Origen y desarrollo
Los linfocitos T reguladores se generan, sobre todo, por el reconocimiento del antgeno propio en
el timo y por el reconocimiento de antgenos propios y extraos en los rganos linfticos
perifricos. En el proceso de ontogenia de los linfocitos T en el timo, algunos linfocitos T CD4+
autorreactivos que se encuentran con antgenos propios en el timo no son eliminados por seleccin
negativa, sino que se diferencian en linfocitos T reguladores especficos frente a estos antgenos
propios. Esta seleccin se lleva a cabo cuando interaccionan molculas del complejo de
histocompatibilidad de clase II (CMH clase II) unidas a pptido propio con el receptor de
linfocitos T (TCR). En el caso de los linfocitos T reguladores naturales, la expresin de FOXP3
depende de la unin de CD28 con sus ligandos CD80/CD86, proceso requerido para que estas
clulas no sean eliminadas por seleccin negativa; sin embargo, otros tipos de linfocitos T
reguladores (inducibles) no expresan FOXP3 hasta que son estimulados en la periferia del timo,
tanto por presentacin antignica como por factores como TGF-beta, IL-10, IFN-alfa y
estrgenos.23
Tipos
Los linfocitos T reguladores pueden ser:
Funcin
Para funcionar adecuadamente, el sistema inmune debe discriminar entre lo propio y lo no propio.
Cuando esta capacidad se pierde el sistema inmunitario comienza a destruir clulas y tejidos del
cuerpo que como resultado causan las enfermedades autoinmunes. Los linfocitos T reguladores
suprimen efectivamente la activacin del sistema inmunitario protegiendo as contra la
autoreactividad. El rol crtico que los linfocitos T reguladores cumplen en el sistema inmunitario
se ve evidenciado en el grave sndrome autoinmune que resulta cuando hay una deficiencia
gentica en las clulas T reguladoras.
Mecanismos de accin
El mecanismo molecular por el cual los linfocitos T reguladores cumplen su funcin no ha sido
bien caracterizado y es sujeto de intensa investigacin. Lo que s se conocen son los posibles
mecanismos bsicos mediante los cuales los linfocitos T reguladores llevan a cabo su funcin. En
otras propiedades, bloquean la activacin de linfocitos T y hacen a las clulas presentadoras de
antgeno menos eficientes. Se han establecido 4 posibles mecanismos de accin supresora
mediados por linfocitos T reguladores:
Supresin mediada por citocinas.Esta supresin ocurre por la secrecin de las citocinas
antiiflamatorias tales como IL-10 y TGF-beta, que actan directamente sobre la poblacin
de linfocitos T efectores, o bien tienen un efecto inhibidor sobre las clulas presentadoras
de antgeno (APCs), induciendo de esta manera una respuesta de tolerancia.
Efecto citoltico. Mediado por granzimas, las cuales producen activacin de la va de las
caspasas; y perforinas, que producen lisis osmtica. Mediante ambos mecanismos,
provocan la muerte del linfocito T efector.
Supresin mediada por competencia. Esta competencia se basa en la utilizacin de
factores de crecimiento (por ejemplo IL-2) tanto por los linfocitos T reguladores como por
las clulas efectoras, al no existir la posibilidad de proliferacin de estas ltimas, se acaba
induciendo la apoptosis de esta poblacin, as como la interferencia en sus mecanismos de
activacin.
Inhibicin de la maduracin y funcin de las clulas presentadoras de antgeno
(ACPs). Esta inhibicin se lleva a cabo a travs de la unin del TCR del linfocito T
regulador, con el MHC clase II de las clulas presentadoras de antgeno; y a travs de la
interaccin entre el receptor CTLA-4 del linfocito T regulador con las molculas
CD80/CD86 de las clulas presentadoras de antgeno. De esta forma, se induce una
respuesta que inhibe maduracin y funcionalidad de las clulas presentadoras de antgeno.5
El objetivo sera dirigir la respuesta inmune del donante contra las propias clulas del paciente que
causan el rechazo, evitando la enfermedad injerto contra husped (EICH). En diversos estudios se
ha desarrollado la posibilidad de utilizar clulas T reguladoras que controlasen EICH y
favoreciesen el efecto injerto contra tumor (EICT). Mantener la actividad EICT y suprimir EICH
es el objetivo que se busca en los trasplantes. Est muy estudiado que los linfocitos T reguladores
CD4+ CD25+ procedentes del donante inhiben EICH despus de un trasplante alognico de
mdula sea (donante genticamente similar pero no idntico) a travs del complejo mayor de
histocompatibilidad. En concreto, se ha visto que en los linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ del
husped suprimen la expansin temprana de clulas T aloreactivas (contra el trasplante), la
expresin de su receptor IL-2R y su capacidad para inducir EICH sin disminuir su funcin de
favorecer EICT, mediada por la lisis de la va de las perforinas. Los linfocitos T reguladores CD4+
CD25+ son clulas muy potentes que pueden separar EICH de la actividad EICT mediada por el
resto de linfocitos T convencionales del donante.7