA.
Altri fattori importanti sono l'et del paziente, il suo stato generale, e il suo pensiero riguardo alla
terapia proposta e agli eventuali effetti collaterali. Poich tutte le terapie possono indurre
significativi effetti collaterali, come le disfunzione erettile e l'incontinenza urinaria, discutere col
paziente circa la possibile terapia spesso aiuta a bilanciare gli obiettivi terapeutici coi rischi di
alterazione dello stile di vita.
La terapia ormonale utilizza i farmaci o la chirurgia per impedire alle cellule tumorali della prostata
di assumere diidrotestosterone (DHT), un ormone prodotto dai testicoli e dalla prostata stessa, e
necessario alla maggioranza dei tumori per accrescersi. Bloccare il DHT spesso fa s che il tumore
smetta di crescere e anche diminuisca di volume. Tuttavia la terapia ormonale di rado curativa,
perch il tumore di solito sviluppa resistenza nell'arco di uno o due anni. La terapia ormonale
dunque di solito impiegata quando il tumore si espanso oltre la prostata; pu impiegarsi anche in
alcuni pazienti sottoposti a radioterapia o chirurgia per prevenire recidive.
La terapia ormonale colpisce le vie metaboliche che l'organismo utilizza per produrre DHT, a
qualche livello del circuito di feedback endocrino che coinvolge i testicoli, l'ipotalamo, l'ipofisi, i
surreni e la prostata. Innanzitutto bassi livelli ematici di DHT stimolano l'ipotalamo a produrre
GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine). Il GnRH stimola l'ipofisi a produrre ormone
luteinizzante (LH), il quale fa produrre ai testicoli testosterone. Infine il testosterone dei testicoli e il
deidroepiandrosterone dai surreni stimolano la prostata a produrre pi DHT. La terapia ormonale
pu ridurre i livelli di DHT interrompendo questo percorso in qualche punto.

Esistono varie forme di terapia ormonale:

L'orchiectomia la rimozione chirurgica dei testicoli. Poich i testicoli producono la maggioranza

del testosterone, dopo l'orchiectomia i livelli di testosterone cadono.
Gli antiandrogeni sono farmaci come la flutamide, bicalutamide, nilutamide, e il ciproterone acetato
che bloccano direttamente l'azione del testosterone e del DHT all'interno delle cellule tumorali.

I farmaci bloccanti la produzione di androgeni nei surreni, come il DHEA, comprendono il

ketoconazolo e l'amminoglutetimide. Poich i surreni producono solo il 5% circa degli androgeni
circolanti, questi farmaci si usano in genere in combinazione con altri metodi, in grado di bloccare
la produzione testicolare di androgeni.

L'azione del GnRH pu essere interrotta in due modi. Gli antagonisti del GnRH sopprimono
direttamente la produzione del GnRH, mentre gli agonisti del GnRH agiscono con una down
regulation dopo un iniziale effetto stimolante. Degarelix e abarelix sono esempi di GnRH-
antagonisti, mentre gli agonisti comprendono la leuprolide, la goserelina, la triptorelina, e la
buserelina. Inizialmente questi farmaci aumentano la produzione di LH, tuttavia, poich la
somministrazione del farmaco non segue il ritmo giornaliero di produzione dell'ormone, i livelli di
LH e GnRH decrescono dopo poche settimane.

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Si definisce quando il carcinoma resiste alla la terapia ormonale.
Il carcinoma della prostata pu progredire con aumento del PSA, comparsa o progressione delle
metastasi durante o dopo la terapia ormonale classica.
Si parla in questi casi di carcinoma della prostata resistente alla castrazione. In questa fase di
malattia il tumore in grado di crescere e progredire anche in presenza di basse dosi di testosterone
circolante
Quando succede si usano farmaci chemioterapici e immunoterapia

Tra i chemioterapici utilizzabili, il docetaxel mostra un aumento della sopravvivenza di circa 2-3
mesi.. Un farmaco di seconda linea rappresentato dal cabazitaxel,, mentre una certa efficacia
dimostrata dalla combinazione di bevacizumab, docetaxel, talidomide e prednisone.

L'immunoterapia
-sipuleucel-T: nei pazienti con carcinoma resistente alla castrazione pu aumentare la
sopravvivenza di circa 4 mesi
abiraterone,:(trattamento di seconda linea ) mostra un aumento della sopravvivenza di 4 mesi e
mezzo
enzalutamide, :una molecola organica, a struttura non steroidea capace di inibire il recettore per gli
ormoni androgeni con potenziale attivit antitumorale che mostra un aumento della sopravvivenza
di 5 mesi.

METASTASI OSSEE

Le metastasi ossee sono pi frequenti dei tumori ossei primitivi. In generale, i tumori si diffondono
al tessuto osseo per via ematogena, ma si pu osservare anche un'invasione per contiguit da masse
originatesi dai tessuti molli adiacenti. In ordine di frequenza decrescente, i segmenti ossei pi
coinvolti sono:
- le vertebre,
- il femore prossimale,
- il bacino,
- le coste,
- lo sterno,
- l'omero prossimale
- il cranio.

