I. Introduccin:
Estudios recientes han sugerido que la tolerancia inmunolgica del embarazo es mantenida por
una serie de mecanismos que incluyen factores fetales, maternos y placentarios; por ejemplo,
la pobre expresin de molculas clase I del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CI)
sobre clulas del trofoblasto, la inhibicin de las respuestas citotxicas de clulas Natural Killer
especializadas del tero (uNK) y la expresin de un perfil de citocinas caracterstico de clulas
T-cooperadoras de tipo 2 (Th2).
El rechazo es un evento inmunolgico normal, condicionado por una potente respuesta del
aparato inmunolgico ante el ingreso de elementos que le son extraos. Las clulas portadoras
de antgenos de histocompatibilidad (HLA) que ingresan a un organismo son reconocidas como
"no propias" y generan una respuesta de inmunidad celular que ser mediada por una mezcla
de clulas citotxicas con especificidad antignica, macrfagos, clulas asesinas naturales
(natural killer: NK), interleuquinas, y otras.
Esta protena es producida y secretada por las clulas del tejido glandular del endometrio,
del ovario, de mama, la mdula sea y vesculas seminales. Aumenta su produccin a partir del
perodo preimplantacional y alcanza su pico durante el primer trimestre de embarazo.
Se sabe que impide el reconocimiento y unin del ovocito con el espermatozoide por lo
tanto si se produjera un pico de esta protena cercano a la ovulacin, esto impedira la
fecundacin. Tambin se sabe que impedira el reconocimiento del antgeno por parte de las
clulas inmunocompetentes. Adems, inhibira, la proliferacin de linfocitos, la produccin de
citoquinas tipo Th1, la actividad de LT citotxicos y de clulas NK .
Es producido por los linfocitos de las mujeres embarazadas, en los cuales aumenta la
expresin del receptor para progesterona.
Galectinas:
Otras protenas que son cruciales en la respuesta inmunolgica son las galectinas. La
galectinas (Gal) son protenas que se unen a glicanos de la superficie celular. Dentro de las
galectinas, la Gal-1 juega un papel fundamental como inmunomoduladora puesto que acta
por distintos mecanismos:
1. Anticuerpos citotxicos anti-HLA I y/o II: Se les detecta con una frecuencia de alrededor
del 20% de los casos. Esta respuesta va en aumento de acuerdo al nmero de embarazos y no
guarda relacin con el xito o fracaso de los mismos.
2. Anticuerpos anti-TLX: Se detectan en todas las gestantes desde etapas muy tempranas
del embarazo. Son de tipo IgG. No son citotxicos. Se les pueden medir en el suero de la madre
o eluirse de la placenta. No son especficos para los antgenos paternos (no reaccionan con
antgenos HLA o de grupo sanguneo). Su presencia se asocia con un embarazo exitoso. Se
postula que proveen proteccin inmunolgica al trofoblasto. Estn ausentes en mujeres con
abortos habituales o con toxemia gravdica.
- Bloqueo especfico del receptor T del linfocito materno, que reconoce al antgeno
(anticuerpos antiidiotpicos).
V. Accin de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunolgico
Las clulas inmunes y las clulas endocrinas pueden sintetizar y expresar receptores para
citoquinas y hormonas y a su vez, dichas molculas pueden estimular o suprimir la actividad de
estas clulas.
Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestacin,
favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la accin de clulas citotxicas y aumentar la
produccin de citoquinas.
VI. MECANISMO EN CADA FASE DEL EMBARAZO.
1. Concepcin y fertilizacin:
Se inicia con el reconocimiento y fusin de dos clulas haploides que darn origen a un
organismo heterocigoto. En el proceso de reconocimiento y fusin intervienen varias protenas,
desde aquellas que participan en los procesos de quimiotaxis hasta las que participan
propiamente en el reconocimiento.
2. Implantacin:
Comienza a partir de la activacin del cigoto, seguida de divisiones mitticas que ocurren
en la trompa de Falopio; en algunas especies la activacin es dependiente de xido ntrico;
estudios recientes han sugerido que la implantacin del cigoto se debe a factores de
crecimiento como el de tipo insulina (IGF).
La nutricin del embrin se lleva a cabo a travs de la fagocitosis de clulas del epitelio y
clulas deciduales adyacentes (nutricin histiotrofa); posteriormente, cuando la sangre
materna invade los espacios lacunares de las clulas del trofoblasto, stas fagocitan
activamente grandes cantidades de clulas sanguneas (nutricin hematotrofa); estas
observaciones permiten sugerir que la funcin de naturaleza inmunolgica innata que primero
participa en la relacin materno-embrionaria es la fagocitosis y que debe estar estrechamente
regulada para lograr las condiciones de implantacin y nutricin suficientes que mantengan el
embarazo, sin daar al sistema hospedero.
3. Interaccin materno fetal
Estudios recientes han sugerido que las extravellosidades corinicas del trofoblasto
expresan el ligando de Fas (FasL, CD95L), miembro de la familia TNF que tambin est
altamente expresado en linfocitos activados, CD95L, promueve la muerte celular por apoptosis
de los linfocitos activados entonces generando la tolerancia inmunolgica. Se han elaborado
hipotesis de que la actividad fagoctica, complemento y la funcin de NKs, entre otras,
garantizan la proteccin local en la interfase materno-fetal, mientras que las respuestas del
sistema inmune adaptativo (activacin de clulas T y B) generan la condicin de tolerancia
sistmica para evitar el rechazo del feto.
