Enmienda INT-5b
Estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para evaluar
la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 como terapia adyuvante en
pacientes con dolor relacionado con el cncer, seguido de una fase de extensin abierta.
Enmienda INT-5b
*Este estudio se realizar segn la normativa US Food & Drug Administration IND (21
CFR Parte 312).
Cumplimiento: Este estudio se llevar a cabo de acuerdo con este protocolo, Buenas Prcticas Clnicas y
normativa aplicable
Declaracin de Confidencialidad
La informacin descrita en este documento contiene secretos e informacin comercial que son privilegiados
o confidenciales, y no pueden desvelarse a terceras partes, excepto en los casos especificados en la
legislacin. En cualquier caso las personas a las que se desvela esta informacin debern ser informadas de
que es privilegiada o confidencial y no pueden desvelarla. Estas limitaciones en la comunicacin aplicarn
de igual forma a toda la informacin que se le comunique en el futuro y que est identificada como
privilegiada o confidencial.
Institucin y direccin
Investigador principal
Nombre (maysculas o impresas)
Institucin y direccin
Nmero de telfono
Nota: Si la direccin o nmero de telfono del investigador cambian durante el curso del estudio, lo
comunicar por escrito al promotor, y no es necesaria una enmienda al protocolo.
ENMIENDAS AL PROTOCOLO 7
RESUMEN 31
GLOSARIO DE ABREVIATURAS 49
1 INTRODUCCIN 50
1.1 ANTECEDENTES 50
Estudios preclnicos. 50
1.2 JUSTIFICACIN DEL ESTUDIO 56
2 OBJETIVOS 58
5 ASIGNACIN AL TRATAMIENTO 74
6 DOSIS Y ADMINISTRACIN 75
7 CUMPLIMIENTO TERAPUTICO 76
10.1 FINALIZACIN 93
10.2 RETIRADA DEL ESTUDIO 93
11 MTODOS ESTADSTICOS 94
APNDICES 121
ENMIENDAS AL PROTOCOLO
Protocolo original realizado el 20 de noviembre de 2008
ENMIENDAS AL PROTOCOLO
Protocolo original realizado el 20 de noviembre de 2008
Listado de enmiendas comenzando por la enmienda ms reciente.
Justificacin: Correcciones
Tabla de Tiempos y El postratamiento (Seguimiento final) en el periodo doble
Procedimientos ciego para pacientes que no van a continuar en la fase de
extensin abierta corresponde a las visitas 11 y 12 (no a la 98
y 99).
ENMIENDAS AL PROTOCOLO
Protocolo original realizado el 18 de febrero de 2000
Listado de enmiendas comenzando por la enmienda ms reciente.
16.2.3. Consentimiento Para asegurar que el paciente entiende los riesgos asociados a
Informado. la exposicin a la medicacin de estudio, si la paciente queda
embarazada, la seccin de riesgo del formulario de
consentimiento informado debe ser marcada con las iniciales
de ambos, paciente e investigador.
Justificacin: Objetivo secundario aadido para reflejar el anlisis de anticuerpos para
JNJ-42160443.
Resumen. Objetivos; Objetivo secundario aadido para evaluar la inmunogenicidad
2. Objetivos (anticuerpos para JNJ-42160443) asociados al tratamiento con
JNJ-42160443.
Justificacin: Lenguaje revisado para clarificar procedimientos.
Resumen Generalidades CGIC ser valorado por el investigador, no por el paciente. El
del Diseo del Estudio.; dolor no relacionado con el cncer ser valorado por el
Tabla de Tiempos y paciente, con ayuda del investigador, para verificar que el
Procedimientos; paciente puede diferenciar el origen del dolor y determinar
3.1. Diseo del estudio; que fuentes de dolor debe valorar.
3.2. Justificacin del
diseo del estudio;
9.2. Evaluacin de la
Eficacia;
Apndice 10.
Evaluaciones de Dolor
No relacionado con el
cncer.
RESUMEN
Estudio multicntrico, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado para
evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 como terapia
adyuvante en pacientes con dolor relacionado con el cncer, seguido de una fase de
extensin abierta.
OBJETIVOS
Objetivo principal
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia analgsica, seguridad y
tolerabilidad de una dosis s.c. nica (9 mg en 0,9 mL) de JNJ-42160443 comparado con
placebo como terapia adyuvante al tratamiento habitual para el dolor, en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado.
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar el efecto analgsico de JNJ-
42160443 comparado con placebo. El efecto analgsico, desde el periodo basal hasta el
final de la fase de tratamiento doble ciego, se determina por el cambio promedio en la
puntuacin de intensidad del dolor relacionado con el cncer, utilizando una escala de
clasificacin numrica de 11 puntos (ECN), en la que 0=ausencia de dolor y 10=el peor
dolor que se pueda imaginar.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios de este estudio son:
Evaluar la eficacia de JNJ-42160443 comparado con placebo, determinado por Brief
Pain Inventory (BPI) Short Form, Patient Global Impression of Change (PGIC), y
uso de opioides para el dolor persistente y episdico.
Evaluar la inmunogenicidad (anticuerpos a JNJ-42160443) asociados con el
tratamiento JNJ-42160443.
Se examinar tambin la farmacocintica de JNJ-42160443 despus de la
administracin s.c.
Objetivos exploratorios
Los objetivos exploratorios de este estudio consisten en investigar los efectos de las
mejoras en el alivio del dolor con JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga, aspectos
de las actividades cotidianas y ansiedad/depresin.
Hiptesis
investigador recoger la fuente del dolor no relacionado con el cncer y las valoraciones del
paciente del dolor no relacionado con el cncer en la hoja de trabajo fuente para la
subsecuente entrada en el cuaderno electrnico de recogida de datos (CRD). En las visitas
de seguimiento el paciente recoger su valoracin de intensidad promedio de dolor no
relacionado con el cncer de las Fuentes de dolor no relacionas con el cncer identificadas
en la visita basal.
Despus de que se hayan realizado los procedimientos de seleccin, los pacientes idneos
se asignarn aleatoriamente en una relacin 2:1 a recibir una inyeccin s.c. (9 mg) de JNJ-
42160443 o placebo. En los casos en que sea posible, utilizando la buena prctica mdica
se intentar mantener los analgsicos para el dolor persistente y episdico (tales como
opioides, antinflamatorios no esteroideos [AINE] y tratamientos complementarios) en dosis
estables durante el periodo de tratamiento doble ciego. Se permitir el ajuste de los
analgsicos basales si la situacin mdica del paciente cambia. Se documentarn
minuciosamente los cambios en los analgsicos para el dolor persistente y episdico
irruptivo y basal, en los documentos fuente del paciente y en el Cuaderno de Recogida de
Datos electrnico (eCRD). Despus de la primera inyeccin, entre el Da 2 y el Da 28, los
pacientes sern contactados por telfono 2 veces a la semana (con la menos dos das de
diferencia), entre el Da 2 y el Da 28, para controlar la seguridad del paciente y confirmar
que el paciente est recogiendo las puntuaciones de dolor ECN y la medicacin para el
dolor episdico (si aplica) y preguntar sobre los acontecimientos adversos y medicacin
concomitante. Los pacientes sern contactados por telfono o tendrn una visita clnica el
Da 14 (3 das) de la fse de tratamiento doble ciego.
Comenzando en el Da 1 y continuando hasta el Da 28, los pacientes recogern
diariamente las valoraciones del dolor ECN de cunto dolor siente ahora mismo en 2
tiempos (entre las 7:00 a.m. y las 10:00 a.m., y 7:00 p.m. y 10:00 p.m.) en su diario. Una
vez al da, por la noche, los pacientes recogern las valoraciones de dolor ECN de
intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas, el peor dolor en las ltimas 24
horas y el nmero de administraciones de analgsico opioide para el dolor episdico en las
ltimas 24 horas, en los diarios. Adems, en cada ocasin en que el paciente recibe una
administracin de analgsico opioide para el dolor episdico, recoger el nmero de dosis y
la hora de administracin de cada dosis en su diario.
El personal del centro del estudio registrar los cambios en las dosis de analgsico para el
dolor persistente y episdico durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los
documentos fuente del paciente y en los CRD electrnicos. Se controlarn los cambios en
el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn ajustes en los analgsicos para el
dolor persistente y episdico, cuando sea necesario. El resto de las valoraciones, incluyendo
BPI Short Form, PGIC, intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un
mximo de 3 fuentes significativas de dolor no relacionado con el cncer, Brief Pain
Inventory (BFI) Fatigue Severity Subscale, EuroQol EQ-5D (EQ-5D), y las valoraciones de
seguridad, se completarn en las visitas clnicas de acuerdo con la Tabla Resumen de
Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Los pacientes que completen el periodo de tratamiento doble ciego sern seleccionados
para iniciar el periodo de extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de
forma coherente con la seguridad del paciente. El periodo de extensin abierto evaluar la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de JNJ-42160443 a largo plazo en esta poblacin de
pacientes. Los pacientes iniciarn el periodo de extensin abierto inmediatamente despus
del final del periodo de tratamiento doble ciego. Durante el periodo de extensin abierto,
los pacientes pueden recibir una inyeccin s.c. de JNJ-42160443 (9 mg) cada 4 semanas
(+/- 7 das), adems de su medicacin analgsica habitual.
Los pacientes que completen o se retiren del periodo de tratamiento doble ciego y no
continen en la extensin abierta acudirn a visitas postratamiento (seguimiento final) de
acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue al resumen.
Durante las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, se contactar con los
pacientes por telfono en la Semana 5 (+/- 3 das) y se hara visita telefnica o clnica en la
Semana 6 (+/- 3 das) para controlar la seguridad del paciente y para documentar los
analgsicos para el dolor persistente y opiodies para el dolor episdico. Pueden hacerse
otros contactos telefnicos si es necesario bajo el punto de vista mdico. Durante el
contacto telefnico, el personal del centro del estudio preguntar por los acontecimientos
adversos y analgsicos concomitantes. Durante el contacto telefnico, los pacientes
reprotarn su intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas al personal del centro
de estudio. Despus de las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, los
pacientes regresarn para las visitas clnicas cada 4 semanas (+/- 7 das) durante el resto del
periodo de la fase de extensin abierta. Slo en las Semanas 12 y 24 se completarn BPI
Short Form, PGIC, intensidad promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de
3 fuentes de dolor significativo no relacionado con el cncer, BFI Fatigue Severity
Subscale, EQ-5D. Las valoraciones de seguridad se completarn en cada visita clnica.
Durante los contactos telefnicos o visitas clnicas, el personal del centro del estudio
registrar en los documentos fuente del paciente y en los eCRD los cambios en la
administracin de la medicacin analgsica para el dolor persistente y episdico. Se
controlarn los cambios en el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn
ajustes en los analgsicos para el dolor persistente y episdico, como est indicado desde el
punto de vista mdico.
Los pacientes que completen o se retiren de la extensin abierta realizarn visitas de final
del periodo / retirada prematura y postratamiento (seguimiento final) de acuerdo con la
Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. La escala de
puntuacin numrica de valoraciones de dolor (peor, promedio, en este momento) ser
recogida en el diario electrnico en el centro de estudio en las visitas clnicas de fin de
fase/retirada prematura y postratamiento.
Un Comit Independiente de Control de Datos (Independent Data Monitoring Committee,
DMC), monitorizar los datos de seguridad abiertos en una base continua que asegure la
continuidad de la seguridad de los pacientes reclutados en este estudio y otros estudios de
fase 2 del programa de desarrollo de JNJ-42160443. Adems. El DMC determinar si
eventos especficos de inters son atribuibles al frmaco del estudio. Slo eventos de inters
valorados como atribuibles al JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada
establecidas para este estudio. El comit se reunir aproximadamente con periodicidad
cuatrimestral o con ms frecuencia si fuera necesario. Las funciones, responsabilidades,
autoridad y procedimientos del DMC se documentarn en unos estatutos por separado.
Criterios de exclusin
Presencia de dficits neurolgicos que sean:
Dficits motores o sensoriales de grado 3 o mayores, graduado de acuerdo con
Criterios comunes de terminologa modificados en acontecimientos adversos
neuropticos, o
Inestables o progresivos, o
Estables por ms de 3 meses previo a la seleccin, o
Causados por un proceso de una enfermedad potencialmente progresiva (e.j.:
neuropata motora sensorial hereditaria u otras enfermedades musculares
heredadas o adquiridas), con la excepcin de neuropata diabtica perifrica.
Bradicardia (e.j. ritmo cardaco < 60 bpm), o ritmo cardiaco <50 bpm si el paciente est
tomando medicamentos para disminuir el ritmo cardaco (ej: betabloqueantes).
Hipotensin ortoesttica significativa, definida como:
Sintomtica (e.j. sensacin de vrtigo, mareo o desmayo, acompaado por un
descenso en la presin sangunea de >20mmHg o disminucin en la presin
sangunea de > 10 mm Hg permaneciendo 3 minutos de pie.
disminucin en la presin sangunea sistlica de por lo menos 40 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie, o
disminucin en la presin sangunea diastlica de por lo menos 20 mm Hg
permaneciendo 3 minutos de pie.
Antecedentes de trasplante de mdula sea (TMO) en los ltimos 10 aos. Si un
paciente ha recibido TMO > 10 aos antes, no deber tener antecedentes de enfermedad
de injerto contra husped y no debe estar recibiendo inmunosupresores.
Antecedentes de leucemia.
Antecedentes de cncer de pulmn microctico.
Antecedentes de tumores neuroendocrinos.
Antecedentes de cualquiera de los procesos siguientes:
Trastornos convulsivos en el ao anterior.
Esclerosis mltiple en el ao anterior.
Tratamiento intratecal, reservorios de Ommaya y derivaciones ventriculares en el
ao anterior.
Presencia de virosis por herpes relacionada con el rgano, diseminada o severa (ej.
retinitis citomegalovrica o nefritis citomegalovrica).
Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) severa (COPD)
Saturacin de oxgeno (SpO2) <90% con aire atmosfrico o < 2 L /min con
oxigenoterapia en los pacientes con funcin pulmonar comprometida de forma
clnicamente significativa.Pacientes que estn recibiendo > 2L/min de terapia de
oxgeno sern tambin excluidos con independencia de su valor de saturacin de
oxgeno en la seleccin.
Alanina aminotransaminasa (ALT) o aspartato aminotransaminasa (AST) 3 veces el
lmite superior normal (ULN).
Creatinina srica de 2 mg/dL
Inicio previsto de una nueva quimio o radioterapia, bifosfonatos, tratamiento con factor
de crecimiento u hormonal durante el periodo de tratamiento doble ciego.
Procedimiento quirrgico importante previsto durante el periodo doble ciego.
Analgesia controlada por el paciente en curso u opioides i.v. como tratamiento
analgsico basal crnico
Actualmente recibiendo 60 mg de prednisona al da o anlogos
Administracin de un frmaco experimental (incluso vacunas) o uso de un dispositivo
mdico en investigacin en los 30 das previos al inicio previsto del tratamiento o bien
el paciente est incluido actualmente en un estudio de investigacin de un analgsico en
las 4 semanas o 5 semividas previas del frmaco experimental (lo que sea ms
prolongado).
DOSIS Y ADMINISTRACIN
El dolor ms intenso en las ltimas 24 horas, tema de BPI Short Form registrado
diariamente en el diario.
Uso total de opioides (para el dolor persistente y episdico)
Uso de analgsicos opioides para el dolor episdico.
EVALUACIONES FARMACOCINTICAS
Se obtendrn muestras de sangre venosa para la determinacin de las concentraciones
sricas de JNJ-42160443 de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y
Procedimientos que sigue a este resumen. En las visitas en las que la muestra de sangre
deba dividirse en 3 alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis de PK, 1 alcuota para el
anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443 y una alcuota de back-up) se recogern 8.5
mL de sangre. En las visitas en las que la muestra de sangre deba dividirse en 2 alcuotas de
suero (1 alcuota para el anlisis de PK y 1 alcuota de back-up) se recogern 5.0 mL de
sangre. Se agruparn las concentraciones sricas de JNJ-42160443 para cada grupo de
tratamiento a lo largo del tiempo. En los casos en que sea posible, se utilizar un mtodo de
poblacin PK para caracterizar las caractersticas de la distribucin de JNJ-42160443 en ese
estudio. Se estimar el aclaramiento aparente (CL/F) y volumen aparente de distribucin
(V/F) utilizando un mtodo de modelo de efectos mixtos no lineal.
EVALUACIONES DE INMUNOGENICIDAD
Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-
42160443 de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue a
este resumen. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre recogida
para el anlisis PK de JNJ-42160443 para el anlisis de anticuerpos a JNJ-42160443. Se
probar anticuerpos neutralizantes frente JNJ-42160443 en las muestras apropiadas.
EVALUACIONES DE BIOMARCADORES
Se obtendrn muestras de sangre venosa (aproximadamente 8.5mL cada una) para el
anlisis de biomarcadores como los siguientes, pero no limitado a ellos: NGF, factor alfa
de necrosis tumoral (TNF-alfa), Interleukina-1 beta (IL-1 beta), Interleukina-6 (IL-6), y
protena quimiotctica de monocitos-1(MCP-1), de acuerdo con la Tabla de tiempos y
procedimientos que sigue al resumen.
EVALUACIONES DE SEGURIDAD
Se valorar la seguridad y tolerabilidad por medio de las constantes vitales, exploraciones
fsicas, exmenes neurolgicos completos y abreviados, y evaluaciones neurolgicas, (tales
MTODOS ESTADSTICOS
Determinacin del tamao muestral.
Suponiendo una desviacin estndar de 2,5 en ambos grupos de tratamiento y una
diferencia en el tratamiento entre JNJ-42160443 y placebo de 1,75 para el cambio en la
puntuacin de intensidad promedio de dolor por cncer, desde el periodo basal hasta el final
del periodo de tratamiento doble ciego, se necesitan 48 pacientes en el grupo de JNJ-
42160443 y 24 pacientes en el grupo de placebo para detectar la diferencia supuesta entre
los tratamientos con una potencia del 78,9% y una tasa de error tipo I de 0,05, utilizando
una prueba de la t de dos muestras y bilateral. Suponiendo una tasa de abandonos del 20%
en cada grupo, el tamao muestral total en este estudio es de aproximadamente 90
pacientes (60 pacientes en el grupo de JNJ-42160443 y 30 en el grupo de placebo).
Anlisis principales de eficacia
El anlisis principal de eficacia se basar en la poblacin de estudio por intencin de tratar,
con inclusin de todos los pacientes aleatorizados que han recibido la dosis de JNJ-
42160443 o placebo, y tienen al menos una valoracin de intensidad del dolor relacionado
con el cncer en la fase de tratamiento doble-ciego.
Se analizar la variable principal de valoracin de eficacia basndose en el anlisis del
modelo de covariancia (ANCOVA) siendo el tratamiento y el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia) los factores y, la puntuacin basal promedio de dolor relacionado
con el cncer, la covariable. Se examinarn las comparaciones entre tratamientos de los
grupos de JNJ-42160443 y placebo con un nivel de significacin bilateral de 0,05.
Otros anlisis
Se proporcionarn datos estadsticos descriptivos de todas las variables de valoracin de
eficacia, seguridad y datos PK. Los datos estadsticos descriptivos de las determinaciones
continuas incluirn las medias, medianas, desviaciones estndar e intervalos, mientras que
los datos categricos se agruparn utilizando porcentajes y recuentos de frecuencia.
Se tabular el nmero y porcentaje de pacientes que informan acontecimientos adversos
emergentes durante el tratamiento por clase de sistema orgnico y trmino preferido. Se
Anlisis Intermedio
Se realizar un anlisis intermedio abierto por un grupo estadstico independiente, cuando
50 pacientes completen el periodo de tratamiento doble ciego. Las recomendaciones
basadas en el anlisis intermedio incluirn aumentar el tamao de muestra o parar el estudio
debido a la inutilidad. Los detalles del proceso de anlisis intermedio se especificarn en el
plan de anlisis intermedio.
a. La visitas clnica se llevar a cabo con un margen de +/- 3 das con respecto al tiempo estipulado el Da 29. Pueden programarse visitas clnicas en lugar de las telefnicas, basndose en el criterio
del investigador.
b. Del Da 2 al Da 28 los centros llamarn a los pacientes 2 veces por semana (con dos das de diferencia) para confirmar que el paciente est registrando la informacin de la medicacin opioide
para el dolor episdico y dolor en cancer ECN.
c. Los pacientes que completen o se retiren del periodo de tratamiento doble ciego y no se incluyan en el periodo de extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en la
Semana 12 +/- 3 das (visita clnica). Puede programarse una visita clnica en lugar de la telefnica, de acuerdo con el criterio del investigador.
d. Se deber realizar una evaluacin neurolgica breve, TNSn, MMSE, constantes y tres de embarazo en orina antes de la administracin de la medicacin de estudio el Dia 1.
e. Se obtendrn muestras PK de sangre venosa para determinar las concentraciones sricas de JNJ-42160443. Durante las visitasse obtendrn 8.5 mL de sangre y se repartirn en 3 alcuotas de
suero (1 alcuota para el anlisis PK, 1 alcuota para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443, y 1 alcuota como muestra de seguridad). Durante las visitas en las que se deba reparitr en 2
alcuotas (1 alcuota para el anlisis PK y 1 alcuota como muestra de seguridad) se obtendrn 5.0 mL. Si se obtiene en la visita en que se administra el tratamiento del estudio, la muestra de
sangre PK se extraer antes de la administracin del frmaco del estudio.
f. Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Para el anlisis de anticuerpos, se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre
obtenida para el anlisis PK de JNJ-42160443. Pueden valorarse tambin los anticuerpos frente a JNJ-42160443 en otros tiempos PK, si es necesario.
g. Se obtendr una muestra de sangre venosa (8.5 mL cada una) en los momentos adecuados para anlisis de biomarcadores. Si son obtenidas en la visita en la que se va a administrar frmaco de
estudio, la muestra de sangre se obtendr antes de la administracin del frmaco de estudio.
h. Se obtendr una muestra de sangre venosa (5 mL cada una ) en los momentos adecuados para anlisis de RNA. Si son obtenidas en la visita en la que se va a administrar frmaco de estudio, la
muestra de sangre se obtendr antes de la administracin del frmaco de estudio.
i. A realizar por un neurlogo.
j. A realizar por el investigador o una persona autorizada con cualificacin.
k. A realizar en el Da 1 y en la visita de retirada prematura / fin del periodo, y si el paciente muestra sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento, nuevos o por
empeoramiento.
l. Se realizarn pruebas de embarazo en todas las mujeres en edad frtil. Si los resultados de las pruebas de embarazo son positivos, la paciente no podr incluirse o continuar en el estudio.
m. El paciente evaluar la zona de inyeccin 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 1 (Visita 2)y en la visita de retirada prematura / fin del periodo utilizando una ECN
de 11 puntos para graduar el dolor. La evaluacin del paciente se producir antes de la evaluacin de la zona de inyeccin por el investigador.
n. El investigador evaluar la zona de la inyeccin antes y 30 minutos despus de administrar el frmaco del estudio en el Da 1 (Visita 2), y en la visita de retirada prematura / fin del periodo
utilizando una escala de evaluacin de la zona de inyeccin.
o. Para ser realizado despus de que el paciente haya estado en posicin supina por 5 minutos y despus de que el paciente haya estado de pie durante 30 segundos y 3 minutos. Las medidas de
presin sangunea deben ser obtenidas por lo menos 3 horas despus de una comida y en una habitacin tranquila. Referirse a la seccin 9.7. Evaluaciones de seguridad para instrucciones ms
detalladas en la obtencin de medidas de presin sangunea.
p. Se realizarn todas las valoraciones de eficacia completadas por el paciente (es decir, BPI Short Form, PGIC, BFI Fatigue Severity Subscale, EQ-5D) diferentes a las valoraciones de fatiga y
dolor diarias antes de cualquier otro procedimiento o valoracin de esa visita.
q. Se controlarn los acontecimientos adversos y tratamientos concomitantes desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta la finalizacin del estudio, incluyendo el periodo
postratamiento (seguimiento final).
r. El volumen de sangre para la bioqumica es de 3.5 mL en la seleccin (incluye 1.0 mL para el test de embarazo en suero, si aplica). Y 2.5 mL en el Da 29 retirada prematura /fin de periodo.
ABREVIATURAS: BFI=Brief Fatigue Inventory; BPI=Brief Pain Inventory; CGIC=Clinical Global Impression of Change; diario-e =diario electrnico del paciente; EQ-5D=EuroQol 5D;
KPS=Grado de Actividad de Karnofsky (Karnofsky Performance Status); MMSE=Mini Mental State Examination; NRS=Numerical Rating Scale; PGIC=Patient Global Impression of Change;
TNSn=Total Neuropathy Score-Nurse.
X
BPI Short Form Xq (SE 12, 24 solo) X
PGIC Xq (SE 12, 24 solo) X
ECN valoraciones del dolor no relacionado con el cncer Xq (SE 12, 24 solo) X
BFI Fatigue Severity Subscale Xq (SE 12, 24 solo) X
EQ-5D Xq (SE 12, 24 solo) X
KPS Xr (SE 16, 28, 40 solo) X
Revisin en curso
Acontecimientos adversos s
Tratamiento concomitante s
Nota. Las notas al pie se proporcionan despus de las tablas.
a. Las visitas clnicas se llevarn a cabo con un margen de +/- 7 das con respecto al tiempo estipulado. Las visitas clnicas de las Semanas 5 y 6 ocurrirn con 3 das respecto
al da programado. Pueden programarse visitas clnicas en lugar de las telefnicas, basndose en el criterio del investigador.
b. Los pacientes que completen o se retiren del periodo de extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en las Semana 60 +/- 7 das (visita clnica).
Puede programarse una visita clnica en lugar de la telefnica, de acuerdo con el criterio del investigador. Los pacientes que se retiren prematuramente del periodo de
extensin abierto realizarn visitas postratamiento (seguimiento final) en 8 y 12 semanas tras la ltima dosis del frmaco de estudio
c. Se realizarn evaluacin neurolgica breve, TNSn y MMSE antes de la administracin de cada dosis de medicacin del estudio. Las valoraciones basales para el periodo de
extensin abierto sern las realizadas para la visita final (Da 29) del periodo de tratamiento doble ciego del estudio. Para la visita X1, no es necesario repetir estas
valoraciones si el paciente recibe frmaco de estudio en la visita final doble-ciego.
d. La primera administracin de JNJ-42160443 abierto se har en el Da 29 despus de que se hayan realizado todas las evaluaciones y procedimientos..
e. Se obtendrn muestras de sangre venosa para determinar las concentraciones sricas de JNJ-42160443. Durante las visitas en las que la muestra de sangrese repartirn en 3
alcuotas de suero (1 alcuota para el anlisis PK, 1 alcuota para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443, y 1 alcuota como muestra de seguridad) el volumen de
sangre ser 8.5 mL. Durante las visitas en las que la muestra de sangre se reparta en 2 alcuotas (1 alcuota para el anlisis PK y 1 alcuota como muestra de seguridad) el
volumen de sangre ser 5.0 mL Si se obtiene en la visita en que se administra el tratamiento del estudio, la muestra de sangre PK se extraer antes de la administracin del
frmaco del estudio.
f. Se obtendrn muestras de sangre venosa para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Se utilizar una alcuota del suero de la misma muestra de sangre obtenida
para el anlisis PK para el anlisis de anticuerpos frente a JNJ-42160443. Pueden valorarse los anticuerpos frente a JNJ-42160443 en otros tiempos PK, si es necesario.
