METABOLISMO Y ELIMINACION

DEL FARMACO

Q.F. JUAN ALVARADO LEON

Para poder eliminar los frmacos hay 3 posibilidades:

Estas dependern de las caracterisricas fisicoqumicas del frmaco y

del medio donde suceda el mayor grado de metabolismo.

Metabolismo (biotransformacion)-Mayormente en hgado.

Excrecin: - Renal
- Extrarenal (Hgado, Bilis, Pulmones)

Redistribucin ( en casos de reabsorcin tubular o fenmeno

entero-heptico)
METABOLISMO: DEFINICION

Transformacin qumica, con la finalidad de eliminar el

frmaco, hacindolo mas hidrosoluble.

Desde el punto de vista metablico estas modificaciones

pueden producir metabolitos activos, metabolitos
inactivos, productos metablicos con menor, mayor o
distinta actividad farmacolgica.
OBJETIVOS DEL METABOLISMO DE LOS FARMACOS

1. USUALMENTE INACTIVA EL FARMACO (FASE 2)

2. PUEDE PRODUCIR METABOLITOS ACTIVOS: EJEM. ASPIRINA, VALIUM

3. PUEDE PRODUCIR METABOLITOS TOXICOS (ISONIAZIDA)

4. A MENUDO RESULTA EN PRODUCTOS POLARES MUY IONIZADOS

5. ALGUNOS FARMACOS SE ELIMINAN SIN METABOLIZAR (DIGOXINA)

Concentraciones plasmaticas de diacepam y
desmetildiacepam

A medida que el profarmaco se metaboliza, este metabolito

es el que ejercer los efectos farmacolgicos

0.20
Concentration (g/ml)

Diazepam

0.02
Desmethyldiazepam

0.002

Time (hrs)
Metabolismo.Tipos de
reacciones metablicas.
Reacciones de fase 1

Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis que

introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en qumicamente ms activo (funcionalizacin)

Reacciones de fase 2

Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general

inactivan al frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo
introducido en la fase 1. ( con acido glucuronico, con sulfatos,
acetatos, con metilos, glutation, o amino cidos)
Metabolismo.
Reacciones de fase 1
Las ms frecuentes son las oxidaciones

Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta,

cuyo sistema ms importante es el Citocromo P-450

Existen unas 100 isoenzimas del sistema P-450.

CYPs tienen pesos moleculares entre 45- 60 kDa.

Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo

tipo de reaccin, indicando falta de especificidad.
Algunos ejemplos de
reacciones de fase 1
Hidroxilacin alifatica: ibuprofeno, pentobarbital

Hidroxilacin armatica: fenitoina, propranolol,

hormonas esteroides

(N-, O-, S-) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina

N- oxidacin, S- oxidacin: clorfeniramina,

clorpromacina, cimetidina

Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano

Metabolismo.Tipos de
reacciones metablicas.
La Superfamilia CYP. El citocromo P450
Hay 13 familias CYP (1-13)
1, 2, 3 son las ms importantes para el metabolismo de
frmacos en humanos. La familias se basan en homologa de
secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen
al menos el 40% de los aminocidos iguales.
Hay 22 subfamilias (A, B, C...)
Los miembros de una misma subfamilia tienen mas del
55% de aminocidos iguales.
Hay 60 isoformas especficas
Las ms importantes para el metabolismo de frmacos son:
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
La Superfamilia CYP. El
citocromo P450
El Citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimas
responsables del metabolismo de muchos de los frmacos
ms frecuentemente prescritos.

La isoforma ms habitual es la 3A4 que representa el 30-60%

de las isoenzimas a nivel heptico y el 70% de las formas
intestinales.

Cuando se utilizan concomitantemente dos frmacos que

comparten va metablica pueden aparecer interacciones.
Contribucin estimada de reacciones enzimaticas fase I y fase II
al metabolismo de farmacos.

TPMT: tiopurina metil transferasa

Introducen grupo NATs: N acetil transferasa
reactivo GSTs: Glutation S transferasa
STs*: sulfutransferasa

Se aaden al grupo reactivo

 Algunos frmacos metabolizados
va citocromo P450

CYP Participacin Frmaco

2C8, 2C9 15.8% Tolbutamida, Diclofenaco, Fenitoina,

Warfarina

2C18, 2C19 8.3% Diacepam, Omeprazol, S-Mefenitoina

2D6 18.8% Codeina, Debrisoquina, Dextrometorfan,

Esparteina

3A4, 3A5 34.1 Carbamacepina, Cortisol, Diacepam,

Eritromicina, Midazolam, Nifedipina,
Omeprazol
Reacciones metablicas de fase 2
Son no-CYP

Conjugaciones (isoniacida, procainamida)

Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas (alta
capacidad)
Sulfatacin sulfotransferases (baja capacidad)
Acetilacion N-acetyltransferases (capacidad variable)
Otras conjugaciones: O- Metilacin, S-Metilacin

Conjugaciones con Aminocidos (Glicina, Taurina, Glutatin)

 Vas metablicas comunes en la
eliminacin de frmacos
CIRCULACION
HIGADO SISTEMICA
Eliminacin renal sin cambios

CYP450 OH
Metabolismo
reacciones Fase I
Glucuroconjugacin
R. Fase II
Metabolismo
reacciones Fase II
Sulfatos

VENA PORTA Eliminacin renal

Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.
Metabolismo de Frmacos

Factores condicionantes

Fenmenos de induccin

Fenmenos de inhibicin

Metabolismo de primer paso

Consecuencias

Dosis oral / dosis iv

Aumento de la Variabilidad
Algunos farmacos inhiben y otros estimulan el
metabolismo hepatico.

Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas :

Sedantes, tranquilizantes, analgesicos,
algunos antihistaminicos.

Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas

existentes:
Cimetidina (Tagamet); secobarbital (Seconal).
Fenmeno de primer paso
Se define como la eliminacin de una gran parte del frmaco
administrado durante el primer paso a travs de la pared intestinal y el
hgado.
Ocurre cuando hay frmacos de alta extraccin.
La tasa de extraccin seala la cantidad de frmaco que es
aclarada en un solo paso heptico. Cuanto ms alta sea,
ms depende del flujo heptico. Hay frmacos con tasas de
EH cercanas a 1 (propanolol, meperidina) y otros con tasas
muy bajas, 0.1, como warfarina, diacepam o fenitoina.
El proceso es saturable.
Ejemplos: Propanolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina,
Isoproterenol, Lidocana, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.
 Eliminacin. Definicin.
Excrecin de un compuesto, metabolito o
frmaco no cambiado del cuerpo mediante
un proceso renal, biliar o pulmonar.

Hay 2 posibilidades:

Eliminacin por excrecin renal y biliar

Transformacin del frmaco
 Aclaramiento de un rgano
Volumen sanguneo o plasmtico de
rgano totalmente depurado de un
frmaco por unidad de tiempo.
Ca: concentracin arterial
Cv: concentracin venosa

ACLARAMIENTO TOTAL

Es el resultado del aclaramiento

Renal y Extrarenal.(Hepatico, pulmn, intestino)
 Eliminacin de frmacos por
va renal
Sistemas de eliminacin
Filtracin glomerular: difusin de molculas de bajo peso molecular.
Secrecin tubular activa: paso de molculas de la clula a la luz tubular.
se da en el TCP, mediante transporte de cidos y bases dbiles
Reabsorcin activa y pasiva: salir de la orina y volver al interior celular.
Formas no ionizadas y liposolubles
La mayor parte se da por transporte pasivo, salvo excepcional para
aquellos
frmacos con similitud a compuestos endgenos como la Alfametildopa
 Tbulo contorneado
distal
Tubulo contorneado
proximal

Glomerulo

Asa de Henle
INFLUENCIA DEL DEL pH URINARIO.
Influye en el proceso de reabsorcin y depende del:
Coeficiente de particin y la Fraccin no ionizada (esta
depende del pKa y del pH de la orina que esta entre 4.5 y 7.5)

El proceso de reabsorcin tiende a disminuir a medida que el

pH aumente.

Para cidos con pKa menor o igual a 2 el ph no influye.

Con pKa mayor a 8, a un ph normal estar en forma no ionizada.

Con pKa 3-7.5 depende del pH.

Para Bases con pKa mayor a 12 estarn ionizadas a cualquier pH

Con pKa menor a 6 estarn en forma no ionizada a Ph normal

ACLARAMIENTO HEPATICO
Volumen de sangre heptico totalmente depurado de frmaco por
unidad de tiempo.
Actividad Metablica heptica:
Capacidad del Hgado para transformar el hgado en
distintos metabolitos.
Secrecin Biliar:
Depender de caractersticas Fisicoqumicas:
- Estructura qumica
- Polaridad
- Peso molecular
La especificidad es mayor que la renal y se da por tres tipos de
transporte activo para cidos y bases orgnicas y sustancias
orgnicas neutras.
Puede haber un ciclo entero heptico.
Circulacin enterohepatica.

Higado 3
2
El producto de la extraccin biliar,
puede ser captado nuevamente
por el duodeno e ingresar
Vena Porta a circulacin Bilis, conducto biliar

1 4

Intestino delgado
Eliminacin de frmacos por
otras vas
Pulmn

Leche- Difusin pasiva

Factores condicionantes: unin a protenas leche y

pH/pK del frmaco

Saliva- difusin pasiva

Factores de inters: slo frmaco libre

 Eliminacin de frmacos.
Farmacocintica cuantitativa
Tipos de cintica de eliminacin

Eliminacin de orden lineal: los parmetros farmacocinticos del

frmaco son independientes de la dosis administrada
Eliminacin de orden no lineal. Los parmetros farmacocinticos varan
en funcin de la dosis administrada y depende de la absorcin, efectos
de primer paso distribucin y/o eliminacin.
Parmetros de eliminacin
Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una
determinada concentracin plasmtica en reducirse a la
mitad. t1/2=0.693(Vd)/Cl
Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda
depurado por unidad de tiempo.