Le metastasi che originano dai carcinomi della prostata, della mammella e del polmone
costituiscono l'80% di tutte le metastasi ossee.

II tessuto osseo costituisce una sede frequente di metastasi a partenza da diversi tumori:

Carcinomi della prostata, metastatizza frequentemente al rachide e causa nel 53% dei casi frattura
Carcinoma della mammella
Carcinoma del polmone
Carcinoma del rene
Cancro della vescica
Carcinoma della tiroide
linfomi e dai sarcomi.
Plasmocitoma (le localizzazioni ossee sono presenti nel 70-95%)

Sintomi
Le metastasi ossee possono causare una vasta gamma di sintomi, che possono compromettere la
qualit della vita o accorciare la sopravvivenza del paziente. Alcuni tumori metastatizzano pi
facilmente alle ossa: mammella, polmone, prostata, tiroide e rene.
Segni e sintomi delle metastasi ossee comprendono:
Dolore osseo (sintomo pi comune);
Fratture. Le ossa indebolite dal processo neoplastico si rompono pi facilmente. Una
frattura dopo un lieve infortunio un possibile segno di metastasi ossea.
Anemia. La diminuita produzione di globuli rossi un'anomalia del sangue comune nei
pazienti con metastasi ossee.
Oltre a questi effetti locali, le metastasi osteolitiche possono causare ipercalcemia (aumento dei
livelli di calcio nel sangue).
Altri effetti delle metastasi ossee possono comprendere: compressione del midollo spinale,
diminuzione della mobilit, incontinenza urinaria e fecale. I pazienti con metastasi localizzate a
livello delle ossa della colonna vertebrale possono sviluppare danni al sistema nervoso, che possono
indurre alla paralisi e alla perdita dell'uso delle gambe e/o delle braccia.

L'osso subisce un rimodellamento continuo: gli osteoclasti mediano il riassorbimento (demoliscono

il tessuto osseo), mentre gli osteoblasti sono responsabili della deposizione ossea (costruiscono il
tessuto osseo). La disregolazione di questi processi da parte delle cellule tumorali conduce a due
diversi fenotipi:
Metastasi ossee osteolitiche: caratterizzate dalla distruzione di osso normale in una particolare area;
il danno pi comune nei tumori che si sono diffusi dal polmone, dalla tiroide, dal rene e dal colon.
Metastasi ossee osteoblastiche: la deposizione di nuovo tessuto avviene in risposta alla diffusione
del cancro. Il processo determina una crescita anomala, dove la struttura ossea debole e deformata.
pi spesso riscontrato in tumori della prostata, della vescica e dello stomaco.

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

Dopo l'anamnesi e l'esame obiettivo, il medico acquisisce una serie di immagini radiografiche(RX)
della regione sospetta. L'esame permette di determinare se un tumore primitivo ha dato origine a
metastasi e l'eventuale grado di coinvolgimento osseo
. Altre tecniche di imaging aiutano a stabilire la gravit delle lesioni:
-la scintigrafia ossea utile per determinare se altre ossa,
-tomografia ad emissione di positroni (PET),
-una tomografia computerizzata (TC) e/o una risonanza magnetica (MRI), soprattutto nei casi in -
cui potrebbero essere coinvolti la colonna vertebrale o il bacino.

Trattamento

Per determinare il miglior piano terapeutico, i medici devono considerare una serie di fattori.
Spesso, la scelta tra le opzioni di trattamento dipende da dove si sono sviluppate le metastasi ossee e
dalla loro estensione.
Purtroppo, in molti casi, al momento della diagnosi il tumore gi progredito al punto in cui sono
coinvolte pi sedi. Di conseguenza, il trattamento spesso focalizzato sulla gestione dei sintomi e
non destinato ad essere curativo.
In funzione di questi fattori, il trattamento delle metastasi ossee spesso comporta un approccio
completo che pu includere uno o pi dei seguenti approcci:
Trattare il tumore primitivo;
Ridurre l'estensione delle metastasi;
Gestire il dolore e i danni alla struttura ossea.
Le opzioni di trattamento pi comuni per le metastasi ossee comprendono la chirurgia per
stabilizzare un osso debole o rotto, la radioterapia e alcuni farmaci per controllare il dolore e
prevenire un'ulteriore diffusione della malattia.

FARMACI

Opzioni di trattamento farmacologico per i pazienti con metastasi ossee includono:

Farmaci anti-riassorbitivi: sono comunemente usati per trattare le persone con osteoporosi, ma
possono anche aiutare i pazienti con metastasi ossee. Questi farmaci possono rafforzare le ossa,
riducendo le fratture patologiche ed il dolore. I farmaci anti-riassorbitivi possono anche diminuire il
rischio di sviluppare metastasi ossee in altre sedi. La terapia pu causare dolore e problemi renali
temporanei. In rari casi, i farmaci anti-riassorbitivi aumentano il rischio di osteonecrosi avascolare.