Versin FINAL INT-5b 23 de junio de 2010 47
JNJ-42160443: Protocolo Clnico 42160443PAI2001. Enmienda INT-5b
ABREVIATURAS: BFI=Brief Fatigue Inventory; BPI=Brief Pain Inventory; CGIC=Clinical Global Impression of Change; EQ-5D=EuroQol 5D; KPS=Grado de Actividad de Karnofsky
(Karnofsky Performance Status); MMSE=Mini Mental State Examination; NRS=Numerical Rating Scale; PGIC=Patient Global Impression of Change; TNSn=Total Neuropathy Score-Nurse.
GLOSARIO DE ABREVIATURAS
AINE Antinflamatorio no esteroideo
ANCOVA Anlisis de covariancia.
AUC rea bajo la curva.
BFI Brief Fatigue Inventory
BPI Brief Pain Inventory
CDe Captura de datos electrnica
CEIC Comit tico de Investigacin Clnica
Cmax Concentracin mxima de suero observada.
CRD Cuaderno de recogida de datos
diario-e Diario electrnico del paciente
ECG Electrocardiograma
ECN Escala de Clasificacin Numrica
EQ-5D EuroQol EQ-5D
FCD Formulario de correccin de datos
GCP Good Clinical Practice
ICH International Conference on Harmonisation
DMC Data Monitoring Committee
IR Liberacin inmediata.
KPS Karnofsky Performance Status
MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities
MMSE Mini Mental State Examination
NGF Factor de Crecimiento Nervioso (Nerve Growth Factor)
OA Osteoartritis
PGIC Patient Global Impression of Change
PK Farmacocintica
PQC Product Quality Complaint
PRO Respuesta notificada por el paciente (patient-reported outcome)
SR Liberacin lenta
t1/2 Semivida terminal
tmax Tiempo de concentracin mxima en suero
TNSn Total Neuropathy Score-Nurse
WOMAC Western Ontario and McMaster Osteoarthritis Index
1 INTRODUCCIN
JNJ-42160443 es un anticuerpo monoclonal recombinante completamente humano
(IgG2) que tiene capacidad especfica para neutralizar las acciones biolgicas del factor
de crecimiento nervioso humano (NGF). El Factor de Crecimiento Nervioso ha
demostrado contribuir al dolor persistente en diversos modelos animales de dolor
neuroptico e inflamatorio, y ha demostrado estar elevado en las articulaciones de las
rodillas de personas con artritis crnica y posiblemente otras afecciones dolorosas
crnicas. JNJ-42160443 est siendo desarrollado por Johnson & Johnson Pharmaceutical
Research & Development , L.L.C.
Vase la informacin ms reciente acerca de la eficacia y seguridad de JNJ-42160443 en
la ltima versin del manual del investigador de JNJ-42160443 (IB 2008).
El trmino promotor utilizado a lo largo de este documento se refiere a las entidades
mencionadas en la pgina de Informacin de Contactos, que se adjunta como un
documento independiente.
1.1 Antecedentes
Estudios preclnicos.
Perfil farmacolgico
JNJ-42160443 es un inhibidor potente (sub-nM) del NGF en seres humanos, pero no en
rata. JNJ-42160443 no inhibe la funcin de las neurotrofinas humanas estrechamente
relacionadas, neurotrofina 3 (NT-3) o factor neurotrfico derivado del cerebro (brain-
derived neurotrophic factor, BDNF) in Vitro en concentraciones de hasta 590 nM.
Se utilizaron otras molculas anti-NGF para demostrar el concepto de que el antagonismo
de NGF in Vitro es efectivo en la reversin de la alodinia y/o hiperalgesia en modelos de
rata aceptados de dolor neuroptico e inflamatorio. En el modelo de lesin del nervio
espinal (Chung) de dolor neuroptico y en el modelo adyuvante completo de Freund
(complete Freunds adjuvant, CFA) de dolor inflamatorio, el bloqueo de la funcin del
NGF in vivo inhibi de forma significativa la alodinia tctil e hiperalgesia trmica. En el
modelo de estreptozotocina de dolor neuroptico diabtico, el bloqueo de la funcin de
NGF in vivo inhibi la alodinia tctil. El tratamiento anti-NGF en ratas evit la aparicin
de alodinia tctil inducida por capsaicina, una respuesta relacionada con el dolor que
puede determinarse en seres humanos y que puede ser til para demostrar la eficacia
farmacodinmica de JNJ-42160443 en el uso clnico.
Toxicologa
Se realizaron estudios preclnicos de toxicologa en monos macacos basndose en que la
secuencia de aminocidos clonada de los monos macacos demostr ser 100% idntica a
la del NGF humano, en la regin madura del NGF (el objetivo de JNJ-42160443).
En un estudio de farmacologa de seguridad de dosis nica, administraciones i.v. de hasta
300 mg/kg de JNJ-42160443 no aportaron evidencias de toxicidad neurolgica,
respiratoria o cardiovascular (Informe de Toxicologa, Estudio 104219). Tampoco se
observaron reacciones adversas en un estudio de toxicidad de dosis repetidas de 6
semanas con administraciones s.c. de 10, 30 100 mg/kg/semana o en una dosis i.v. de
100 mg/kg/ semana (Rehani 2006). El nivel sin efectos adversos observados (NOAEL) en
este estudio fue 100 mg/kg (inyeccin s.c. o i.v.). En un estudio de toxicidad de
administraciones repetidas de 26 semanas en que se administr JNJ-42160443 una vez
por semana en dosis s.c. de 10, 50 150 mg/kg/semana o en una dosis i.v. de 150
mg/kg/semana, no se observaron efectos adversos (Mitchell 2006). El NOVEL en este
estudio fue de 150 mg/kg (inyeccin i.v. o s.c.). Los anlisis de reactividad cruzada de
tejido mediante inmunohistoqumica demostraron la unin de JNJ-42160443 a la
glndula tiroides de mono macaco y humana, a clulas parafoliculares y del epitelio
folicular (Informe de toxicologa, Estudio 104220). En piel humana se observ tincin en
clulas periadnexales en el intersticio que rodea los folculos pilosos y glndulas
asociadas.
Perfil farmacocintico
Se evalu el perfil farmacocintico de JNJ-42160443 despus de la administracin i.v. y
s.c. en dos estudios de administraciones nicas, uno realizado en ratas (Nguyen 2005a) y
otro en monos macacos (Nguyen 2005b), en un intervalo de dosis de 0,1 a 10 mg/kg.
JNJ-42160443 mostr farmacocintica aproximadamente lineal con la dosis en el
intervalo de 0,1 a 10 mg/kg en ratas y monos macacos. El aclaramiento srico medio
despus de la administracin i.v. fue de 5,56 mL/d/kg en ratas y 3,56 mL/d/kg en monos
macacos. Los valores de semivida en fase terminal promedio global (t1/2,z) fueron 15,3
das en ratas y 6,18 das en monos macacos despus de la administracin i.v. Los tiempos
medios de permanencia (TMP) global despus de la administracin s.c. fueron 2,49 y
14,3 das en ratas y monos macacos, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta s.c.
promedio global fue 99% en ratas y 83,4% en monos macacos.
Se evaluaron las caractersticas toxicocinticas con dosis mltiples en un estudio de 6
semanas (Rehani 2006) realizado en monos macacos. Despus de la administracin s.c.
semanal de JNJ-42160443 en unas dosis de 10, 30 100 mg/kg/semana durante 6
semanas, o 10, 50 150 mg/kg/semana durante 13 26 semanas, la exposicin a JNJ-
42160443 aument de forma aproximadamente proporcional a la dosis. Se observ
acumulacin de JNJ-42160443, con relaciones de acumulacin promedio en el intervalo
de 1,94 a 3,21.
Se observ baja acumulacin despus de la administracin i.v. semanal. El sexo de los
animales no pareci afectar la exposicin a JNJ-42160443 despus de las
administraciones nicas o mltiples en monos macacos.
En el estudio de toxicocintica y toxicologa de 6 semanas, se detectaron anticuerpos de
mono frente a JNJ-42160443 en 7 de 40 animales tratados con JNJ-42160443. Un animal
positivo de anticuerpos en cada uno de los estudios de 6 semanas y 26 semanas tenan
aumentado el aclaramiento de JNJ-42160443.
Estudios clnicos
Se han completado dos estudios clnicos que evalan la eficacia, seguridad y tolerabilidad
de JNJ-42160443: un estudio de administracin nica de JNJ-42160443, estudio
20040195 (CSR 20040195 2007) en 51 sujetos sanos, y el estudio 20060145 (CSR
20060145 2008) en 24 pacientes con dolor de rodilla con osteartritis (OA).
jvenes sanos y adultos mayores. Los pacientes recibieron JNJ-42160443 (3, 10, 30 mg)
o placebo administrado i.v. o JNJ-42160443 (10 mg, 30 mg) o placebo administrado s.c.
en cuadrantes independientes de la pared abdominal anterior.
Treinta y cuatro sujetos sanos de 20 a 54 aos de edad recibieron una administracin i.v.
nica de 1, 3, 10 30 mg de JNJ-42160443 o una administracin s.c. nica de 10 30
mg de JNJ-42160443. Despus de una infusin i.v. de 30 minutos de 1, 3, 10 30 mg de
JNJ-42160443, la concentracin mxima de suero observada (Cmx) y el rea bajo la
curva (AUC) aumentaron de forma proporcional a la dosis de 3 a 30 mg. Los valores del
aclaramiento (CL) parecieron ser similares entre las dosis probadas (media de 9,92 a 13,7
mL/h), sugiriendo que JNJ-42160443 mostraba una farmacocintica aproximadamente
lineal. La semivida (t1/2) terminal promedio oscil de 19,6 a 25,8 das.
Despus de una administracin s.c. nica de 10 30 mg, JNJ-42160443 se absorbi
lentamente con un tiempo medio de concentracin srica mximo (tmx) oscilando entre
4,5 y 9 das despus de la administracin. La concentracin mxima observada y AUC
aumentaron de forma aproximadamente proporcional a la dosis. El t1/2 oscil de 20 a 26
das. La biodisponibilidad despus de la administracin s.c. fue 77% con la dosis de 10
mg y 89% con la dosis de 30 mg.
Eficacia
En el estudio 20060145, se aleatoriz a los pacientes de cada cohorte en una proporcin
3:1 para recibir administraciones s.c. de JNJ-42160443 o placebo una vez cada 4
semanas. De los 32 pacientes incluidos en este estudio, 24 eran adultos jvenes (18 a 64
aos de edad) y 8 eran adultos mayores (65 a 80 aos de edad), todos con OA activa. Se
evaluaron tres niveles de dosis de JNJ-42160443 (3, 10, y 20 mg cada 4 semanas) en 3
cohortes de sujetos ms jvenes (18 a 64 aos de edad). El nivel de dosis de 20 mg (o la
dosis tolerada mxima, DTM) se iba a evaluar en una cuarta cohorte de sujetos mayores
(65 a 80 aos de edad). Esta cuarta cohorte no se incluy en el estudio puesto que se
suspendi por motivos administrativos. Con un periodo de seleccin de aproximadamente
21 das y un periodo de tratamiento de un mximo de 211 das para la dosis mxima (20
mg cada 4 semanas), la participacin de los pacientes oscil entre 218 y 232 das.
El estudio 20060145 demostr una mejora significativa en las puntuaciones Western
Ontario and McMaster Universities Arthritis Index (WOMAC 3.1), y en las
valoraciones globales por el mdico y sujeto de JNJ-42160443 comparado con placebo en
cada uno de los tres niveles de dosis de JNJ-42160443 (3 mg, 10 mg, 20 mg cada 4
semanas). Las tres dosis fueron eficaces, sugiriendo que debera estudiarse una dosis
inferior para optimizar el margen teraputico. Las dosis de 10 mg y 20 mg de JNJ-
42160443 demostraron significacin estadstica. La WOMAC 3.1 Pain Subscale media
demostr eficacia durante un mximo de 28 das, sugiriendo una mayor duracin de la
eficacia con dosis ms altas (CSR 20060145 2008). El WOMAC 3.1 es un cuestionario
de 24 preguntas manejado por el propio paciente que valora 3 dimensiones del dolor,
invalidez y rigidez articular en OA de rodilla y cadera. Es una medida de respuesta
vlida, fiable y sensible en OA de cadera y rodilla, y es uno de los cuestionarios
utilizados con ms frecuencia para determinar las consecuencias relacionadas con la OA
desde la perspectiva de los pacientes (Bellamy 2005, McConnell 2001). El intervalo de
puntuacin WOMAC es de 0 a 2400, indicando las mayores puntuaciones una mayor
severidad de los sntomas. La tabla siguiente muestra el cambio desde el periodo basal en
las puntuaciones WOMAC 3.1.
Resumen de los cambios desde el periodo basal en las puntuaciones WOMAC (Estudio 20060145)
Da 29 (Predosis) Placebo 3 mg 10 mg 20 mg
N 6 6 6 6
Subescala del dolor
Media (SE) 1,0 (5,7) -9,4 (5,5) -20,4 (12,0) -32,6 (13,5)
Media ajustada (SE) -0,7 (9,8) -13,4 (10,2) -19,4 (9,7) -27,8 (10,4)
Subescala de funcin
Media (SE) 4,4. (6,0) -10,3 (5,3) -20,4 (8,7) -39,8 (10,6)
Media ajustada (SE) 3,9 (7,9) -11,7 (8,0) -22,1 (8,1) -35,7 (8,6)
Seguridad
En el estudio 20040195, las dosis nicas probadas de JNJ-42160443 fueron generalmente
bien toleradas. No se notificaron muertes o acontecimientos adversos graves relacionados
con el tratamiento en los pacientes de este estudio de administracin nica. No se
observaron anomalas clnicamente significativas en las constantes vitales o en los
resultados de los anlisis de laboratorio de bioqumica o hematologa. Se inform del
dolor en la extremidad leve o moderado con una duracin de <1 da a 14 das en 4
pacientes tratados con 30 mg de JNJ-42160443 s.c. (3 pacientes) o i.v. (1 paciente). Los 3
pacientes en el grupo de dosis de 30 mg s.c. notificaron tambin hiperestesia que se
prolong de 6 a 15 das. Debido a estos acontecimientos adversos neurosensitivos, se
suspendi el aumento de la dosis. No se incluyeron en el estudio (CSR 20040195 2007)
otros pacientes mayores o ms jvenes (que iban a recibir ms de 30 mg de JNJ-
42160443).
