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Beta antagonista = beta bloqueadores

*Los beta bloqueantes han sido indicados para el tratamiento de enfermedades patolgicas
cardiacas, incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva y la presin alta por dcadas.

*Algunos de estos agentes, como el carvadilol han sido identificados como b-arrestina
agonistas parciales de receptores b-adrenergicos basados en su habilidad en promover seales
b-arrestina dependientes por sobre activacin de protena G.

*Son ligandos ortostericos, y la contribucin de las propiedades son independientes de otras


uniones.

*Las pepducinas son pptidos lipidizados derivados de loops intracelulares (intercelular loops =
ICLs) de un receptor acoplado a protena G (GPCR) que pueden estimular o inhibir los procesos
de sealizacin posteriores de receptores afines.

*ICL1-9, una pepducina del tipo b-arrestina parcial derivado de los receptores b2 adrenergicos
es usado para dividir la relativa contribucin de las b-arrestinas inclinados en el mecanismo de
los beta-bloqueadores clnicamente relevantes.

*ICL1-9 promueve efectivamente las actividades esperadas de los agonistas parciales b-


arrestinas incluyendo la fosforilacion de los receptores mediados por GPCR quinasa,
reclutamiento de b-arrestina, internalizacin de receptor, activacin de ERK y la
transactivacion del receptor EGF comparable a la eficacia del carvedilol

*se compara carvedilol e ICL1-9 para evaluar la eficacia en la regulacin de la contractabilidad


en cardiomiocitos murinos (tipo de rata)

*ICL1-9 fue capaz de contraer los cardiomiocitos, mientras que el carvedilol no, pero usados
juntos el ICLs1-9 promovia efectos cardioprotectores a la par con la induccin de la
contractabilidad de los cardiomiocitos

*ICL1-9 es una potente pepducina parcial b-arrestina. Se probo la capacidad de reclutamiento


de b-arrestina en distintos pepducinas, ICL1-4, -9, -11, -15, -20, concluyendo en que la ICL1-9
reclutaba mayor b-arrestina comparndolo con isopropenol (el mayor reclutador), esto se
determino mediante BRET, con celulas HEK 293 (de rion embrionarias humanas)
cotransferidas con b2AR-RLucII (receptor adrenrgico) y GFP10 etiquetado como b-arrestina2

*el ICL1-15 es el que genera mayor cantidad de AMPc.

*ICL1-9 exibe las propiedades funcionales de las b-arrestina parciales. El carvedilol y el ILC1-9
estimularon la fosforilacion de los receptores b-adrenergicos 2 mediados por GRK, aunque con
mas lenta cinetica y grado de fosforilacion que el isoproterenol

*ICL1-9 demostro selectividad por el receptor b2-adrenergico. A pesar de que existen algunas
pepducinas que peuden actuar a travez de multiples receptores acoplados a protena G, el
ICL1-9 opera independientemente en un receptor particular, promueve las interacciones
dependientes de b2AR con b-arrestinas y no opera mediante el reclutamiento directo de b-
arrestina a la membrana de la celula. El ICL1-9 es selectivo para el b2AR y no muestra actividad
hacia b1AR.
*ICL1-9 promueve la sealizacin de b-arrestina. Estudios anteriores demostraron que el
isopropeterenol y el carvedilol podan promover la fosforilacion de ERK1/2 dependiente de b-
arrestina. ICL1-9 indujo la fosforilacion de ERK1/2 con un perfil de respuesta que demostr ser
mas rpido a pesar de la eficacia similar comparado con carvedilol.

*mecanismos de accin del ICL1-9:


1- ICL1-9 desacopla la actividad de la b-arrestina parcial en el hueco de unin del ligando
ortosterico (la actividad de la b arrestina no depende de la unin del icl1-9 al ligando
ortosterico) . Mediante el estudio de unin de radioligandos se determin si el ICL1-9 actua
alterando la unin del ligando ortosterico. El carvedilol inhibio el acceso a los sitios de unin
ortostericos mientras que el ICL1-9 no afect a la unin del [125I]-Iodocyanopindolol al
receptor adrenrgico b2. Esto se debe a que el ICL1-9 actua independiente del sitio de unin
ortosterico para inducir las seales dependientes de b-arrestina con eficacia comparable al
carvedilol.
2- ICL1-9 es sensible al agonista inverso ICI-118551. El agonista inverso ICI-118551 restringe la
dinmica conformacional de los b2AR y estabiliza una conformacin de receptor inactivo. La
habilidad del ICL1-9 de promover el acomplamiento de b-arrestina al b2AR fue
significativamente inhibida por el pretratamiento con ICI-118551. Competencia
conformacional entre el ICL1-9 y el ICI-118551.
3-ICL1-9 promueve una conformacin en los b2AR que permite el acoplamiento de las b-
arrestinas. ICL1-9 (e isoproterenol) promovieron cambios conformacionales en los mbb-b2ARs
(receptores adrenrgicos b2 modificados con monobromobimano para ver fluorescencia) que
estabilizaron los movimientos de TM6 (receptor transmembrana 6), adems, cambios
conformacionales promovidos por b-arrestina fueron detectados en TM6.

*ICL1-9 promueve la contractilidad dependiente de b2AR de los cardiomiocitos. Los beta


bloqueadores son frmacos prescribidos usados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
congestiva. Los b-bloqueadores actan para inhibir seales de los receptores adrenrgicos
patognicas as como inhibiendo la mediacin de la muerte celular.evidencia sugiere que la
sealizacin de b-arrestina parciales promueve seales de supervivencia a los cardiomiocitos
junto con la induccin de contractilidad de los cardiomiocitos. El mecanismo de contraccin de
cardiomiocitos depende de la movilizacin de calcio y la subsecuente activacin del sarcomero
del cardiomiocito pero el ICL1-9 no promueve un movimiento significativo de calcio en los
cardiomiocitos.

*a pesar de que el ICL1-9 es similar al carvedilol, el ICL1-9 posee 3 propiedades importantes


que el carvedilol no, el ICL1-9 opera independiente del hueco de unin del ligando ortosterico,
demuestra especificidad entre los miembros de la familia de los receptores beta adrenrgicos,
puede inducir contraccin en los cardiomiocitos. Aunque el ICL1-9 no tiene influencia en la
conformacin del receptor de una manera convencional, estabiliza una conformacin de b2AR
que es sustrato para la fosforilacion mediada por GRK y para la unin de b-arrestina. El ICL1-9
no pudo promover el reclutamiento de b-arrestinas en b1AR. Aunque los b1RA y los b2RA se
encuentran en los cardiomiocitos, los b1AR son el subtipo dominante con una proporcin de
4:1.
*arrestina= inhibe funcin de receptores adrenergicos
*ortosterico = lugar correcto (sitio primario)
*agonista = se une y se produce efecto
*antagonista = se une y no produce efecto
*agonista parcial = se une y tiene efecto parcial compite con el agonista completo (llammoslo
biased)
*carvedilol = antagonista de receptores beta adrenrgicos no selectivo
*** receptores b2 adrenergicos producen relajacin, los b1 adrenergicos aumentan frecuencia
cardiaca (mayor contraccin?)
*isoproterenol = b-agonista no selectivo
*sarcomero = unidad funcional de musculo estriado, formado por miocina y actina.