Farmaci per controllare il dolore: gli antidolorifici, come l'ibuprofene o la morfina, possono
controllare i sintomi causati dalle metastasi ossee.
Chemioterapia: prevede l'uso di farmaci per arrestare la proliferazione delle cellule tumorali.
L'effetto della chemioterapia sistemico, quindi influenza l'intero organismo e danneggia anche le
cellule sane. Per questo motivo il regime terapeutico realizzato in cicli che prevedono periodi di
riposo. I farmaci chemioterapici vengono somministrati per via orale, endovenosa o intramuscolare.
Gli effetti collaterali dipendono dalla durata del trattamento e dalla dose utilizzata; possono
includere affaticamento, perdita di capelli, nausea e vomito.
Terapia ormonale: alcuni tipi di tumore sono sensibili agli ormoni, come gli estrogeni, i quali
possono stimolare la proliferazione delle cellule neoplastiche. La terapia ormonale ha quindi
l'obiettivo di limitare gli effetti degli ormoni sulla progressione della malattia. Il trattamento pu
comportare l'assunzione di farmaci che sopprimono la produzione degli ormoni responsabili o
bloccano la loro interazione con le cellule tumorali. La terapia presenta effetti collaterali simili alla
menopausa (nella donna), legati alla fluttuazioni ormonali, tra cui vampate di calore, anemia e
perdita di desiderio sessuale.
Bifosfonati: questi farmaci possono essere utilizzati per stabilizzare la massa ossea e rallentare il
processo degenerativo delle metastasi. I bifosfonati sono utili anche per il trattamento del dolore e
dell'ipercalcemia. La forma orale generalmente ben tollerata, ma la terapia a lungo termine pu
comportare diversi effetti collaterali, come ad esempio: artralgie ed osteonecrosi della mandibola.
Radioterapia da metastasi

La radioterapia prevede la distruzione delle cellule tumorali mediante la somministrazione di

radiazioni ad alta energia, dirette al tumore metastatico e al tessuto adiacente. Il trattamento
consente di controllare la progressione della malattia e di prevenire le fratture patologiche. In
funzione di quante aree sono colpite dalla metastasi, possono essere bersaglio del trattamento
radioterapico una o pi ossa.
Il trattamento pu rappresentare un'opzione se la condizione provoca un dolore che non pu essere
controllato efficacemente con farmaci antidolorifici. A seconda della situazione, il regime
radioterapico pu prevedere la somministrazione di una o pi dosi, per un determinato periodo di
tempo. Gli effetti collaterali dipendono dal sito da trattare. In generale, la radioterapia provoca
stanchezza, reazioni cutanee lievi, disturbi di stomaco e diarrea. L'obiettivo primario del trattamento
quello di alleviare il dolore, producendo effetti collaterali minimi. Anche se i diversi tumori
rispondono in modo variabile alle radiazioni, in genere, improbabile che la radioterapia si riveli
curativa; pertanto, il medico deve bilanciare i potenziali benefici e rischi del trattamento per ogni
paziente. In caso di pi metastasi ossee, possono essere somministrati per via endovenosa dei
radiofarmaci. Una volta nel corpo, le particelle radioattive viaggiano alle aree di metastasi ossea e
producono selettivamente il loro effetto.

TRATTAMENTO CHIRURGICO

Gli obiettivi del trattamento chirurgico per le metastasi ossee consistono nell'alleviare il dolore e
ridare forza scheletrica. Le procedure chirurgiche possono aiutare a stabilizzare un osso a rischio di
rottura o riparare una frattura.
Chirurgia per stabilizzare l'osso. Se l'osso indebolito e a rischio di frattura, a causa della metastasi
ossea, i chirurghi possono stabilizzarlo utilizzando dispositivi di fissaggio ortopedico, come piastre
metalliche, perni e chiodi. La procedura pu alleviare il dolore e migliorare la funzione e la mobilit
della regione trattata. In alcuni casi, nel difetto creato dal tumore viene inserito del cemento osseo.
Questo conferisce forza alle strutture che non possono essere facilmente stabilizzate con dispositivi
di fissaggio, come le ossa pelviche e la colonna vertebrale. Anche questa procedura pu ridurre il
dolore dovuto alle metastasi ossee.
Intervento chirurgico per riparare un osso rotto. Se le metastasi ossee hanno provocato una frattura,
i chirurghi possono riparare l'osso lesionato. Questo intervento comporta l'uso di piastre metalliche,
chiodi e viti per stabilizzare l'osso. Un'altra opzione prevede la sostituzione protesica dei segmenti
ossei.
Tumore dell ovaio (egfr)
Le ovaie sono due organi delle dimensioni di circa tre centimetri (ma con variazioni rispetto all'et)
situati una a destra e una a sinistra all'utero a cui sono connessi dalle tube.
Le loro funzioni sono due: produrre ormoni sessuali femminili e ovociti, cellule riproduttive
femminili.
Ogni mese, quando la donna fertile e non in stato di gravidanza, le ovaie producono un ovocita
che si muove verso l'utero per essere fecondato.

Il cancro all'ovaio dovuto alla proliferazione incontrollata delle cellule dell'organo, il pi delle
volte a partenza dalle cellule epiteliali (ovvero non da quelle che producono gli ovuli). Anche le
cellule germinali possono per essere all'origine di una forma tumorale.