Los acontecimientos adversos ms frecuentes notificados por ms del 10% de todos los
pacientes tratados con JNJ-42160443 y placebo, respectivamente, fueron cefalea (18% y
25%), nasofaringitis (15% y 17%), herpes simple oral (15% y 8%), mareos (9% y 17%),
y dolor faringolarngeo (9% y 17%).
Se notificaron tambin sntomas neurolgicos de dolor en las extremidades (12% y 0%) e
hiperestesia (9% y 0%) en los grupos de JNJ-42160443 y placebo, respectivamente.
Normalmente, estos acontecimientos adversos se iniciaron de 10 a 18 das despus de la
administracin i.v. y s.c. de 30 mg/da JNJ-42160443, y se resolvieron en los 25 das
siguientes a la administracin. Se observ mialgia y parestesia en un paciente de 35 aos
que recibi 30 mg de JNJ-42160443 y un paciente de 85 aos que recibi placebo.
Como se ha indicado previamente, se document herpes oral (herpes labial) por 5 de 34
pacientes (15%) que recibieron JNJ-42160443 (sin dependencia obvia de la dosis) y 1 de
12 pacientes (8%) que recibi placebo. Se notific el herpes labial de 4 a 56 das despus
de la administracin y continu durante 9 a 35 das. Los pacientes con herpes labial no
mostraron una tendencia discernible a aumentos del ndice de IgG frente al virus de
herpes simple bucal tipo 1 (HSV1) desde el da 1 antes de la administracin hasta el final
del estudio. No se ha establecido la significacin y relacin clnica del herpes labial con
JNJ-42160443 debido a que el herpes labial se inform por 1 paciente tratado con
placebo y por un pequeo nmero de pacientes tratados con JNJ-42160443 en todas las
dosis probadas excepto en una.
En el estudio 20060145, administraciones mltiples de JNJ-42160443 generalmente se
toleraron bien en las dosis probadas. No se produjeron muertes o acontecimientos
adversos graves relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos
emergentes ms frecuentes durante el tratamiento fueron artralgia, cefalea, derrame
articular, nuseas, osteoartritis, parestesia, e infeccin en las vas respiratorias altas. Se
Inmunogenicidad.
Se controlar la formacin de anticuerpos especficos frente a JNJ-42160443.. En el
estudio de dosis nica en pacientes sanos, 1 de 34 pacientes tratados con JNJ-42160443
present anticuerpos especficos frente a JNJ-42160443(CSR20040195 2007). En un
estudio de dosis mltiple en pacientes con OA, 13 de 18 pacientes presentaron
anticuerpos frente a JNJ-42160443 (CSR20060145 2008). Ninguno de los sujetos que
recibieron JNJ-42160443 en dosis nica(CSR 20040195 2007) o dosis mltiple (CSR
20060145 2008) haba desarrollado anticuerpos neutralizantes al final del estudio.
ms frecuencia para tratar el dolor por cncer, los AINE y los opioides, estn limitados
por efectos secundarios significativos y la naturaleza compleja de las interacciones entre
los mediadores inflamatorios y neuropticos (Walsh 1990).
El factor de crecimiento nervioso tiene un papel fundamental en la generacin de dolor e
hiperalgesia en varios estados de dolor crnico y agudo (Hefti 2006). Se ha informado
que la administracin de un agente anti-NGF es eficaz no slo en la reduccin de las
conductas relacionadas con el dolor por cncer seo en estadio precoz y tardo en ratn,
sino que esta reduccin es superior a la conseguida con la administracin aguda de 10
30 mg/kg de sulfato de morfina. Se considera que el mecanismo de dolor seo inducido
por el cncer es similar en los ratones y seres humanos (Halvorson 2006; Sevcik 2005).
El tratamiento anti-NGF puede ser particularmente efectivo en el bloqueo del dolor por
cncer debido a que NGF parece estar implicado ntegramente en la induccin,
sensibilizacin y desinhibicin de mltiples neurotransmisores, canales de iones y
receptores en las fibras de los ganglios de las races dorsales y nervios aferentes primarios
que aumentan de forma sinrgica las seales nociceptivas derivadas del tumor (Delaney
2008; Descamps 2001). Si el tratamiento anti-NGF puede bloquear el dolor inducido por
el tumor, conservar su eficacia analgsica con la progresin de la enfermedad, y
proporcionar suficiente accin como para reducir el uso de opioides minimizando as sus
efectos secundarios no deseados, puede aportar ventajas significativas sobre los
analgsicos utilizados actualmente para tratar el dolor por cncer.
Se ha propuesto un anticuerpo monoclonal anti-NGF eficaz como una opcin de
tratamiento en los pacientes con dolor, a partir de los datos presentados recientemente de
un estudio clnico fase 2, controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado que valora la
seguridad y eficacia de un anticuerpo anti-NGF (tanezumab) en 450 pacientes con OA de
rodilla que no haban respondido por completo a los analgsicos o analgsicos no
opioides (Schnitzer 2008). En comparacin con los pacientes tratados con placebo, los
que recibieron tanezumab experimentaron un dolor en la rodilla significativamente
inferior al caminar. El cambio medio en el dolor al caminar en la rodilla afectada desde el
periodo basal hasta la Semana 16 fue una disminucin del 15,5% en el grupo de placebo
y una disminucin del 32,1% en el grupo de tanezumab (10 mcg/kg) (p= 0,001). Se
observaron mejoras similares con respecto al placebo con las dosis de 25-, 50-, 100-, y
200-mcg/kg de tanezumab en el -36%, -31%, -42,5%, y -45,2%, respectivamente (todas
p= 0,001).
El tratamiento con tanezumab condujo tambin a puntuaciones significativamente
mejores en la Valoracin Global por el Paciente comparado con el placebo, as como en
las puntuaciones de las subescalas WOMAC de dolor, rigidez y funcin fsica. El uso de
medicacin para el dolor episdico se redujo con el tratamiento activo de un 86,3% en el
grupo de placebo hasta un 72,8% en el grupo general anti-NGF (p=0,053).
Las tres reacciones adversas ms frecuentes asociadas al uso de tanezumab fueron
cefalea, infeccin en las vas respiratorias altas y parestesia, y se notificaron por el 8,9%,
7,3% y 6,8% de los pacientes, respectivamente. Los acontecimientos adversos causaron
retirada del 5,9% de los pacientes tratados con tanezumab, pero ninguno de los pacientes
tratados con placebo se retir debido a los acontecimientos adversos. No se mencion la
activacin del herpes virus en este estudio. Tanezumab fue bien tolerado y se concluy
que puede ser una opcin de tratamiento efectivo para el dolor de rodilla por OA
(Schnitzer 2008).
2 OBJETIVOS
Objetivo principal
El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia analgsica, seguridad y
tolerabilidad de una dosis s.c. nica (9 mg en 0,3 mL) de JNJ-42160443 comparado con
placebo como terapia adyuvante al tratamiento habitual para el dolor, en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado.
El objetivo principal de eficacia de este estudio es evaluar el efecto analgsico de JNJ-
42160443 comparado con placebo. El efecto analgsico, desde el periodo basal hasta el
final del periodo de tratamiento doble ciego, se determina por el cambio promedio en la
puntuacin de intensidad del dolor relacionado con el cncer, utilizando una escala de
clasificacin numrica de 11 puntos (ECN), en la que 0=ausencia de dolor y 10=el peor
dolor que pueda imaginar.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios del estudio son:
Evaluar la eficacia de JNJ-42160443 comparado con placebo, determinado por
Brief Pain Inventory (BPI) Short Form, Patient Global Impression of Change
(PGIC), y uso de opioides para el dolor persistente y episdico.
Evaluar la inmunogenicidad (anticuerpos frente a JNJ-42160443) asociados al
tratamiento con JNJ-42160443.
Se examinar tambin la farmacocintica de JNJ-42160443 despus de la administracin
s.c.
Objetivos exploratorios
Los objetivos exploratorios de este estudio consisten en investigar los efectos de las
mejoras en el alivio del dolor con JNJ-42160443 sobre la severidad de la fatiga, aspectos
de las actividades cotidianas y ansiedad/depresin.
Hiptesis
La hiptesis de este estudio es que JNJ-42160443 es superior al placebo como terapia
adyuvante al tratamiento habitual para el dolor (incluyendo opioides) en pacientes con
dolor relacionado con el cncer, crnico, moderado a severo y mal controlado, basndose
en el cambio en la puntuacin de intensidad del dolor promedio relacionado con el
cncer, desde el periodo basal hasta el final del tratamiento doble ciego.
las primeras 4 semanas del periodo de extensin abierto, los pacientes regresarn para las
visitas clnicas cada 4 semanas (+/- 7 das) durante el resto del periodo de extensin
abierta. Slo en las semanas 12 y 24 se completarn BPI Short Form, PGIC, intensidad
promedio del dolor en las ltimas 24 horas de un mximo de 3 fuentes de dolor
significativo no relacionado con el cncer, BFI Fatigue Severity Subscale, EQ-5D. Las
valoraciones de seguridad se completarn en cada visita clnica.Durante los contactos
telefnicos o visitas clnicas, el personal del centro del estudio registrar en los
documentos fuente del paciente y en los eCRD los cambios en la administracin de la
medicacin analgsica para el dolor persistente y episdico. Se controlarn los cambios
en el nivel de dolor y la toxicidad de los opioides, y se harn ajustes en los analgsicos
para el dolor persistente y episdico, como est indicado desde el punto de vista mdico.
Los pacientes que completen o se retiren de la extensin abierta realizarn visitas de final
del periodo / retirada prematura y postratamiento (seguimiento final) de acuerdo con la
Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. Se recogern
valoraciones de escalas numricas de medida (peor, media, en este momento) en el diario
en el centro de estudio en las visitas clnicas de final de fase/retirada prematura y
postratamiento.Se constituir un DMC independiente, que incluir expertos externos que
no sean investigadores en el estudio, con objeto de revisar los datos de seguridad abiertos
aproximadamente con una periodicidad cuatrimestral o con ms frecuencia en los casos
necesarios. El DMC tendr competencia para recomendar la suspensin o enmienda del
estudio. La informacin de las funciones y responsabilidades del DMC se describirn en
sus estatutos.
Evaluaciones farmacogenmicas
No se recogern muestras de sangre farmacogenmica.
Evaluaciones de seguridad
Se valorar la seguridad y tolerabilidad mediante la evaluacin de las constantes vitales,
exploraciones fsicas, exploraciones neurolgicas completa y breve, evaluaciones
neurolgicas, (incluyendo la Total Neuropathy Score-Nurse [TNSn], y el Mini Mental
State Examination [MMSE]), control de los acontecimientos adversos, anlisis de
laboratorio clnico y electrocardiograma de 12 derivaciones.
Se deben realizar un examen neurolgico breve, TNSn y MMSE antes de la
administracin de cada dosis de la medicacin de estudio.
Vase el Apndice 1 Total Neuropathy Score-Nurse (Puntuacin TNSn, Apndice 2, y el
Apndice 3, Mini Mental State Examination para consultar informacin ms detallada.
Los pacientes que sufran sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el
tratamiento, nuevos o empeorados, de acuerdo con el criterio del investigador, pasarn las
exploraciones neurolgicas por un neurlogo antes de la siguiente administracin de
frmaco programada. Se incluyen cualquiera de los acontecimientos siguientes:
Pacientes que informan espontneamente un acontecimiento adverso neurolgico que
es nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica preexistente y
es, de acuerdo con el criterio del investigador, que justifique una evaluacin posterior.
Pacientes que presentan sntomas y signos neurolgicos nuevos o con empeoramiento
que conducen a un aumento de cualquier subescala TNSn en 2 o ms puntos o un
aumento en la puntuacin total TNSn en 3 o ms puntos con respecto a la puntuacin
basal.
Todos los acontecimientos adversos neurolgicos que no se hayan resuelto en la visita
final del paciente se seguirn hasta que se resuelvan o estabilicen.
Despus de que el investigador haya revisado los resultados de la valoracin neurolgica, se tomarn medidas relativas a la
administracin del frmaco del estudio de acuerdo con el Apndice3, Directrices para el tratamiento de pacientes que sufren sntomas o
signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento.
Adems, los neurlogos graduarn las neuropatas utilizando la informacin del Apndice4, Criterios Comunes de Terminologa para
Acontecimientos Adversos en neuropata modificados.
Inyeccin subcutnea de
placebo en Da 1 + 28 das de Inyeccin subcutnea de JNJ-
seguimiento 42160443 una vez cada 4
semanas
Das -14 a -1 Inyeccin subcutnea de JNJ-
Puntuacin de intensidad de dolor
42160443(9mg) en Da 1 + 28 Completa DC, no entra en EA
das de seguimiento
diario promedio basal 4 y peor
puntuacin de dolor 5 en ECN,
promedio de los ltimos 3 das
Retirada Prematura DC
EuroQol EQ-5D
El dolor crnico no aliviado y el dolor episdico afectan de forma negativa al
funcionamiento fsico y estado psicolgico del paciente con cncer. El EQ-5D es un
instrumento validado que se basa en la valoracin preferente del estado funcional
relacionado con la salud (Kina 1996). Se utilizar para explorar los efectos de JNJ-
42160443 sobre las 5 dimensiones de estado funcional: movilidad, cuidado personal,
actividades cotidianas, dolor/molestias y ansiedad/depresin.
