Abstrak

Kasus pertama yang diketahui dari sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS), yang terkait
dengan infeksi oleh coronavirus baru (CoV), terjadi pada tahun 2012 di Yordania namun
dilaporkan secara retrospektif. Kasus pertama yang dilaporkan publik adalah dari Jeddah, di
Kerajaan Arab Saudi (KSA). Sejak saat itu, urutan MERS-CoV telah ditemukan di kelelawar
dan di banyak unta dromedaris (DC). MERS-CoV adalah enzimatis di DC melintasi Jazirah
Arab dan di beberapa bagian Afrika, menyebabkan penyakit saluran pernapasan bagian atas
ringan di reservoir unta dan infeksi sporadis namun jarang terjadi. Tepatnya bagaimana virus
mentransmisikan ke manusia tetap tidak diketahui namun paparan yang dekat dan panjang
tampaknya menjadi persyaratan. KSA adalah titik fokus MERS, dengan mayoritas kasus
manusia. Pada manusia, MERS sebagian besar dikenal sebagai penyakit saluran pernapasan
bagian bawah (RAD) yang melibatkan demam, batuk, kesulitan bernafas dan pneumonia
yang dapat berlanjut ke sindrom distres pernafasan akut, kegagalan multiorgan dan kematian
pada 20% sampai 40% dari mereka yang terinfeksi. Namun, MERS-CoV juga telah terdeteksi
pada penyakit ringan dan seperti influenza dan pada mereka yang tidak memiliki tanda atau
gejala. Laki-laki yang lebih tua paling jelas menderita penyakit berat dan pasien MERS
sering mengalami komorbiditas. Dibandingkan dengan acute respiratory syndrome (SARS)
akut, penyakit koronavirus zoonosis lain yang kadang fatal, yang telah hilang, MERS
berkembang lebih cepat pada kegagalan pernafasan dan cedera ginjal akut (juga memiliki
afinitas untuk pertumbuhan sel ginjal dalam kondisi laboratorium), adalah Lebih sering
dilaporkan pada pasien dengan penyakit yang mendasari dan lebih sering berakibat fatal.
Sebagian besar kasus MERS manusia telah dikaitkan dengan penyimpangan dalam
pencegahan dan pengendalian infeksi (IPC) di rangkaian layanan kesehatan, dengan sekitar
20% dari semua deteksi virus dilaporkan di antara petugas layanan kesehatan (petugas
kesehatan) dan eksposur yang lebih tinggi pada mereka yang memiliki pekerjaan yang
membawa mereka ke dalam kontak dekat. Dengan unta Survei sero telah menemukan bukti
infeksi masa dewasa yang meluas pada unta dewasa dan paparan masa lampau yang terbatas
di antara manusia. Diagnostik berbasis diagnostik reverse transcriptase real-time polymerase
chain reaction (RT-rtPCR) sensitif, telah divalidasi hampir sejak dimulainya kemunculan
MERS. Sementara virologi dasar MERS-CoV telah berkembang dalam tiga tahun terakhir,
pemahaman tentang interaksi antara unta, lingkungan, dan keterbatasan manusia tetap
terbatas.

Kata kunci

Sindrom pernapasan Timur Tengah Coronavirus MERS Epidemiologi Diagnostik Transmisi

Latar Belakang
Email dari Dr Ali Mohamed Zaki, seorang ahli virologi Mesir yang bekerja di Rumah Sakit
Dr Soliman Fakeeh di Jeddah di Kerajaan Arab Saudi (KSA) mengumumkan budaya pertama
dari sebuah coronavirus baru ke seluruh dunia. Email tersebut dipublikasikan di situs jaringan
penyakit muncul profesional (ProMED) pada tanggal 20 September 2012 [ 1 ] (Gambar 1 ) dan
menggambarkan kasus pertama yang dilaporkan, seorang pria berusia 60 tahun dari Bisha di
KSA. Informasi ini menyebabkan penemuan cepat kasus kedua virus, kali ini pada pasien
yang sakit di Inggris Raya, yang telah dipindahkan dari Qatar untuk perawatan [ 2 ]. Virus
baru ini pada awalnya disebut novel coronavirus (nCoV) dan yang selanjutnya berjudul
sindrom respiratoy Timur Tengah coronavirus (MERS-CoV). Pada tanggal 2 September
2015, telah ada 1.493 pendeteksian RNA virus atau antibodi spesifik virus di 26 negara
(Berkas tambahan 1 : Gambar S1) yang dikonfirmasi oleh Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO), dengan lebih dari sepertiga orang positif Sekarat (setidaknya 527, 35%) [ 3 ].

