Mestrado Integrado de Medicina

Fisiopatologia e Alvos Teraputicos II

Ano Letivo 2016/2017

Mecanismos fisiopatolgicos desencadeantes de descompensao

aguda da diabetes

A necessidade de aprendizagem surgiu na suspeita de que o paciente apresente

um agravamento agudo da Diabetes Mellitus (DM), sendo pertinente compreender os
mecanismos fisiopatolgicos desencadeantes dessa situao. Uma descompensao
aguda da diabetes (desequilbrio dos mecanismos compensatrios do normal
metabolismo ou das normais funes orgnicas) uma emergncia que se pode
traduzir numa de trs situaes: cetoacidose diabtica (DKA), sndrome hiperosmolar
hiperglicmica (HHS) ou hipoglicmia1.

Tradicionalmente, a DKA mais prevalente na DM do tipo 1 e definida por um

estado de hiperglicemia, hipercetonmia, cetonria e diminuio do pH sanguneo
arterial (em adio a uma diminuio dos nveis sricos de bicarbonato), representando
um estado de deficincia absoluta de insulina, seguido posteriormente por
desidratao2. Os efeitos da DKA so o resultado desta ausncia de insulina com um
concomitante aumento dos nveis de hormonas contrarregulatrias [cortisol,
catecolaminas, glucagon e hormona de crescimento (GH)]3. Quando h uma ausncia
ou deficincia de insulina (como ocorre em diabticos do tipo 1, ou em casos graves do
tipo 2 em que h exausto das clulas , quando no tomam a medicao, situao que
se observa no paciente), o corpo forado a metabolizar triglicridos (liplise) e tecido
muscular (milise) para obter energia, resultando num aumento dos nveis de glicerol,
cidos gordos livres (FFA) e alanina4. Tanto o glicerol como a alanina servem como
substrato para a neoglicognese heptica (aumentando a glicmia), que estimulada
por um aumento dos nveis de glucagon4 que podem advir, por exemplo, no caso de
uma pancreatite aguda5. O glucagon tambm estimula a converso de FFA para cetonas
ao nvel da mitocndria (pois inibe a Acetil-CoA carboxilase que uma transformadora
de Acetil-CoA em Malonil-CoA que um inibidor da carnitina palmitil transferase I que
importante para o transporte de FFA para a mitocndria, e a primeiro forma-se acetil-
coA por -oxidao, que depois atravs da -cetotiolase condensada em Acetoacetil-
coA que depois forma cetocidos), processo que normalmente seria inibido pela
insulina4. Os cetocidos provenientes deste processo, como o acetoacetato e o -
hidroxibutirato, so cidos orgnicos fortes e levam a uma acidose metablica2.
Situaes de stress fisiolgico (como infees agudas [Nos diabticos por alteraes do
funcionamento do sistema imune h maior predisposio para determinadas infeces,
nomeadamente pneumonias, infeces do tracto urinrio (pielonefrites e cistites
enfisematosas) e colecistite enfisematosa. A infeco desencadeia uma resposta

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inflamatria e a libertao de citocinas como a IL-1, TNF- e a IL-6 que atingem o