Valoraciones farmacocinticas
Las caractersticas farmacocinticas de JNJ-42160443 observadas hasta la fecha son
coherentes con las esperadas para un anticuerpo monoclonal completamente humano
administrado teraputicamente por va parenteral. Se observ una farmacocintica lineal
en estudios previos con JNJ-42160443 despus de la administracin i.v. a lo largo de un
intervalo de dosis de 1 a 30 mg en voluntarios sanos, o despus de la administracin s.c.
de hasta 20 mg en pacientes con OA. Para valorar la farmacocintica de JNJ-42160443
en pacientes con dolor crnico por cncer, se obtendrn semanalmente muestras de suero
pretratamiento durante las fases de tratamiento doble ciego y abierto del estudio y se
estimarn los valores de aclaramiento srico aparente (CL/F) y el volumen de
distribucin (V/F) utilizando un mtodo de modelo de efectos mixtos no lineal.
Anlisis de Inmunogenicidad.
Los anticuerpos frente a JNJ-42160443 pueden afectar a la exposicin a JNJ-42160443
al influir en el aclaramiento del frmaco, afectando por tanto a la seguridad y eficacia. Se
valorar la inmunogenicidad in Vitro en las muestras de suero recogidas en los tiempos
de obtencin de muestras PK. Se utilizarn los anlisis para los anticuerpos generados en
respuesta al tratamiento con JNJ-42160443 para valorar y caracterizar en parte la
respuesta inmunitaria humoral. En los pacientes con resultados positivos para anticuerpos
frente a JNJ-42160443 se probarn las muestras tambin para ttulos de respuesta
inmunitaria, especificidad por JNJ-42160443, y capacidad de neutralizar los anticuerpos.
Evaluaciones de Biomarcadores
Es conocido que el Factor de crecimiento Nervioso en asociacin con otros factores es un
mediador clave en el dolor inflamatorio (Thacker 2007). La Interleukina-1 beta (IL-1
beta) se asocia con hiperplasia y alodinia prolongada tras administracin intraplantar,
intraperitoneal e intraneural y se han observado incrementos en IL-1 beta mRNA en un
nervio citico daado tras una transeccin, aplastamiento y dao estructural crnico
(CCI) (Ferreira 1988; Zelenka 2005). El factor alfa de necrosis tisular est directamente
relacionado con el dolor y el desarrollo de alodinia e hiperalgesia en diversos modelos de
dolor neuroptico(Wagner 1996) y se han observado incremento en la expresin del
Factor de necrosis tisular R1 (TNFR1) y Factor de necrosis tisular R2 (TNFR2) en
ganglios de la espina dorsal tras CCI (Murphy 1999). Ligando 2 quimioquina CC (CCL-
2) y su receptor CC quimioquina 2 (CCR-2) se expresan en varias clulas en nervios
perifricos daados y se ha observado la regulacin por aumento de CCL-2 por
citoquinas (Tofaris 2002). Estos resultados proporcionan la justificacin para medir
biomarcadores seleccionados en suero.
cada estrato. Se utilizar el tratamiento ciego para reducir los posibles sesgos durante la
obtencin de datos y evaluacin de las variables de valoracin clnicas.
Obtencin de ADN
No se recogern muestras de sangre para el anlisis farmacogenmico.
Para participar en el perodo de extensin abierta, los pacientes debern cumplir los
criterios siguientes:
Debern haber completado el periodo de tratamiento doble ciego del estudio
Las mujeres en edad frtil debern tener una prueba de embarazo ( -hCG en orina
negativa al finalizar el periodo de tratamiento doble ciego (Da 29).
El paciente desea y es capaz de seguir las prohibiciones y restricciones especificadas
en el protocolo.
Los pacientes pueden participar en 2 estudios simultneamente durante la fase de
extensin abierta si el otro medicamento en investigacin est aprobado en el pas
local y el perfil de efectos secundarios est claramente documentado. Cada caso ser
previamente aprobado por el monitor mdico. Estudios de medicacin para el dolor
episdico se valorarn caso por caso.
5 ASIGNACIN AL TRATAMIENTO
Aleatorizacin y condicin ciega
Se implementar una aleatorizacin central en este estudio. Los pacientes se asignarn
aleatoriamente a 1 de los 2 grupos de tratamiento basndose en un programa de
aleatorizacin generado por ordenador preparado por el promotor, o bajo su supervisin,
antes del estudio. La aleatorizacin se estratificar segn el estado de las metstasis seas
(presencia o ausencia) y se equilibrar utilizando bloques permutados de forma aleatoria.
Un Sistema Interactivo de Voz y Respuesta (Interactive Voice Response System, IVRS) o
Sistema Interactivo de Web y Respuesta (Interactive Web Response System, IWRS),
asignar un cdigo de tratamiento nico, que determinar la asignacin al tratamiento e
identificar el kit del frmaco del estudio del paciente. El solicitante deber utilizar su
propia identificacin personal (ID) y nmero de identificacin personal (PIN) cuando
contacte con el IVRS/IWRS, y aportar los datos de inters del paciente para su
identificacin inequvoca.
El investigador no ser informado de los cdigos de identificacin. Los cdigos se
mantendrn en el IVRS, que tiene la funcin de permitir al investigador desvelar la
condicin ciega de un paciente en particular.
En circunstancias normales no se desvelar la condicin ciega hasta que todos los
pacientes hayan completado el periodo de tratamiento doble ciego y se haya finalizado la
6 DOSIS Y ADMINISTRACIN
En el Da 1 del periodo de tratamiento doble ciego, se har una administracin nica de
JNJ-42160443 (9 mg en 0,9 mL) o placebo como inyeccin s.c. en el muslo (o abdomen
si no es posible en el muslo evitando el rea de 5 cm [2 pulgadas] alrededor del ombligo).
La solucin de JNJ-42160443 contendr JNJ-42160443 en una concentracin de 10 mg
en 1 mL (10 mg/mL). El personal del centro del estudio extraer 0,9 mL de JNJ-
42160443 o placebo de un vial de vidrio de 5 mL utilizando una jeringuilla graduada de 1
mL (tipo tuberculina). Se utilizarn diferentes agujas para la extraccin e inyeccin. Se
obtendr una muestra de sangre para anlisis farmacocinticos (PK) antes de administrar
JNJ-42160443.
Antes de la primera inyeccin s.c. en el tratamiento doble ciego y periodo de extensin
abierta, deber estar disponible el personal del centro del estudio entrenado de la forma
adecuada, as como la medicacin para tratar las reacciones alrgicas, incluso las
anafilcticas. Deber estar presente el personal mdico adecuado en el momento de la
inyeccin s.c. hasta al menos 30 minutos despus de la inyeccin s.c. En todos los
pacientes se observarn minuciosamente los sntomas de una reaccin alrgica (ej.
urticaria, prurito, ronchas). Si se observa una reaccin leve o moderada, puede
administrarse acetaminofeno (paracetamol), AINEs, y/o difenhidramina. En caso de una
reaccin alrgica severa (ej. anafilaxia), son esenciales la administracin s.c. de
epinefrina acuosa, corticoesteroides, ayuda respiratoria y otras medidas de reanimacin, y
deben estar disponibles en el centro del estudio al administrar las inyecciones s.c. Los
pacientes que experimenten reacciones adversas graves o severas relacionadas con una
inyeccin s.c. suspendern la administracin posterior de inyecciones s.c.
Personal cualificado del centro determinado por el investigador, ser responsable de
administrar el frmaco del estudio. Vase el Manual de Farmacia para otras indicaciones
acerca de la preparacin y manejo del frmaco del estudio.
Se rotarn las zonas de inyeccin y se localizarn al menos a 2,5 cm (1 pulgada) de la
zona que se utiliz previamente. Nunca se aplicarn las inyecciones en zonas en que la
piel est dolorida, magullada, roja o dura. El paciente y el investigador evaluarn la zona
de inyeccin. Vanse ms datos en la Seccin 9.6 Evaluaciones de Seguridad.
7 CUMPLIMIENTO TERAPUTICO
El personal del centro del estudio administrar el frmaco del estudio en las visitas
clnicas programadas y mantendr un diario de todo el frmaco administrado. Se har un
inventario de todos los medicamentos del paciente.
Tratamiento concomitante
A lo largo del estudio, los investigadores pueden prescribir medicacin concomitante o
los tratamientos que se consideren necesarios para proporcionar el apoyo necesario,
incluso analgsicos, analgsicos adyuvantes y procedimientos quirrgicos importantes,
tal como procedimientos neuroablativos (excepto procedimientos previstos para su
aplicacin en el periodo de tratamiento doble ciego) u otros tratamientos
complementarios intervencionistas. Pueden ajustarse las dosis de medicacin
concomitante como est indicado.
Debe haberse completado la quimioterapia previa (excepto rea cerebral, que es un
criterio de exclusin) al menos 4 semanas antes de la entrada en el estudio. No se
permitirn durante el periodo de tratamiento doble ciego del estudio la radioterapia en la
zona cerebral, inicio previsto de una nueva pauta de quimio o radioterapia, bisfosfonatos,
tratamiento con factor de crecimiento u hormonal, analgesia prevista controlada por el
paciente y 60 mg de equivalentes de prednisona al da.
La radioterapia no prevista (excepto en zona cerebral o espinal) para enfermedad
progresiva o metastsica diagnosticada recientemente durante el periodo de tratamiento
doble ciego no causar la retirada del paciente del estudio. La analgesia intravenosa no
prevista o controlada por el paciente durante hasta 3 das debido a procedimientos
quirrgicos no previstos durante el periodo de tratamiento doble ciego no causar la
retirada del paciente del estudio. Los factores de crecimiento no previstos (ej. para nueva
neutropenia o anemia) durante el periodo de tratamiento doble ciego no causarn la
retirada del paciente del estudio.
Se permitir la quimioterapia de mantenimiento concomitante siempre que el paciente
haya completado al menos 2 ciclos de tratamiento antes de incluirse en el estudio y no se
espera que el siguiente ciclo coincida con las ltimas 2 semanas de tratamiento doble
ciego. Es decir, semanas 3 y 4. Determinada quimioterapia oral estar permitida durante
la Semana 3 y Semana 4 de la fase doble ciego si la medicacin se toma diariamente y el
paciente ha completado al menos 4 ciclos, si se administra por cilcos, o al menos 3
meses, si se administra cada da, y los efectos secundarios relacionados con la
quimioterapia son no progresivos a criterio del investigador. Cada caso ser previamente
aprobado por el monitor mdico. No se permitirn procedimientos intervencionistas
previstos, tales como procedimientos neuroablativos, durante el periodo de tratamiento
doble ciego. Los procedimientos intervencionistas no previstos, tal como los
procedimientos neuroablativos, durante el periodo de tratamiento doble ciego no causarn
la retirada del paciente del estudio.
Se permitir el tratamiento de mantenimiento con corticoesteroides en dosis estables
durante el mes anterior a la seleccin o asociado con la quimio o radioterapia de
mantenimiento con las restricciones indicadas anteriormente (es decir, slo en las
Semanas 1 y 2) durante el periodo de mantenimiento doble ciego.
Si se observan reacciones menores de naturaleza alrgica (de severidad leve a moderada)
por la inyeccin s.c. del frmaco del estudio, estos pacientes pueden tratarse
profilcticamente con acetaminofeno (paracetamol), AINEs y/o difenhidramina antes de
la inyeccin posterior.
Todos los pacientes tratados con opioides recibirn tambin tratamiento adecuado para
evitar o tratar los efectos secundarios esperados de los opioides (ej. dieta para evitar el
estreimiento).
Vase el Apndice 6 Listado de tratamientos y medicacin prohibida y permitida.
Todos los tratamientos previos al estudio (aparte de los analgsicos) administrados en los
30 das previos a la primera administracin del frmaco del estudio se registrarn en la
seleccin y en el periodo basal (Da 1).
Toda la quimioterapia y radioterapia administrada en los 6 meses previos a la primera
dosis del frmaco del estudio se registrar en la seleccin y periodo basal (Da 1).
Se registrarn todos los analgsicos concomitantes a lo largo del estudio comenzando con
la primera administracin del frmaco del estudio.
Todos los tratamientos (prescritos o comprados sin receta, tal como vitaminas y
complementos de fitoterapia, tratamientos no farmacolgicos tales como estimulacin
elctrica, acupuntura, dietas especiales, programas de ejercicios) diferentes al frmaco del
estudio se registrarn en la seccin de tratamiento concomitante del eCRD. No debe
modificarse un tratamiento en curso eficaz con el propsito exclusivo de incluir a un
paciente en el estudio.
El promotor deber informar por anticipado (o lo antes posible a continuacin) los casos
en que se administran tratamientos prohibidos.
El volumen total de sangre a extraer de cada paciente durante todo el estudio ser de
aproximadamente 209.5 mL: aproximadamente 56 mL en el periodo de tratamiento doble
ciego, 145 mL en el periodo de extensin abierto, y 8.5 mL para el periodo
postratamiento. La tabla siguiente resume el volumen estimado de sangre que debe
extraerse durante los periodos del estudio.
Los pacientes deben haber recogido las valoraciones de dolor ECN en su diario
electrnico por lo menos de 2 de los 3 das previos a la aleatorizacin para determinar la
eligibilidad para entrar en la fase de tratamiento doble-ciego.
dos veces a la semana (con al menos dos das de diferencia) para controlar la seguridad
del paciente y documentar el uso de opioides para el dolor episdico y persistente.
Durante los contactos telefnicos el personal del centro del estudio preguntar por los
acontecimientos adversos y medicacin concomitante. Se controlarn los cambios en el
nivel de dolor y toxicidad de los opiodes y se ajustar la dosis de la medicacin para el
dolor episdico y persistente, como est indicado. El personal del centro del estudio
registrar los cambios en las dosis de medicacin para el dolor episdico y persistente
durante las visitas clnicas y contactos telefnicos en los documentos fuente del paciente
y en los eCRD.
En la seleccin, cada paciente recibir un diario en papel o una ayuda digital personal
(personal digital assistant, PDA) para el diario electrnico. Los pacientes deben
permanecer con el mismo tipo de diario durante todo el estudio.
Pueden incluirse los pacientes que estn hospitalizados o en cuidados paliativos siempre
que cumplan los criterios de inclusin, en cuyo caso, en lugar de los contactos telefnicos
el personal del centro puede valorar personalmente a los pacientes en las instituciones.