Tipologie

A parte i tumori benigni, come la cisti ovarica, i tumori maligni dell'ovaio sono di tre tipi:

tumori epiteliali, tumori germinali e tumori stromali.

I tumori epiteliali originano dalle cellule epiteliali che rivestono superficialmente le ovaie. Essi
costituiscono pi del 90% delle neoplasie ovariche maligne.

I tumori germinali originano dalle cellule germinali (quelle che danno origine agli ovuli); essi
rappresentano il 5% circa delle neoplasie ovariche maligne, sono pressoch esclusivi dell'et
giovane (infanzia e adolescenza) e sono differenziabili dagli altri tumori maligni dell'ovaio perch
producono marcatori tumorali riscontrabili nel sangue (come l'alfaproteina o la gonadotropina
corionica) diversi da quelli prodotti dai tumori di origine epiteliale.

I tumori stromali originano dallo stroma gonadico (tessuto di sostegno dell'ovaio). In teoria
costituiscono un gruppo facilmente diagnosticabile dato che alla sintomatologia comune a tutti i
tumori ovarici uniscono effetti ormonali (ovvero legati a una eccessiva produzione di ormoni sia
femminili sia maschili, perch parte delle cellule in grado di produrre testosterone). La maggior
parte di questi tumori sono caratterizzati da una bassa malignit. Essi rappresentano il 4% circa
delle neoplasie ovariche maligne.
Una recente classificazione, detta di Kurman, distingue il carcinoma ovarico in due gruppi, definiti
tipo I e II.
I tumori di tipo I insorgono da cellule ben differenziate, come i tumori borderline (cio di confine
tra malignit e benignit); alcuni di questi possono essere a lenta crescita (carcinomi sierosi di basso
grado). I tumori di tipo I sono correlati con un certo tipo di mutazioni a carico di specifici geni (tra
cui KRAS, BRAF, PTEN e b-catenina).
I tumori di tipo II, al contrario, sono tumori di alto grado, piuttosto aggressivi, che insorgono
direttamente dal tessuto epiteliale dell'organo, senza passare da una fase precancerosa. Questi
tumori sono molto instabili dal punto di vista genetico e mostrano mutazioni del gene P53. I tumori
ereditari legati ai geni BRCA1 e BRCA2 sono di tipo II.

Evoluzione

Purtroppo il tumore dell'ovaio non d segni di s fino a quando non ha raggiunto dimensioni
notevoli e questo influenza pesantemente l'esito delle cure.
Negli stadi iniziali, ossia quando la neoplasia localizzata a un ovaio o anche a tutti e due, il
risultato di una terapia adeguata soddisfacente. Secondo la FIGO (Federazione Internazionale di
Ginecologia e Ostetricia) negli stadi iniziali (stadio I) la sopravvivenza a cinque anni pari all'85%;
cos non negli stadi avanzati in cui la sopravvivenza a cinque anni scende al 25%.

Sintomi

Il tumore dell'ovaio non d sintomi nelle fasi iniziali. Per questo difficile identificarlo
precocemente.
Sono tre i sintomi che le donne dovrebbe tenere presente in quanto possibili indicatori precoci della
presenza di un cancro delle ovaie:
-addome gonfio
-aerofagia,
-bisogno di urinare frequente.
Lo affermano diversi studi apparsi negli ultimi anni sulle riviste mediche, che rimarcano anche
quanto generici siano questi disturbi.
Secondo gli esperti, si tratta di sintomi spesso sottovalutati in quanto comuni ad altre patologie
minori.
Ovviamente vanno considerati solo se si presentano (o in rapida sequenza) insieme e all'improvviso:
in tutti gli altri casi non sono significativi. A questi sintomi va aggiunta la sensazione di saziet
anche a stomaco vuoto. Quando si manifestano questi veri e propri campanelli d'allarme, bene
richiedere al ginecologo una semplice ecografia pelvica, che potr dare una prima importante
indicazione diagnostica.

Diagnosi

Purtroppo i segni ed i sintomi del carcinoma dell'ovaio sono vaghi (dolori addominali o pelvici,
senso di gonfiore) e la diagnosi quindi molto spesso tardiva.
Non esiste una metodica di screening efficace, quindi n il dosaggio del Ca125 n l'ecografia
addominale o pelvica possono essere ritenuti utili in questo caso.
Nel caso di un fondato sospetto di carcinoma ovarico (una donna in post-menopausa con dolenzia
pelvica non riconducibile ad altre cause) il dosaggio plasmatico dei markers Ca125 e HE4 pu
consentire di indirizzare la diagnosi.

HE4 (Human Epididymis Protein 4) e una glicoproteina identificata inizialmente nellepididimo,

ma normalmente espressa nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore, nel pancreas e
nellapparato riproduttore. Recenti studi hanno dimostrato che HE4 e over-espressa nel cancro
dellovaio, rendendolo, assieme al CA125, un marker sierologico nella valutazione del rischio di
malignita. HE4 e estremamente utile nel discriminare tra cancro dellovaio, cisti o masse ovariche
benigne e carcinoma endometriale.