ncleo paraventricular do hipotlamo e estimulam a sntese de CRH que libertado na
circulao porta hipotlamo-hipofisria, atinge a hipfise anterior onde desencadeia a
secreo de propriomelanocortina e ACTH. A ACTH vai induzir a secreo de cortisol
na zona fasciculada do crtex supra-renal. A aco do cortisol vai suprimir a produo
de mediadores pr-inflamatrios e facilitar a libertao de mediadores anti-inflamatrios.
Contudo, sendo uma das hormonas contrareguladoras da insulina, a sua libertao vai
tambm estimular a hiperglicmia. Outro mecanismo que explica a ligao entre
infeco e hiperglicmia a aco de citocinas como IL-1 e TNF- no endotlio dos
vasos hipotalmicos, o que promove o metabolismo de cido araquidnico com
formao de PGE2 que se liga a receptores EP1 e EP3 no centro termorregulador,
aumentando o set point hipotalmico o que condiciona um aumento do metabolismo
basal (com vista termognese) com consequente aumento das necessidades
energticas dos tecidos, o que constitui um estmulo para a produo de glucagon,
cortisol, catecolaminas e GH], enfarte do miocrdio [inerente activao do SNSimptico
e consequente aumento da epinefrina circulante, bem como a libertao de outras
hormonas associadas ao stress como o cortisol, pode tambm conduzir a um estado
hiperglicmico], trauma), o uso de alguns tipos de frmacos (corticoesterides,
simpatomimticos) e o uso de cocana [estimulao da libertao de catecolaminas pela
medula da supra-renal e do eixo hipotalmico-hipofisrio-supra-renal com aumento da
corticotropina e cortisol], resultam num aumento dos nveis de hormonas
contrarregulatrias, que associado ausncia de insulina, resultam na hiperglicmia
que se verifica na DKA1. Tanto a hiperglicmia quanto os altos nveis de corpos
cetnicos causam uma diurese osmtica, o que leva a uma hipovolmia e a uma
diminuio da taxa de filtrao glomerular, o que agrava ainda mais a hiperglicmia2. A
HHS, mais prevalente na DM do tipo 2, definido por um estado de hiperglicmia,
hiperosmolaridade e desidratao, distinguindo-se da DKA pela ausncia de uma
cetoacidose significante1. A ausncia de cetoacidose explicada por trs fatores
contribuintes: (a) limitao da cetognese por hiperosmolaridade (pois suprime a
liplise, no havendo substrato para a cetognese), (b) nveis diminudos de FFA
disponveis para cetognese e (c) existncia de insulina residual suficiente para inibir a
cetognese (mas no para contrariar a hiperglicmia)6. De resto, os mecanismos que
levam ao desencadeamento da HHS so muito semelhantes tendo em conta que
tambm resulta de uma deficincia de insulina (s que neste caso no absoluta) com
aumento dos nveis de hormonas contrarregulatrias1.

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Relativamente hipoglicmia, esta pode resultar da teraputica usada na DM

(hiperinsulinmia), de jejum prolongado (observado no paciente, tendo em conta que foi
incapaz de alimentar-se num espao de trs dias), ao consumo de lcool (tambm
observado no paciente) ou ainda do aumento do consumo de glicose por exerccio
fsico2. importante referir que, apesar da hiperinsulinmia ser um fator importante para
a hipoglicmia, ela por si s no capaz de ser uma causa para tal tendo em conta que
existem os mecanismos contrarregulatrios responsveis pelo aumento da glicmia que
j foram referidos2. Nesse caso, a hipoglicemia tipicamente o resultado da interao
da hiperinsulinmia derivada da terapia, com o comprometimento das defesas
fisiolgicas e comportamentais contra a queda das concentraes de glicose no plasma.
Esse comprometimento pode advir de (1) perda da capacidade da regulao/diminuio
da insulina, resultado da falncia das clulas , (2) perda da capacidade de aumentar
os nveis de glucagon, que tambm provavelmente o resultado da falncia das clulas
, uma vez que uma diminuio da insulina nas clulas sinaliza normalmente para um
aumento da secreo de glucagon durante a hipoglicemia, e (3) atenuao da atividade
simptico-adrenal, como acontece durante o sono e aps o exerccio2,7. No caso do
jejum, o que acontece que inicialmente h um aumento da glicmia devido
glicogenlise, seguido posteriormente por um esgotamento das reservas de glicose ao
fim de 2 dias, recorrendo ento neoglicognese8. Esta neoglicognese inibida pelo
lcool, e isto acontece porque na metabolizao do lcool a acetaldedo h a produo
de NADH, cujos nveis aumentados resultam no aumento do rcio [NADH]/[NAD+] que
um importante mecanismo regulatrio9. Este aumento de NADH inibe alostricamente
a piruvato desidrogenase, contribuindo para a diminuio a converso de piruvato a
Acetil-CoA , que importante para a atividade da piruvato carboxilase (responsvel pela
converso do piruvato em oxaloacetato), diminuindo a ento neoglicognese10. A
neoglicognese a principal via de produo de glicose quando as suas reservas esto
baixas, logo a sua diminuio juntamente com o jejum prolongando e o uso de insulina
exgena podem causar uma hipoglicmia.

Para concluir, importante conhecer os fatores desencadeantes da

descompensao aguda da diabetes e os seu mecanismos pois so relevantes para
esclarecer o tipo de descompensao que o paciente apresenta.

Referncias
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ketoacidosis, hyperglycaemic hyperosmolar state and hypoglycaemia." Nature
Reviews Endocrinology 12.4 (2016): 222-232.
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