Se realizarn las evaluaciones finales de la visita doble ciego en el Visita 10 (Da 29).
Los pacientes que completen el periodo doble ciego sern seleccionados para iniciar el
periodo de extensin abierta, basndose en el criterio del investigador y de forma
coherente con la seguridad del paciente.
Los pacientes deberan ser capaces de leer y completar los instrumentos PRO por s
mismos. Los pacientes no deben recibir ninguna asistencia de nadie que les acompae
(amigos y familiares) ni de personal del centro en interpretar y responder las preguntas.
Sin embargo, si los pacientes son incapaces de leer o tienen alguna limitacin visual o
fsica que les dificulte leer o completar los cuestionarios, personal entrenado del centro
pueden leer las preguntas y las opciones de respuesta en alto exactamente como aparecen
en el diario electrnico o en la hoja de trabajo fuente y recoger las respuestas del
paciente.
Los investigadores pueden contactar de nuevo con el paciente con objeto de obtener
informacin para determinar la seguridad de los pacientes o estado de supervivencia
(vase la seccin 16.2.3, Consentimiento Informado).
Interferencia del Dolor e Intensidad del Dolor oscilan de 0 a 10, en que mayores
puntuaciones indican mayor severidad/interferencia del dolor. En el Apndice 11 se
incluye un ejemplo del BPI Short Form.
EurolQol EQ-5D
El EQ-5D determina 5 dimensiones del estado funcional contenidas en el instrumento:
movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/molestias y
ansiedad/depresin. Cada dimensin se clasifica por una nica pregunta en una escala
ordinal de 3 puntos (ausencia de problemas, algunos problemas, problemas extremos). Lo
realiza el propio paciente y precisa habitualmente de 2 a 5 minutos en completarse.
Puntuaciones mayores representan mejor salud. En el apndice 15 se proporciona un
ejemplo del EQ-5D.
Tema cunto dolor sufre ahora mismo del BPI Short Form recogido diariamente en
diario del paciente
El dolor ms intenso en las ltimas 24 horas, tema de BPI Short Form recogido
diariamente en el diario del paciente
Uso total de opioides (para el dolor episdico y persistente)
Uso de analgsicos opioides para el dolor episdico.
Cambio desde el periodo basal hasta el final del periodo doble ciego en la intensidad
promedio del dolor en las ltimas 24 horas por 3 fuentes significativas de dolor no
relacionado con el cncer.
Cambio desde el periodo basal hasta el final del periodo de tratamiento doble ciego en
las puntuaciones de la BFI Fatigue Severity Subescale.
Cambio desde el periodo basal hasta la finalizacin del periodo de tratamiento doble
ciego en las puntuaciones de las escalas EQ-5D
Acontecimientos adversos
El paciente informar los acontecimientos adversos (o un cuidador, sustituto en los casos
correspondientes) durante el estudio. El investigador mantendr en observacin los
acontecimientos adversos tal como se especifica en la Seccin 12, Informe de los
acontecimientos adversos.
Pruebas de hematologa
-hemoglobina -recuento de plaquetas
- hematocrito - frmula leucoctica con diferencial
-recuento de eritrocitos (informado como valores % y valores
absolutos)
Pruebas de bioqumica srica
-sodio -bilirrubina totala
-potasio -bilirrubina directa
-cloruro -fosfatasa alcalinaa
-bicarbonato -creatina fosfoquinasa (CPK)
-nitrgeno ureico en sangre (BUN) -cido lctico deshidrogenasa (LDH)
-creatininaa -cido rico
-glucosa -calcio
-aspartato aminotransferasa (AST)a -fosfato
-alanina aminotransferasa (ALT)a -albmina
-gamma-glutamiltransferasa (GGT) -protenas totales
-colesterol
a
Si el resultado del anlisis es anmalo y clnicamente significativo, se debe repetir el anlisis.
Anlisis de orina
Tira reactiva Sedimento (si el resultado de la tira
-densidad reactiva es anmalo)
-pH -RBCs
-glucosa -WBCs
-protena -clulas epiteliales
-sangre -cristales
-cetonas -cilindros
-bilirrubina -bacterias
-urobilingeno
-nitrito
-leucocito esterasa
Si el resultado de la tira reactiva es anmalo, se utilizar la citometra de flujo para medir el sedimento.
En caso de no coincidencia entre los resultados de la tira reactiva y los de la citometra de flujo, se
examinar el sedimento microscpicamente.
Prueba de embarazo srica o en orina slo en las mujeres en edad frtil de acuerdo
con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. El
mtodo(s) de contracepcin utilizado por cada paciente o su pareja debe estar
documentado en la seleccin y antes de cada administracin de dosis.
Electrocardiograma
Se registrar un ECG de 12 derivaciones en los tiempos indicados en la Tabla Resumen
de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen. El registro incluir un mnimo
de 5 latidos. El registro electrnico ser reenviado al complejo central de ECG para
evaluacin. El proveedor de ECG transferir los datos al promotor o persona delegada.
Un informe de la recogida del ECG se archivar con los documentos fuente del paciente.
Constantes vitales
Se determinar la temperatura bucal, pulso, frecuencia respiratoria y tensin arterial de
acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue el resumen.
Se determinarn la tensin arterial y pulso despus de que el paciente haya descansado en
sedestacin durante 5 minutos. En los pacientes con compromiso significativo de la
funcin pulmonar se determinar la SpO2 en la seleccin como parte de las constantes
vitales para determinar la idoneidad para el estudio (vase la seccin 4.3, Criterios de
Exclusin, para el criterio de exclusin de SpO2).
Evaluaciones neurolgicas
El investigador o un colaborador cualificado realizar las evaluaciones neurolgicas
siguientes de acuerdo con la Tabla Resumen de Valoraciones y Procedimientos que sigue
el resumen.
Total Neuropathy Score-Nurse
Se utilizar TNSn para puntuar los sntomas y signos neurolgicos, y facilitar el control
longitudinal. Se incluyen las entrevistas de pacientes dirigidas a los sntomas
autonmicos, motores o sensoriales emergentes durante el tratamiento, y la evaluacin
neurolgica y pruebas sensoriales cuantitativas para identificar los signos del deterioro
motor o sensorial emergente durante el tratamiento. En el Apndice 1 se proporciona un
ejemplo de puntuacin TNSn.
Mini Mental State Examination
El MMSE es un instrumento de seleccin que se utiliza para valorar el estado mental y se
ha validado y se utiliza de forma generalizada en la prctica clnica y en la investigacin.
Se compone de 11 temas que prueban 5 reas de funcin cognitiva: orientacin, registro,
atencin y clculo, memoria y lenguaje (Folstein 1975). La puntuacin mxima es 30 y
una puntuacin de 23 o inferior se considera indicativa de deterioro cognitivo. El MMSE
precisa aproximadamente 5 a 10 minutos para administrarse. Se requiere una puntuacin
de > 24 en MMSE en la seleccin para participar en el estudio. En el Apndice 2 se
proporciona un ejemplo de MMSE.
Valoracin neurolgica
Los pacientes que sufren sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el
tratamiento, nuevos o con empeoramiento, de acuerdo con el criterio del investigador,
pasarn una valoracin neurolgica por un neurlogo antes de la siguiente administracin
de frmaco de estudio programada. Esto incluye cualquiera de los acontecimientos
siguientes:
Pacientes que notifican espontneamente un acontecimiento adverso neurolgico que
es nuevo o representa un empeoramiento de una afeccin neurolgica en curso y/o, de
acuerdo con el criterio del investigador, justifica una evaluacin posterior.
Pacientes que presentan sntomas y signos neurolgicos nuevos o empeorados que
conducen a un aumento en cualquier subescala TNSn en 2 o ms puntos o a un
aumento en la puntuacin total TNSn en 3 o ms puntos con respecto a la puntuacin
basal.
Todos los acontecimientos adversos neurolgicos que no se hayan resuelto en la visita
final del paciente se seguirn hasta que se resuelvan o estabilicen.
Para ms datos, vase el Apndice 3, Directrices de tratamiento de los pacientes que
sufren sntomas y signos neurolgicos emergentes durante el tratamiento.
10.1 Finalizacin
Se considera que un paciente ha completado el periodo de tratamiento doble ciego del
estudio en caso de que haya completado todas las valoraciones hasta e incluyendo la
ltima visita del periodo doble ciego del estudio (es decir, Da 29). Se considerar que un
paciente ha completado la extensin abierta en caso de que haya completado todas las
valoraciones hasta e incluyendo la ltima visita del periodo de extensin abierto (es decir,
Semana 52). Los pacientes que se retiren prematuramente del estudio debido a falta de
eficacia se considerarn que no han completado el estudio. Los pacientes que suspendan
prematuramente el tratamiento del estudio por cualquier motivo antes de la finalizacin
del periodo de tratamiento doble ciego no se considerar que han completado el estudio.
11 MTODOS ESTADSTICOS
0,05, utilizando una prueba de la t de dos muestras y bilateral. Suponiendo una tasa de
abandono del 20% en cada grupo, el tamao muestral total en este estudio es de
aproximadamente 90 pacientes (60 pacientes en el grupo de JNJ-42160443 y 30 en el
grupo de placebo).
Constantes vitales
Se agruparn los datos estadsticos descriptivos de temperatura, pulso, frecuencia
respiratoria y tensin arterial (sistlica y diastlica) en decbito supino, y los cambios
con respecto al valor basal. Se agrupar el porcentaje de pacientes con valores fuera de
los lmites importantes clnicamente.
Reglas de parada
Parando el estudio
El estudio se parar si se cumple cualquiera de los siguientes supuestos mientras se est
con el frmaco activo (ver ms abajo la definicin de eventos de inters):
Se observa una muerte mientras est con frmaco active y los eventos de inters
son valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443 (ver ms abajo
Revisin continua de seguridad), o
Tres o ms pacientes con signos y sntomas neurolgicos que conllevan a
discontinuar de la administracin de frmaco de estudio y los eventos de inters
son valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Diez o ms pacientes con sntomas y signos neurolgicos que conllevan a
discontinuar de la administracin de frmaco de estudio y los eventos de inters
son valorados por el DMC como con poca informacin para determinar una
relacin clara con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con hipotensin prolongada y los eventos de inters son
valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con bradicardia sintomtica y los eventos de inters son
valorados por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con fallo heptico los eventos de inters son valorados por el
DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
Tres o ms pacientes con fallo renal agudo los eventos de inters son valorados
por el DMC como relacionados con JNJ-42160443, o
En cualquier momento durante el estudio, el DMC puede recomendar, o el
promotor puede decidir parar el estudio basndose en los datos de seguridad
El DMC revisar los eventos adversos abiertos y los eventos de inters cada 2 meses. El
DMC se reunir cada 4 meses para revisar todos los datos abiertos de seguridad de este
estudio y de otros estudios en el programa de desarrollo clnico.
Puede ser acordada una reunin ad hoc por el promotor o el presidente del DMC en
cualquier momento entre las reuniones programadas regularmente, si est justificado por
seales de seguridad emergentes, si cualquiera de los anteriores supuestos se cumple, o
por cualquier otra razn.
El grupo de revisin estadstica del DMC es responsable de referir todos los eventos de
inters a los asesores de oncologa del DMC para su revisin. Los asesores del DMC
deben proporcionar al grupo de revisin estadstica del DMC su valoracin (relacionado
con el frmaco de estudio, no relacionado con el frmaco de estudio, relacin poco clara
debido a informacin insuficiente), en 4 das desde la notificacin de promotor para
eventos de inters fatales, y 10 das desde la notificacin del promotor para eventos de
inters no fatales.
Slo los eventos de inters que el DMC haya evaluado como relacionados con JNJ-
42160443 aplicarn para las reglas de parada.
Slo los eventos de inters con inicio 120 das despus de la administracin de una dosis
de JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada.
El grupo de revisin estadstica del DMC llevar la cuenta no ciega de eventos de inters
y es responsable de notificarle al presidente del DMC cualquier lmite inminente. El
grupo de revisin estadstica del DMC notificar inmediatamente al presidente del DMC
cualquier evento de inters valorado por los asesores como relacionado con el frmaco de
estudio en una base continua.
Tanto en las reuniones programadas regularmente como las reuniones ad hoc, el DMC
revisar todos los datos de seguridad relevantes, incluyendo todos los eventos de inters
reportados y la valoracin de relacin del investigador y los asesores, y determinar la
valoracin final de relacin para cada evento de inters.
Tanto en las reuniones programadas regularmente como las reuniones ad hoc, el DMC
puede recomendarle al promotor parar el estudio, continuar el estudio con
modificaciones, o continuar el estudio sin modificaciones.
El DMC revisar los datos de seguridad abiertos de todos los estudios en el programa de
desarrollo clnico y pueden recomendar la parada del estudio basada en observaciones de
otros estudios.
Eventos de Inters
Las siguientes definiciones se usarn para definir eventos especficos de inters.
12.1 Definiciones
12.1.1 Definiciones y clasificaciones de los acontecimientos adversos
Acontecimiento adverso
Un AA es cualquier incidencia mdica perjudicial que aparece en un paciente participante
en un estudio clnico tratado con un producto farmacutico (en investigacin o no). Un
AA no tiene necesariamente relacin causal con el tratamiento. Un AA, por tanto, puede
ser cualquier signo (incluso un dato analtico anmalo), sntoma o enfermedad asociada
cronolgicamente con el uso de un medicamento (en investigacin o no) desfavorable y
no previsto, tenga relacin o no con el medicamento (en investigacin o no) (Definicin
de la Conferencia Internacional de Armonizacin [ICH]).
Esto incluye cualquier acontecimiento de nueva aparicin o un agravamiento en
severidad o frecuencia a partir del estado basal, as como cualquier resultado anormal de
los procedimientos diagnsticos, incluso anomalas analticas.
Nota: El promotor recopilar los AA desde la firma del consentimiento informado (Vase
la Seccin 12.2.1 Todos los acontecimientos adversos en el momento del registro del
ltimo acontecimiento adverso).