La diagnosi si effettua mediante l'esame pelvico ossia la visita ginecologica e la palpazione

dell'addome.
Nella valutazione clinica sono importanti l'et della paziente, le dimensioni e la consistenza delle
ovaie.
In et fertile l'ovaio normale misura 3,5 cm.
In menopausa l'ovaio va incontro ad atrofia, esso misura 2 cm e in menopausa tardiva meno di 2
cm.
Se quindi un ovaio palpabile in donna fertile un ovaio normale, esso rappresenta un tumore
dell'ovaio in una donna in post menopausa non necessariamente maligno ma sempre disfunzionale.
Pertanto in et menopausale e post-menopausale la presenza di un ovaio palpabile
presuntivamente una neoplasia, cos come in et fertile un ovaio di diametro superiore a 3,5 cm e di
consistenza solida. In questi casi necessario un accertamento pi fine.

L'ecografia transaddominale o meglio transvaginale molto utile, talvolta combinata con il

dosaggio del CA 125, un marcatore serico i cui valori possono per essere elevati in molte
situazioni sia tumorali ginecologiche e non ginecologiche, sia in patologie non neoplastiche come
epatopatie croniche, pancreatite.

vengono utilizzate la
TAC addome,
il clisma opaco con bario
la risonanza magnetica con lo scopo di verificare la diffusione del tumore e la presenza di eventuali
metastasi nel cavo addominale.
In linea generale, come detto in precedenza, l'esame pelvico, la determinazione del livello del CA
125 e l'ecografia transvaginale offrono qualche possibilit di una diagnosi precoce del carcinoma
ovarico, che per non d sufficienti garanzie da essere esteso come screening su tutta la popolazione
femminile.

Questo approccio consigliabile nel piccolo numero di soggetti con cancro dell'ovaio di tipo
familiare (legato alla positivit per i geni BRCA1 e 2) e va eseguito ogni sei mesi a partire dall'et
di 30-35 anni.

Terapia

Le donne colpite da un cancro dell'ovaio vengono sottoposte a

intervento chirurgico la cui entit varia secondo lo stadio di malattia.
Tuttavia l'intervento chirurgico demolitivo non ha la certezza che il tumore non si ripresenti: per
questo si consiglia, dopo l'intervento, una chemioterapia che tanto pi importante quanto pi
avanzato il tumore asportato.
Esistono molti schemi: uno dei pi usati quello a base di (paclitaxel )cisplatino o carboplatino.

La radioterapia non viene quasi mai impiegata nella terapia del carcinoma ovarico se non a scopo
palliativo su alcune sedi metastatiche. Sono allo studio diversi farmaci biologici per la terapia del
cancro dell'ovaio in fase avanzata: si tratta per lo pi di sostanze ancora in sperimentazione sulle
quali si ripongono molte speranze per il futuro. Il farmaco pi studiato il cetuximab, che potrebbe
rallentare la progressione di alcune forme positive per il recettore dell'EGFR.

TUMORE VESCICALE I geni maggiormente coinvolti sono p53, RB e DCC.

La P53, anche conosciuta come proteina tumorale 53 (gene TP53), un fattore di trascrizione che
regola il ciclo cellulare e ricopre la funzione di soppressore tumorale

Il cancro della vescica 3 volte pi frequente nelluomo che nella donna. Nel sesso maschile
rappresenta il 4 tumore pi frequente per incidenza. La sopravvivenza a 5 AA ha registrato negli
ultimi due decenni un significativo miglioramento (dal 50 al 70%) nelle forme superficiali, mentre
invariata nelle forme avanzate (10-20%).
Le neoplasie a tendenza multifocale, al momento della diagnosi:
-nel 75/80% dei casi presenta un tumore superficiale,
-nel 20/25% dei casi un tumore invasivo (il 5-20% gi in fase metastatica).
FATTORI DI RISCHIO:
-occupazionali (coloranti, metalli, gomma),
-ambientali (consumo di tabacco, inquinamento),
-fisici ( infezioni croniche, calcolosi vescicale),
-genetici,
-farmacologici ( abuso analgesici, impiego MTX).

SINTOMI
La macroematuria (urine a lavatura di carne) il reperto tipico di carcinoma vescicale esofitico. La
presenza di una massa intravescicale pu favorire il ristagno di urina con sviluppo di quadri infettivi
a livello di vescica e ureteri con conseguente disuria, stranguria, pollachiuria e tenesmo vescicale.
DIAGNOSI:
La presenza di macroematuria, soprattutto in presenza di coaguli, un indice sensibile di
sanguinamento a livello delle vie escretrici. In questo senso, una volta esclusa la cistite benigna e la
litiasi urinaria, il carcinoma della vescica deve essere sempre sospettato, soprattutto in soggetti di
et superiore a 50 anni, fumatori e di sesso maschile.
Sintomi: ematuria e disuria.
Esami
esame delle urine e citologia urinaria,
ecografia vescicale/TAC,
ciscoscopia diagnostica/operativa.