4. CELULAS NK
Estudios recientes muestran que clulas del trofoblasto humano expresan molculas no
polimrficas MHC-CIb como HLA-G y HLA-E; como veremos, estas molculas interaccionan con
sus ligandos especficos expresados por linfocitos uterinos NK (uNK) inhibiendo su capacidad
para inducir lisis celular.
Se ha reportado que las NKs deciduales liberan IL-8 y quimiocinas como IP-10 que se unen a
sus receptores especficos expresados por clulas del trofoblasto, promoviendo su invasin
hacia las arterias espirales, por lo cual la presencia de uNKs parece ser decisiva como
promotora de la invasin trofoblstica a la decidua uterina, adems de que las clulas NK
deciduales producen factores angiognicos como el factor de crecimiento del endotelio
vascular o el factor de crecimiento de placenta (VEGF y PlGF respectivamente), los cuales
inducen el desarrollo vascular a travs de la proliferacin de clulas endoteliales.
Recientes estudios han demostrado que las clulas del trofoblato no expresan antgenos I o II
clsicos de histocompatibilidad A, B, DR, DQ o DP, pero expresan molculas HLA clase I no
clsicas como HLA-C, HLA-E y HLA-G.
Amniocitos, clulas del citotrofoblato extravelloso, clulas endoteliales del corin y algunos
timocitos expresan molculas HLA-G19; y se cree que esta condicin modula el desarrollo de la
respuesta inmune in situ, ya que se ha reportado que la expresin de HLA-G disminuye la
actividad de clulas NK y de linfocitos T citotxicos,a travs de los receptores KIR.
Los KIR envan seales inhibitorias a las clulas NK uterinas y se unen a molculas del MHC Ia y
Ib en trofoblasto bloqueando la citotoxicidad por NKs. Adems, se ha reportado la presencia de
molculas solubles de HLA-G1 inmunosupresoras, stas inducen la apoptosis de las clulas T
CD8 activados y modulan la proliferacin de clulas T CD4.
LINFOCITOS T
Los linfocitos T CD4+: Son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular.
Los linfocitos T CD8+: Expresan actividad citotxica; los mecanismos que regulan la actividad
de estas clulas son fundamentales para generar la condicin de tolerancia inmunolgica en el
embarazo.
Citocinas tipo 1: Se sabe que en ciertas etapas pueden ser perjudiciales para el
embarazo, ya que se observa que en la decidua las citocinas de tipo 1 inhiben la
invasin del trofoblasto.
Estudios recientes han demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF-) estimula
la apoptosis de las clulas del trofoblasto humano junto con el IFN-.
Se ha reportado que durante el embarazo hay una disminucin de citocinas tipo 1
Citocinas tipo 2: Se incrementa su sntesis por varios factores que lo promueven una
mayor, por ejemplo: el aumento en la produccin de progesterona y estrgeno durante
el embarazo, lo que provoca la sntesis preferencial de IL-4 en linfocitos Th.
La placenta expresa molculas que inhiben la actividad citotxica de los linfocitos T; por
ejemplo, CD95L, el cual es capaz de inducir apoptosis de clulas T, adems de participar en los
procesos de renovacin celular y eliminacin de clulas tumorales.
CD95L:
- Limita la proliferacin del trofoblasto a travs de vas citolticas por clulas NK, Th1 y T
citotxicos.
-CD95L es expresado por clulas que delimitan sitios de inmunoprivilegio como el ojo o
testculos.
La IDO es una enzima expresada tanto en clulas del trofoblasto como en macrfagos, y
durante el embarazo el papel de esta enzima es limitar la velocidad del catabolismo del
triptfano, de esta manera evita la inflamacin extensa en la placenta, la activacin del
complemento (incluso en ausencia de anticuerpos) y necrosis hemorrgica en la interfase
materno-fetal.
Se ha demostrado que el catabolismo del triptfano por IDO genera productos metablicos
que inducen el aborto
La activacin de las protenas plasmticas y de membrana que forman parte del sistema de
complemento se produce a travs de una cascada de reacciones proteolticas que da por
resultado la formacin de un complejo multiproteico llamado complejo de ataque a membrana
(CAM).
El CAM crea un agujero en la clula blanco, que entonces muere rpidamente. As pues, el
reconocimiento de antgenos paternos en la superficie del trofoblasto podra activar la cascada
del complemento, dando por resultado la muerte de clulas embrionarias. Sin embargo, la
cascada de reacciones que dara lugar al CAM se encuentra detenida, a diferentes niveles, por
la expresin de tres protenas de membrana de los linfocitos trofoblsticos, que se hallan
dentro de los conocidos como Inhibidores del complemento.
Esta es la protena cofactor de membrana (PCM= CD46) que es cofactor de protelisis de C3b
(y en menor medida de C4b) . Otra es el factor acelerador de decaimiento (FAD=CD55) que
acelera la disociacin de las convertasas de C3 y por ltimo, la Protectina (CD59), que bloquea
la unin de C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM . En la placenta, podran reducir la
capacidad del complemento de matar a los linfocitos trofoblsticos portadores de los antigenos
paternos.