Acontecimiento adverso grave
Un acontecimiento adverso grave se define en la ICH como cualquier suceso mdico
perjudicial que cumple los siguientes requisitos en cualquier dosis:
Causa la muerte
Es amenazante para la vida
12.2 Procedimientos
12.2.1 Todos los acontecimientos adversos
Se informarn todos los acontecimientos adversos, graves o no, desde el momento de la
firma y fecha del formulario de consentimiento informado hasta 30 das despus de
completar el ltimo procedimiento relacionado con el estudio, incluyendo la visita
postratamiento (seguimiento), (puede incluir el contacto para el seguimiento de
seguridad). Los acontecimientos adversos graves, incluso los informados
espontneamente al investigador en los 30 das siguientes a la ltima administracin del
frmaco del estudio se informarn utilizando el Formulario de Acontecimientos Adversos
Graves. El promotor evaluar la informacin de seguridad que el investigador informe
espontneamente despus del periodo especificado en el protocolo.
Todos los acontecimientos que cumplan la definicin de un acontecimiento adverso
grave se informarn como acontecimientos adversos graves, con independencia de que
procedan de valoraciones especificadas en el protocolo. Todos los acontecimientos
adversos, con independencia de su gravedad, severidad o relacin supuesta con el
tratamiento del estudio se registrarn utilizando terminologa mdica en la
documentacin fuente y en el eCRD. En los casos en que sea posible, se especificar el
diagnstico cuando lo signos y sntomas se deban a una causa comn (ej tos, secrecin
nasal, estornudos, inflamacin de garganta y congestin de cabeza se comunicarn como
infeccin de las vas respiratorias altas). Los investigadores deben registrar en el eCRD
su criterio con respecto a la relacin entre el acontecimiento adverso y el tratamiento del
estudio. Se registrarn en los documentos fuente del sujeto todas las medidas requeridas
para el tratamiento del AA, y se notificarn segn las instrucciones del promotor.
El promotor asume la responsabilidad de la comunicacin adecuada de los AA a las
autoridades sanitarias. El promotor tambin comunicar al investigador todos los AAG
que no estn listados y se asocien al uso del frmaco (inesperados). El investigador (o el
promotor cuando sea necesario) deber comunicar estos acontecimientos al CEIC que
aprob el protocolo, a no ser que el CEIC establezca otro criterio.
Los pacientes (o sus representantes en los casos correspondientes) debern recibir una
tarjeta del estudio indicando el nombre del producto experimental, el nmero del
13.1 Procedimientos
El personal de la investigacin debe informar todos los PQC iniciales al promotor lo
antes posible despus de conocer el acontecimiento.
Si el defecto se combina con un acontecimiento adverso grave, el personal de la
investigacin deber informar el PQC al promotor de acuerdo con los plazos de informe
de los acontecimientos adversos graves (vase la seccin 12.2.2 Acontecimientos
Adversos Graves). Se mantendr una muestra del producto sospechado para una mayor
investigacin en caso de que lo solicite el promotor.
14.2 Acondicionamiento
Los viales del frmaco del estudio (JNJ-42160443 y placebo) se acondicionarn en cajas.
Todo el frmaco del estudio se dispensar en envases convencionales (es decir, sin cierre
a prueba de nios).
14.3 Etiquetado
Las etiquetas del frmaco del estudio contendrn informacin para cumplir los requisitos
reguladores. Las cajas con el frmaco del estudio se etiquetarn indicando el contenido de
la caja, nmero del estudio, nmero de lote, fecha de caducidad, volumen del contenido
del vial, informacin relativa a la conservacin y administracin adecuada del frmaco e
informacin del promotor.
Los materiales peligrosos tales como agujas, jeringuillas y viales utilizados con lquidos
peligrosos se destruirn inmediatamente de una forma segura por lo que no se
conservarn para la contabilidad.
El frmaco del estudio se dispensar bajo la supervisin del investigador, un miembro
cualificado del equipo de la investigacin o un farmacutico del hospital/clnica. El
frmaco del estudio se suministrar nicamente a los pacientes participantes en el mismo.
El frmaco del estudio devuelto no se dispensar de nuevo, ni siquiera al mismo paciente.
No se reetiquetar el frmaco del estudio ni se reasignar a otros pacientes. El
investigador accede a no dispensar ni almacenar el frmaco del estudio en ningn lugar
distinto al centro acordado con el promotor.
16 ASPECTOS TICOS
control del dolor, se permite el uso de medicacin para el dolor episdico a lo largo del
estudio. Se pondrn todos los medios para mantener la medicacin para el dolor
episdico y persistente del paciente a lo largo del periodo de tratamiento doble ciego
utilizando la prctica mdica; no obstante, si el investigador considera necesario
prescribir nuevos analgsicos u otros tratamientos no farmacolgicos, o cambiar la dosis
del analgsico en curso del paciente para controlar mejor el dolor, se le permitir con la
documentacin adecuada de los motivos mdicos.
Despus de completar el periodo de tratamiento doble ciego, los pacientes podrn
incluirse en el periodo de extensin abierto, basndose en el criterio del investigador y de
forma compatible con la seguridad del paciente, y recibirn tratamiento con JNJ-
42160443 abierto. JNJ-42160443 puede ofrecer posibles beneficios del tratamiento a los
pacientes que en otros casos no responden a los analgsicos convencionales y que
experimentan efectos secundarios significativos de esa medicacin.
Se realizar un examen neurolgico completo en la visita de seleccin y evaluaciones y
exploraciones neurolgicas breves (TNSn y MMSE) antes de cada administracin de
frmaco de estudio, para controlar los acontecimientos adversos en los nervios
sensoriales. Adems, un neurlogo realizar una valoracin neurolgica por cualquier
sntoma y signo neurolgico emergente durante el tratamiento, nuevo o con
empeoramiento, y por los detectados en las evaluaciones neurolgicas. Se har
seguimiento de las observaciones hasta su resolucin, estabilizacin o el final del estudio.
Para asegurar mejor la seguridad del paciente, se utilizar un algoritmo para el ajuste de
la dosis con objeto de tomar decisiones acerca de la suspensin del frmaco del estudio.
Un DMC independiente se asegurar de la seguridad continua de los pacientes incluidos
en este estudio. El DMC determinar cuando eventos de inters especficos son
atribuibles al frmaco de estudio. Slo los eventos de inters valorados como atribuibles a
JNJ-42160443 aplicarn para las reglas de parada establecidas para este estudio.
Para todas las enmiendas del protocolo (con exclusin de las nicamente administrativas,
sin consecuencias para los pacientes, datos o realizacin del estudio), y para las
enmiendas y revisiones del formulario de consentimiento informado aplicables, debern
enviarse inmediatamente al CEIC para su revisin y aprobacin antes de implementar los
cambios.
Al menos una vez al ao, se solicitar al CEIC la revisin y revalidacin de la aprobacin
de este estudio clnico. Esta solicitud se documentar por escrito (con exclusin de las
nicamente administrativas, sin consecuencias para los pacientes, datos o realizacin del
estudio).
Al finalizar el estudio, el investigador (o el promotor, cuando se requiera) notificar al
CEIC la finalizacin del estudio.
16.2.3 Consentimiento informado
Cada paciente debe otorgar su consentimiento por escrito de acuerdo con las normas
locales despus de que se le haya explicado la naturaleza del estudio. El formulario de
consentimiento deber firmarse antes de llevar a cabo cualquier procedimiento especfico
del estudio. El formulario de consentimiento utilizado debe ser aprobado por el promotor
y por el CEIC. El consentimiento informado deber ajustarse a los principios de la
Declaracin de Helsinki, el ICH actual, directrices de GCP, normativa aplicable y a la
poltica del promotor.
Antes de entrar en el estudio, el investigador o un miembro autorizado del personal de
investigacin deben explicar a los pacientes potenciales o a su representante legalmente
aceptable los objetivos, mtodos, beneficios razonables esperados y posibles riesgos del
estudio, as como cualquier molestia que pudiera entraar. Se informar a los pacientes
que su participacin es voluntaria y que pueden retirar su consentimiento en cualquier
momento. Se les informar de que si eligen no participar no se vern afectados los
cuidados que reciben para el tratamiento de su enfermedad. Se informar a los pacientes
que hay tratamientos alternativos disponibles si rechazan participar y que de esa negativa
no se perjudicar su tratamiento futuro. Finalmente, se les informar que el investigador
mantendr un registro de identificacin de pacientes para hacer un seguimiento a largo
plazo si fuera necesario, y que las autoridades sanitarias y el personal autorizado del
promotor podrn acceder a sus datos sin violar su confidencialidad, en la medida en que
lo permita la normativa aplicable. Al firmar el formulario de consentimiento informado,
el paciente o su representante legalmente aceptable, autoriza dicho acceso, y accede a que
el mdico del estudio vuelva a contactar con l tras la finalizacin del estudio para
obtener su consentimiento para otras evaluaciones de seguridad, si fuera necesario, o para
obtener informacin de su estado de supervivencia.
El paciente o representante legal dispondr de tiempo suficiente para leer el formulario de
consentimiento informado y la oportunidad de hacer preguntas. Despus de esta
explicacin y antes de la entrada en el estudio, se registrar el consentimiento con la
firma del paciente y la fecha. Despus de haber obtenido el consentimiento, se le dar al
paciente una copia del formulario del consentimiento informado.
Para asegurar que el paciente entiende los riesgos asociados a la exposicin a la
medicacin de estudio, si la paciente se queda embarazada, la seccin de riesgo del
formulario de consentimiento informado debe marcarse con las iniciales de ambos,
paciente e investigador.
Si el paciente no pueden leer o escribir, un testigo imparcial estar presente durante todo
el proceso de consentimiento informado (que incluye la lectura y explicacin de toda la
informacin dada por escrito) y firmar y fechar personalmente el formulario de
consentimiento informado tras el consentimiento verbal del paciente.
Cuando no sea posible el consentimiento previo del paciente y no est disponible el
representante legalmente aceptable, se seguirn los procedimientos de inclusin descritos
en el protocolo con la opinin favorable/aprobacin documentada por el CEIC para
proteger los derechos, seguridad, y bienestar del paciente y para garantizar el
cumplimiento de la normativa aplicable. El paciente debern estar informados acerca del
estudio tan pronto como sea posible y otorgar el consentimiento para continuar.
16.2.4 Privacidad de los datos personales
La recopilacin y procesado de los datos personales de los participantes en este estudio se
limitar a los datos necesarios para investigar la eficacia, seguridad, calidad y utilidad del
producto(s) en investigacin utilizados en este estudio.
Estos datos se recopilarn y procesarn con las precauciones adecuadas para asegurar la
confidencialidad y cumplimiento de la normativa de proteccin de datos. Se adoptarn las
medidas tcnicas y organizativas necesarias para proteger los datos personales frente al
acceso o comunicaciones no autorizadas, destruccin accidental o ilegal, o prdida o
alteracin accidental. El personal del promotor cuyas responsabilidades requieran acceso
a los datos personales aceptar mantener confidencial la identidad de los pacientes del
estudio.
El consentimiento informado obtenido del paciente (o su representante legal) incluye el
consentimiento explcito para el procesamiento de los datos personales y para que el
17 REQUISITOS ADMINISTRATIVOS
17.8 Monitorizacin
El promotor realizar las visitas de monitorizacin en el centro con la frecuencia
necesaria. El monitor registrar las fechas de las visitas en un registro de visitas al centro
que se conservar en el centro. La primera visita tras el inicio se realizar habitualmente
tan pronto como sea posible tras el inicio de la inclusin. En estas visitas, el monitor
comparar los datos de los CRD con los informes del hospital o historias clnicas
(documentos fuente). Se identificarn la naturaleza y localizacin de todos los
documentos fuente para asegurar que el promotor y el personal de la investigacin
conocen todas las fuentes de los datos originales necesarios para completar el eCRD, y
que pueden ser verificados por el monitor. Si se conservan registros electrnicos en el
centro de investigacin, se consultar el mtodo de verificacin con el personal de la
investigacin.
Debe permitirse el acceso directo a la documentacin fuente (historias clnicas) con el
objetivo de verificar que los datos registrados en el eCRD sean coherentes con los
documentos fuente. Los datos de esta revisin de los eCRD y documentos fuente se
consultarn con el personal del estudio. El promotor espera que, durante las visitas de
monitorizacin, estarn disponibles tanto el personal relevante de la investigacin como
los documentos fuente, y que se dispondr de un entorno adecuado para la revisin de los
documentos del estudio. Durante el estudio, el monitor se reunir de forma regular con el
investigador para que le proporcione informacin sobre la realizacin del estudio.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
Bellamy N (2005). The WOMAC Knee and Hip Osteoarthritis Indices: Development,
validation, globalization and influence on the development of the AUSCAN Hand
Osteoarthritis Indices. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39):148-153.
Bower JE (2000), Ganz PA, Desmond KA, et al. Fatigue in breast cancer survivors:
occurrence, correlates, and impact on quality of life. J Clin Oncol 2000;18:743.
Broomhead A (1997), Kerr R, Tester W, et al. Comparison of a once-a-day sustained-
release morphine formulation with standard oral morphine treatment for cancer pain. J
Pain Symptom Manage 1997;14(2):63-73.
Cleeland CS (1994a), Gonin R, Hatfield AK, et al. Pain and its treatment in outpatients
with metastatic cancer. NEJM 1994;330(9):592-596.
Cleeland CS (1994b), Ryan KM. Pain assessment: global use of the Brief Pain Inventory.
Ann Academy of Med 1994;23(2):129-138.
Cleeland CS (2008). Brief Pain Inventory Users Guide (2008). Available on
http://www.mdanderson.org. Accessed September 25, 2008.
Clinical Study Report, Study Number 20040195/AMG 403. A placebo-controlled,
randomized, double-blind, sequential, rising, single dose study to examine the safety,
tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of intravenous and subcutaneous
AMG 403 in healthy young and older adult subjects. Amgen Inc. (18 January 2007).