TIPI E TRATTAMENTO:
-Carcinoma CA superficiale (T1): Tur (resezione endoscopica) porta nel 50-70% dei pz ad una
ripresa locale della malattia, Tur + trattamento adiuvante porta ad un 30-50% del rischio di ripresa
della malattia, Cistectomia (asportazione della vescica).
-Carcinoma CA invasivo (T2): Cistectomia radicale associata a +/- linfadenectomia pelvica o
radioterapia, Chemioterapia neoadiuvante successivamente cistectomia o radioterapia, o solo
radioterapia.
-Carcinoma CA invasivo (T3): Cistectomia radicale + linfadenectomia pelvica seguita da chemio
adiuvante, Chemioterapia e/o radioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia, o solo
chemio/radioterapia (terapia conservativa).
-Avanzato (T4): Chemioterapia palliativa, o cistectomia o radioterapia di salvataggio.

Nei casi di linfonodali a distanza si deve procedere con schemi chemioterapici che prevedano
l'associazione di metotrexato, vinblastina, doxorubicina e cisplatino (M-VAC) o gemcitabina, e
cisplatino (GTC) seguiti da asportazione chirurgica della malattia residua. Nei casi di metastasi
ematogene (fegato, polmone, ossa) la sopravvivenza mediana raramente supera i 6 mesi.

CARCINOMA RENALE
Il 3% di tutte le neoplasie delladulto ed al 10 posto per frequenza tra le neoplasie.
Nella diagnosi 1/3 dei casi gia allo stadio metastatico.
DIFFUSIONE:
1)Locale: tessuti perirenali e surrene,
2)Via linfatica: linfonodi ilo-renale e lombo-aortici.
3)Via linfoematogena: polmone, fegato, linfonodi sopra-diaframmatici, surrene, pancreas, cute,
sottocute, encefalo.
Il carcinoma del rene rappresenta una diagnosi occasionale. La triade classica dei segni e sintomi :
-dolore,
-massa palpabile,
-ematuria.
TRATTAMENTO: la chirurgia nella malattia localizzata rappresenta lintervento di prima scelta ed
una valida opzione anche in fase metastatica (ove fattibile).
La nefrectomia parziale pu essere fatta solo su tumori di piccole dimensioni.
Il carcinoma renale resistente alla chemio e alla radioterapia a dosi convenzionali, mentre
sensibile a farmaci bersaglio ad azione antiangiogenetica.

Tumore del colon

Il tumore del colon-retto si manifesta, nella met dei casi, nel sigma (ovvero nell'ultima parte del
colon vero e proprio) e nel retto; in un quarto di malati il colon ascendente a essere colpito,
mentre la localizzazione della malattia nel colon trasverso e in quello discendente si verifica in un
caso su cinque circa.
possibile determinare con un prelievo di sangue i valori di CEA (antigene carcino-embrionario):
questo marcatore, di scarsa utilit nella diagnosi precoce e nello screening, riveste invece un ruolo
importante per valutare la gravit della malattia, in quanto la concentrazione direttamente
collegata all'estensione del cancro. Il CEA anche utile nel monitoraggio della risposta al
trattamento farmacologico (scende infatti se la chemioterapia efficace) o per la verifica della
ripresa della malattia (risale in caso di ricadute).

I sintomi sono molto variabili e condizionati da diversi fattori quali la sede del tumore, la sua
estensione e la presenza o assenza di ostruzioni o emorragie

perdita di sangue dal retto o sangue sulla carta igienica dopo evacuazione
diarrea protratta nel tempo
modifiche nella consistenza e nella forma delle feci, tenesmo (stimolo inappropriato
allevacuazione)
dolore addominale

Fattori

Fattori nutrizionali: molti studi dimostrano che una dieta ad alto contenuto di calorie, ricca di grassi
animali e povera di fibre associata a un aumento dei tumori intestinali; viceversa, diete ricche di
fibre (cio caratterizzate da un alto consumo di frutta e vegetali) sembrano avere un ruolo
protettivo.
Fattori genetici: possibile ereditare il rischio di ammalarsi di tumore del colon-retto se nella
famiglia d'origine si sono manifestate alcune malattie che predispongono alla formazione di tumori
intestinali. Tra queste sono da segnalare le poliposi adenomatose ereditarie (tra cui l'adenomatosi
poliposa familiare o FAP, la sindrome di Gardner e quella di Turcot) e quella che viene chiamata
carcinosi ereditaria del colon-retto su base non poliposica (detta anche HNPCC o sindrome di
Lynch). Si tratta di malattie trasmesse da genitori portatori di specifiche alterazioni genetiche, e che
possono anche non dar luogo ad alcun sintomo. La probabilit di trasmettere alla prole il gene
alterato del 50 per cento, indipendentemente dal sesso.
Fattori non ereditari: sono importanti l'et (l'incidenza 10 volte superiore tra le persone di et
compresa tra i 60 e i 64 anni rispetto a coloro che hanno 40-44 anni), le malattie infiammatorie
croniche intestinali (tra le quali la rettocolite ulcerosa e il morbo di Crohn), una storia clinica
passata di polipi del colon o di un pregresso tumore del colon-retto. Polipi e carcinomi che non
rientrano tra le sindromi ereditarie illustrate sopra vengono definiti "sporadici", sebbene anche in
questo caso sembra vi sia una certa predisposizione familiare. Si stima che il rischio di sviluppare
un tumore del colon aumenti di 2 o 3 volte nei parenti di primo grado di una persona affetta da
cancro o da polipi del grosso intestino.

Diagnosi
Il tumore del colon-retto viene oggi diagnosticato sempre pi precocemente grazie alle campagne di
screening sulla popolazione a rischio (vedi la sezione prevenzione).
nei casi in cui non si riesce a fare diagnosi precoce si fa:
esame clinico
-che consiste nella palpazione dell'addome alla ricerca di eventuali masse a livello dell'intestino, del
fegato e dei linfonodi,
-nell'esplorazione rettale (circa il 70% dei tumori del retto si sente con le dita).

Indagini strumentali
permettono di diagnosticare il tumore e, in seguito, di eseguirne la stadiazione, ovvero di valutarne
la gravit.
L'esame pi specifico la colonscopia che, grazie alla possibilit di eseguire una biopsia, consente
di fare subito l'analisi istologica, ovvero l'esame del tessuto.
In alternativa, quando la lesione ha raggiunto una grandezza superiore a un centimetro, si possono
utilizzare altre metodiche come :
l'ecografia transrettale, che utile anche per definire, in fase preoperatoria, il grado di infiltrazione
del tumore nella parete dell'intestino;
l'ecografia fornisce anche indicazioni sullo stato dei linfonodi pi vicini.
TC addome con mezzo di contrasto:
essa permette di valutare i rapporti con gli organi circostanti, lo stato dei linfonodi e le eventuali
metastasi presenti nell'addome.
Per identificare l'esistenza di metastasi a distanza si pu fare :
una radiografia del torace (o una TC torace, se indicata),
un'ecografia epatica, una scintigrafia ossea e la biopsia di eventuali lesioni.
Talvolta vengono utilizzati a questo scopo anche la risonanza magnetica o la PET (tomografia a
emissione di positroni).

Terapia
La terapia di scelta la chirurgia: sulla base della posizione del tumore si proceder con un
intervento parziale o, nei casi pi gravi, con la totale asportazione del tratto di colon interessato o
del retto.
Rispetto agli interventi demolitivi effettuati fino a non molti anni fa, la chirurgia del carcinoma del
retto si fatta sempre pi conservativa. Solo nei pazienti molto anziani o ad alto rischio si procede
alla creazione della cosiddetta stomia (ovvero all'apertura dell'intestino sulla parete addominale con
la creazione del cosiddetto ano artificiale, ovvero un'apertura che consenta di raccogliere le feci con
appositi presidi).
In questo caso assume un ruolo fondamentale la riabilitazione sia fisica sia psicologica dei pazienti
portatori di stomia.
La radioterapia preoperatoria pu, in casi selezionati, ridurre il volume e l'estensione tumorale,
permettendo quindi interventi chirurgici che conservano l'orifizio anale naturale.
Un altro intervento, attuato in casi selezionati, la resezione di eventuali metastasi al fegato.
Quando si procede all'asportazione del retto possibile, in alcuni casi, creare una tasca con un altro
tratto di intestino, in modo da consentire al paziente di eliminare le feci per via naturale: ci
fattibile solo se il cancro non ha coinvolto lo sfintere anale.
La chemioterapia svolge un ruolo fondamentale sia nella malattia operabile sia in quella avanzata
non operabile. Diversi studi hanno dimostrato l'efficacia di un trattamento chemioterapico
cosiddetto adiuvante, cio effettuato dopo l'intervento chirurgico per diminuire il rischio di ricaduta
(come avviene gi per il tumore della mammella).
Sono positivi anche gli studi sulla terapia neoadiuvante, cio effettuata prima dell'intervento per
ridurre la dimensione del tumore e facilitare il compito del chirurgo.
Infine, nel tumore del retto, la radioterapia sia pre sia post operatoria, a seconda delle indicazioni,
svolge un ruolo fondamentale: stato dimostrato infatti che essa in grado di diminuire le ricadute
locali e di allungare la sopravvivenza.
Un discorso a parte meritano i farmaci biologici.
Il bevacizumab un anticorpo monoclonale, diretto contro la proteina VEGF. indicato come
trattamento per il tumore del colon-retto avanzato in associazione alla chemioterapia. I
l cetuximab un anticorpo monoclonale diretto contro la proteina EGFR.
stato registrato per l'uso con irinotecan (un chemioterapico classico) nei pazienti gi trattati per
tumore del colon avanzato con cellule tumorali positive per EGFR. in corso di registrazione
l'erlotinib, una piccola molecola diretta contro EGFR, somministrabile per bocca.

Contro HER2 mutato esistono gi alcuni farmaci biologici (lapatinib, trastuzumab e altri) che sono
in corso di sperimentazione con risultati molto promettenti.