Clinical Study Report, Study Number 20060145/AMG403. A randomized, double-blind,
placebo-controlled, multiple dose study to evaluate the safety, tolerability and
pharmacokinetics of AMG 403 in younger and older subjects with osteoarthritis knee
pain. Amgen Inc. (31 March 2008).
Clinical Study Report, Study Number DO-118. A randomized, double-blind, controlled
trial of hydromorphone (immediate- and sustained-release) vs. morphine (immediate- and
Sevcik MA (2005), Ghilardi JR, Peters CM, et al. Anti-NGF therapy profoundly reduces
bone cancer pain and the accompanying increase in markers of peripheral and central
sensitization. Pain 2005;115:128-141.
Schag CC (1984), Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited:
reliability, validity, and guidelines. J Clin Onc 1984;2(3):187-193.
Schnitzer TJ (2008), Lane NE, Smith MD, Brown MT. Efficacy and safety of tanezumab
(PF04383119), and anti-nerve growth factor antibody, for moderate to severe pain due to
osteoarthritis (OA) of the knee: A randomized trial. Poster presented at the 12th World
Congress on Pain, Glasglow, Scotland, UK; August 17-22, 2008.
Stjernsward J (1988). WHO cancer pain relief programme. Cancer Surveys
1988;7(1):195-208.
Stjernsward J (1996), Collau SM. The World Health Organization in cancer pain and
palliative care program past, present, and future. J Pain Symptom Manage 1996;12(2):65-
72.
Stone P (1999), Hardy J, Broadley K, Tookman A, Kurowska A, Hern R. Fatigue in
advanced cancer: a prospective, controlled, cross-sectional study. Br J of Cancer
1999;79(9/10):1479-1486.
Stromgren AS (2002), Goldschmidt D, Groenvold M, et al. Self-assessment in cancer
patients referred to palliative care: a study of feasibility and symptom epidemiology.
Cancer 2002;94(2):512-520.
Thacker MA (2007), Clark AK, Marchand F, McMahon SB. Pathophysiology of
peripheral neuropathic pain: immune cells and molecules. International Anesthesia
Research Society 2007;105(3):838-847.
Tofaris JK (2002), Patterson PH, Jessen KR, Mirsky R. Denervated Schwann cells attract
macrophages by secretion of leukemia inhibitory factor (LIF) and monocyte
chemoattractant protein-1 in a process regulated by interleukin-6 and LIF. J Neuroscience
2002;22(15):6696-6703.
Toxicology Report, Study 104219, Safety pharmacology, single-dose cynomolgus
monkey study; data on file.
Toxicology Report, Study 104220, Tissue cross-reactivity; data on file.
Wagner (1996), Myers RR. Endoneurial injection of TNF-alpha produces neuropathic
pain behaviors. Neuroreport 1996;7(18)2897-2901.
Walsh (1990) TD. Prevention of opioid side effects. J of Pain Mgmt 1990;5(6):362-367.
Weskamp (1987) G, Otten U. An enzyme-linked immunoassay for nerve growth factor
(NGF): A tool for studying regulatory mechanisms involved in NGF production in brain
and in peripheral tissues. J of Neurochem 1987;48(6):1779-1786.
Zelenka M, (2005). Schafers M, Sommer C. Intraneural injection of interleukin-1 and
tumor necrosis factor-alpha into rat sciatic nerve at physiological doses induces signs of
neuropathic pain. Pain 2005;116:257-263.
APNDICES
APNDICE 1:
APNDICE 2:
APNDICE 2(CONTINUACIN):
MINI MENTAL STATE EXAMINATION (MMSE)
APNDICE 2(CONTINUACIN):
MINI MENTAL STATE EXAMINATION (MMSE)
APNDICE 3:
APNDICE 3 (CONTINUACIN):
DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN SNTOMAS O SIGNOS
NEUROLGICOS EMERGENTES DURANTE EL TRATAMIENTO
sntomas y signos neurolgicos, sensoriales o motores persistentes son de
grado 3 (interfieren con la actividad diaria pero no son incapacitante) o
menor, segn Criterios comunes de terminologa modificados en
acontecimientos adversos neuropticos, y
el paciente est experimentando alivio del dolor clnicamente significativo,
valorado por el investigador, son el acuerdo entre el investigador y el
paciente, la administracin de frmaco de estudio puede continuar a la
misma dosis (9 mg) o inferior (3 mg).
Si algunos de los criterios anteriormente listados no se cumplen, se debe seguir
el siguiente algoritmo:
Ajuste de la dosis: En caso de sntomas y signos neurolgicos persistentes,
considerados por el investigador como relacionados con el frmaco de estudio,
en el momento de la valoracin neurolgica, el paciente puede continuar en el
periodo de tratamiento doble ciego y no se administrar el frmaco del estudio
en el periodo de extensin abierto hasta que se hayan resuelto los sntomas y
signos.
Si se han resuelto en 3 meses los signos y sntomas neurolgicos, se har un
ajuste descendente de la dosis en una etapa (es decir, 9 mg en 0,9 mL a 3 mg en
0,3 mL) durante el periodo de extensin abierto. Si la dosis en curso de un
paciente es la mnima permitida (es decir, 3 mg en 0,3 mL), se suspender el
frmaco del estudio.
Si el paciente pierde 3 administraciones dosis consecutivas, deber ser retirado
del estudio.
Si no se han resuelto los signos y sntomas en 3 meses despus de la aparicin
del acontecimiento, se suspender el frmaco del estudio.
APNDICE 3 (CONTINUACIN):
DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN SNTOMAS O SIGNOS
NEUROLGICOS EMERGENTES DURANTE EL TRATAMIENTO
Valoracin neurolgica
No
Continuar con la dosis en resueltos
curso 3 meses
Si se pierde una dosis despus
del Suspensin del
programada, iniciar de nuevo
episodio frmaco del
la administracin del frmaco
estudio
del estudio una vez cada 4
semanas tan pronto como sea
posible
Resuelto
APNDICE 4:
Neurologa
Acontecimiento Nombre 1 2 3 4 5
adverso abreviado
Neuropata Neuropata Sntomas Sntomas Sntomas Sntomas Muerte
sensoriales sensoriales sensoriales sensoriales o
o motores o motores o motores motores con
sin cambios concambios con cambios en los
en los en los cambios en hallazgos de la
hallazgos de hallazgos de los evaluacin
la la hallazgos de neurolgica
evaluacin evaluacin la objetiva,
neurolgica neurolgica evaluacin cuando se
objetiva, objetiva, neurolgica compara con el
cuando se cuando se objetiva, periodo basal
compara compara cuando se que son
con el con el compara incapacitantes
periodo periodo con el
basal basal que periodo
no basal que
interfieren interfieren
con las con las
actividades actividades
cotidianas o cotidianas
ADLs y/o ADLs
Nota: La neuropata sensitiva del nervio craneal se grada como neuropata craneal-Seleccionada
ADLs=Actividades cotidianas (Activities of daily living).
APNDICE 5:
APNDICE 6:
APNDICE 7:
APNDICE 8:
Schag CC (1984), Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited: reliability, validity, and
guidelines. J Clin Onc 1984;2(3):187-193.
APNDICE 9:
INSTRUCCIONES PARA EL PACIENTE: Cada da, introduzca en el diario las siguientes evaluaciones
del dolor causado por el cncer, comenzando por lo menos 5 das antes de la Visita 2 y hasta la Visita 10.
1. Por favor, punte el dolor asociado al cncer indicando un nico nmero que se corresponda al
nivel de dolor que tiene en este momento. (En dos momentos del da: entre las 7 y las 10 de la
maana, y entre las 7 y las 10 de la noche.)
Seleccione el nmero que describa mejor el nivel de dolor asociado al cncer que tiene en este momento.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
2. Por favor, punte el dolor asociado al cncer indicando el nico nmero que mejor describa su
dolor medio durante las ltimas 24 horas. (nicamente por las noches)
Seleccione el nmero que mejor describa su dolor medio asociado al cncer en las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
3. Por favor, evale el dolor asociado al cncer indicando el nico nmero que mejor se corresponda
con el peor dolor que haya tenido en las ltimas 24 horas. (nicamente por las noches)
Seleccione el nmero que mejor describa el peor dolor asociado al cncer en las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
4. Cuntas veces ha tomado una medicacin opicea para el dolor sbito en las ltimas 24 horas?
(nicamente por las noches)
5. Por favor, indique la hora y la cantidad de dosis de medicacin opicea para el dolor sbito cada
vez que tomaba una dosis.
APNDICE 9: CONTINUA
ESCALA DE CLASIFICACIN NUMRICA (ECN). EVALUACIONES DEL DOLOR CAUSADO
POR EL CNCER
Fase de tratamiento Doble-ciego ( Diario)
Maana Noche
Evaluacin
(7:00 AM-10:00AM) (7:00 PM-10:00 PM)
Cunto dolor tiene en
X X
este momento
Intensidad promedio de
dolor en las ltimas 24 NA X
horas
Peor dolor en las
NA X
ltimas 24 horas
Cuntas veces ha
tomado opioides para el
NA X
dolor sbito en las
ltimsa 24 horas?
Hora de cada dosis de
opioides para el dolor
En la hora en la que se toma cada dosis de medicacin de rescate
sbito cada vez que
toma una dosis
1. Seleccione el nmero que mejor describa su PEOR dolor relacionado con el cncer en las
ltimas 24 horas en una escala del 0 al 10 (0 ausencia de dolor y 10 el peor dolor imaginable).
2. Cuntas veces ha tomado opioides para el dolor sbito en las ltimsa 24 horas?
APNDICE 9: CONTINUA
1. Seleccione el nmero que mejor describa su PEOR dolor relacionado con el cncer en las ltimas
24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
2. Seleccione el nmero que mejor describa su dolor MEDIO asociado al cncer en las ltimas 24
horas
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
3. Seleccione el nmero que mejor describa su dolor asociado al cncer en ESTE MOMENTO
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor
dolor imaginable
APNDICE 10:
1. Por favor, indique el origen de su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) ____________
Por favor, evale su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) indicando un nico nmero que
describa mejor su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
Seleccione el nmero que mejor describa su dolor medio durante las ltimas 24 horas.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor dolor
imaginable
2. Por favor, indique el origen de su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) ____________
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor dolor
imaginable
3. Por favor, indique el origen de su dolor (excluyendo el dolor asociado al cncer) ____________
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor dolor
imaginable
APNDICE 11:
APNDICE 12:
Muchsima mejora= 1
Mucha mejora = 2
Mejora mnima = 3
Ningn cambio = 4
Empeoramiento mnimo = 5
Mucho empeoramiento = 6
Muchsimo empeoramiento = 7
APNDICE 13:
APNDICE 14:
1. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling one number that best describes your
fatigue right NOW.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
No Fatigue as bad as
Fatigue you can
imagine
2. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling the one number that best describes your
USUAL level of fatigue during the past 24 hours.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
No Fatigue as bad as
Fatigue you can
imagine
3. Please rate your fatigue (weariness, tiredness) by circling the one number that best describes your
WORST level of fatigue during the past 24 hours.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
No Fatigue as bad as
Fatigue you can
imagine
Adapted from the Brief Fatigue Inventory, Copyright 1997, The University of Texas M.D. Anderson
Cancer Center, All rights reserved.
APNDICE 15:
Cuestionario de Salud
Versin Espaola
Marque con una cruz la respuesta de cada apartado que mejor describa su estado de salud
el da de HOY.
Movilidad
No tengo problemas para caminar
Tengo algunos problemas para caminar
Tengo que estar en la cama
Cuidado Personal
No tengo problemas con el cuidado personal
Tengo algunos problemas para lavarme o vestirme
Soy incapaz de lavarme o vestirme
Dolor/Malestar
No tengo dolor ni malestar
Tengo moderado dolor o malestar
Tengo mucho dolor o malestar
Ansiedad/Depresin
No estoy ansioso ni deprimido
Estoy moderadamente ansioso o deprimido
Estoy muy ansioso o deprimido
5 0
4 0
3 0
2 0
1 0
0
El peor estado
de salud
imaginable
APNDICE 16:
APNDICE 17:
Asegurarse que los tubos PAXgene estn a temperatura ambiente (ej 18C a 25C) , antes de
su uso,
Si los tubos PAX gene para RNA son los nicos tubos extrados en el momento especfico,
entonces se debe extraer un tubo de desecho previo a la extraccin del tubo de RNA.
Cuando se extraen mltiples tubos para distintas recogidas, los tubos PAXgene para RNA
deben ser los ltimos tubos extrados.
Recoger 5 mL de sangre en dos tubos PAXgene de 2-5 mL en cada momento especfico y
sujetar los tubos PAXgene RNA verticalmente bajo el brazo del paciente durante la
extraccin.
Tras la extraccin de sangre, invertir con suavidad los tubos PAXgene de RNA de 8 a 10
veces.
Mantener los tubos PAXgene de RNA de 2.5 mL a temperatura ambiente durante 2 a 3 horas.
Congelar y almacenar los tubos PAXgene RNA en posicin vertical en un congelador de -
20C a -70C.
APNDICE 18:
ESTRUCTURA DE LA ETIQUETA:
1. Cada etiqueta se compone de dos partes
idnticas.
2. La parte de atrs de la etiqueta, y la etiqueta
en s misma estn perforadas.
APNDICE 19:
APNDICE 20:
APNDICE 20:
Por favor, punte el dolor en el lugar de la inyeccin indicando un nico nmero que describa mejor
su dolor.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Sin El peor dolor dolor
imaginable
Por favor, evale el lugar de la inyeccin para cuatro categoras: enrojecimiento, sensibilidad,
inflamacin y endurecimiento. Cada categora estar basada en la siguiente puntuacin.
0 (Ninguno)
1 (Ligero)
2 (Moderado)
3 (Agudo)
Anote la puntuacin de cada una de las cuatro categoras que se indican a continuacin.
Enrojecimiento: ___________
Sensibilidad: ___________
Inflamacin: ___________
Endurecimiento: ___________