Prognosi
La sopravvivenza direttamente correlata alla precocit della diagnosi e al tipo di tumore, ma in
generale scarsa per i casi sintomatici, in quanto generalmente sono in uno stadio gi avanzato. I
tassi di sopravvivenza quando vi una diagnosi precoce sono di circa cinque volte maggiori rispetto
a quando essa viene formulata durante una fase avanzata

RADIOTERAPIA
La radioterapia una terapia medica consistente nellutilizzo di radiazioni ionizzanti. Eseguita
principalmentie in pz con patologia neoplastica. Pu essere: curativa in cui lobiettivo la
guarigione del pz o palliativa in cui lintento migliorare la qualita di vita del pz eliminando o
riducendo i sintomi (dolore).
Gli scopi sono:
-preservazione dellorgano,
-migliorare la qualit di vita.
Pu essere:
- neoadiuvante (+/- chemioterapia),
- Esclusiva,
- Adiuvante (+/- CHT).
La radioterapia pu avere
-effetto diretto (teoria dellurto) in cui la ionizzazione, provocata dalla radiazione, avviene
direttamente sul bersagli dipende da tempo, intensit e densit
-effetto indiretto in cui la radiazione ionizzante provoca danni attraverso la mediazione dei radicali
liberi;
-effetto ossigeno in presenza di O2 tutti i sistemi biologici sono pi sensibili a raggi x e gamma di
un fattore di 2-3 volte maggiore(le cellule tumorali in mancanza di ossigeno sono piu resistenti),
- il processo di fissazione: combinazone di O2 con radicali liberi formati nella molecola bersaglio,
in modo da formare radicali perossido.

La radiosensibilit cellulare la capacit delle radiazioni ionizzanti di provoca alterazioni

biologiche significative (morte cellulare, arresto proliferazione) nelle cellule neoplastiche o di un
tessuto sano.
La radioresponsivit cellulare invece la velocit con cui si manifestano clinicamente le alterazioni
biologiche radio-indotte.

CARATTERISTICHE DELLA RADIOTERAPIA:

-aspecificit:
delloggetto quando le radiazioni possono provocare una risposta in qualsiasi sistema biologico.

Della risposta quando lo stesso sistema biologico pu dare risposte diverse.

-tempo: biologico sono le fasi del ciclo cellulare e la radiosensibilit.

Chimico danno chimico, che porta ad un danno biomolecolare, da cui si ha un effetto biologico
precoce ed un successivo effetto biologico tardivo.

TIPI DI DANNI:
1)danno sub-letale: compare alle basse dosi, un danno che pu essere completamente riparato
dalla cellula purch sia disponibile un tempo sufficente dopo lesposizione.
2)danno potenzialmente letale: dose dipendente, aumenta allaumentare della dose. Il recupero di
questo tipo di danno avviene nelle popolazioni cellulari che non sonoattivamente ploriferanti.
3)danno letale: perdita dellintegrit produttiva della cellula.

TIPI DI TESSUTI:
-tessuti a risposta acuta: tessuti che rispondono pi rapidamente per un turn-over cellulare alto ma
con minor capacit di riparare il danno.
-tessuti a risposta lenta: tessuti che rispondono pi lentamente per turn-over cellulare basso con
maggiore capacit di riparare il danno.

FRAZIONAMENTO DI DOSE (le 4 R della radiobiologia):

-recupero del danno cellulare,
-ripopolazione tissutale,
-riossigenazione delle cellule ipossiche,
-ridistribuzione delle cellule sane e tumorali nelle fasi del ciclo cellulare: le cellule in fase T2-N
(radiosensibili) tenderanno a morire, le cellule in fase S (radioresistenti) progrediscono verso fasi
del ciclo cellulare pi sensibili autosensibilizzazione.

FASI DELLA RADIOTERAPIA:

-centraggio TAC: preparazione (clistere, riempimento vescica programmato), immobilizzazione del
pz, acquisizione immagini, punti di repere (es: tatuaggi) per posizionare il pz sempre nello stesso
modo;
-contornazione: delimitazione volumi, delimitazione organi a rischio (OR), prescrizione;
-pianificazione: fisico-sanitario;
-approvazione: istogramma dose/volume;
-trattamento: set-up, terapia, valutazione clinica della tossicit acuta;
-follow-up: esame clinico e strumentale
EFFETTI COLLATERALI:
in relazione al tempo dinsorgenza le reazioni radio-indotte si dividono in:
-acute: durante la radioterapia e/o nelle settimane successive,
-tardive: 4/6 mesi dal termine della radioterapia.
Sono: alterazioni cardiache, fertilit e alterazioni sessuali, effetti collaterali cutanei, alterazioni del
cavo orale, alterazioni minzionali e rettali, fibrosi polmonare, nausea e vomito, perdita di capelli,
fatica, diarrea.

**Un altra complicanza della radioterapia a livello neuromuscolare, infatti i fibroblasti irradiati
presentano alterazioni morfologiche e funzionali, il danno da fibrosi si ha a livello di:
nervi, muscoli, tendi e legamenti e ossa.