Ara. 1

Garis waktu beberapa tonggak sejarah ilmiah, pertemuan massa tentang relevansi dan
kelompok dan wabah yang menarik bagi pemahaman infeksi MERS-CoV di antara manusia
dan penularan dari hewan ke manusia. Lingkaran kuning menunjukkan ketika sebuah negara
melaporkan sebuah deteksi yang dikonfirmasi oleh laboratorium dan sebuah lingkaran oranye
menunjukkan transmisi lokal berikutnya. Contoh penyebutan kontak DC sebelum penyakit
ditunjukkan oleh ikon unta hitam. DPP4-dipeptidil peptidase 4; KSA-Kerajaan Arab Saudi;
Antibodi monoklonal Mab; Adenovirus rAdV-rekombinan; Rmi-rekombinasi modifikasi
virus vaccinia Ankara; UEA-Uni Emirat Arab

Sejak laporan pertama, proses penemuan yang lambat selama dua sampai tiga tahun
berikutnya mengungkapkan virus yang telah menginfeksi lebih dari 90% unta dromedaris
dewasa (DC; Camelus dromedarius ) di KSA [ 4 ], juga di seberang Semenanjung Arab dan
bagian-bagiannya. Dari Afrika yang merupakan sumber impor DC untuk KSA [ 5 ]. Sampai
saat ini, MERS-CoV belum terdeteksi di DC yang diuji di kebun binatang atau hewan ternak
dari bagian lain dunia [ 6 - 9 ]. Terkadang, virus ditularkan dari DC yang terinfeksi ke
manusia yang terpapar. Transmisi berikutnya ke manusia lain membutuhkan paparan yang
relatif dekat dan berkepanjangan [ 10 ].

Isolasi virus pertama dipatenkan dan kekhawatiran diajukan bahwa ini akan membatasi akses
terhadap virus dan diagnostik virus [ 11 , 12 ]. Namun, diagnostik berbasis chainase
transkripsiase real-time polymerase chain reaction (RT-rtPCR) yang sensitif dan divalidasi
dengan cepat dijelaskan dan virus dibuat tersedia secara bebas sesuai dengan pertimbangan
keamanan hayati rutin [ 13 ]. Epidemiologi dan penelitian selanjutnya telah mengidentifikasi
reseptor sel sebagai exopeptidase dipeptidyl peptidase 4 (DPP4; juga disebut CD26); Bahwa
MERS-CoV memiliki tropisme yang luas, bereplikasi lebih baik di beberapa jalur sel dan
memunculkan respons yang lebih proinflamasi daripada SARS-CoV; Tersebar luas di DC;
Memiliki potensi untuk menginfeksi hewan lain dan bahwa MERS membunuh host
manusianya lebih sering daripada SARS (20-40% berbanding 9% untuk SARS [ 14 ]) [ 15 -
19 ].

Pada manusia, penyakit terang diberi nama sindrom pernafasan Timur Tengah, dengan
akronim MERS. Dari kejadian menumpahkan hewan ke manusia, MERS-CoV menyebar
secara sporadis di antara orang-orang, menyebabkan penyakit yang lebih parah di antara
orang dewasa yang lebih tua, terutama laki-laki, dengan penyakit yang sudah ada
sebelumnya. Penyebaran MERS-CoV di antara manusia sering dikaitkan dengan wabah di
rumah sakit, dengan sekitar 20% dari semua kasus sampai saat ini melibatkan petugas
layanan kesehatan (petugas kesehatan).

Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS)

Meskipun DC tampaknya menderita setara dengan 'flu biasa' dari infeksi MERS-CoV, pada
manusia, virus tersebut dapat menjadi patogen yang lebih serius dan oportunistik terkait
dengan kematian hingga 40% kasus yang dilaporkan. Belum dapat dipastikan apakah infeksi
yang diduga didapat dari sumber hewan menghasilkan hasil yang lebih parah daripada yang
menyebar di antara manusia [ 20 ]. Studi telah menetapkan bahwa masa inkubasi rata-rata
untuk MERS adalah lima sampai enam hari, berkisar antara dua sampai 16 hari, dengan 13
sampai 14 hari antara saat penyakit dimulai pada satu orang dan kemudian menyebar ke yang
lain [21-24]. Di antara mereka yang menderita penyakit progresif, median waktu kematian
adalah 11 sampai 13 hari, mulai dari lima sampai 27 hari [ 23 , 24 ]. Demam dan gejala
gastrointestinal dapat membentuk prodrom, setelah itu gejala menurun, hanya untuk diikuti
oleh sistemik yang lebih parah dan sindrom pernafasan [ 25 , 26 ].

Definisi sebuah kasus

Definisi kasus WHO yang pertama menunjukkan kemungkinan kasus MERS berdasarkan
adanya penyakit demam, batuk dan kebutuhan rawat inap dengan dugaan keterlibatan saluran
pernapasan bagian bawah (LRT). Ini juga mencakup peran untuk kontak dengan kasus yang
mungkin atau dikonfirmasi atau untuk perjalanan atau tinggal di Jazirah Arab. Jika dipatuhi
secara ketat, hanya sindrom berat yang akan dikenai pengujian laboratorium, yang
merupakan paradigma sejak dini [ 21 ]. Dari bulan Juli 2013, definisi kasus WHO yang
direvisi mencakup pentingnya mencari dan memahami peran kasus asimtomatik dan dari
bulan Juni 2014, definisi WHO lebih jelas menyatakan bahwa kasus yang dikonfirmasi
termasuk orang yang sampelnya adalah RT-PCR positif untuk MERS- CoV, atau yang
menghasilkan serokonversi, terlepas dari tanda dan gejala klinis. [ 28 - 30 ] Selain WHO dan
KSA, laporan kesehatan, kasus asimtomatik atau subklinis infeksi MERS-CoV
didokumentasikan dalam literatur ilmiah meskipun tidak selalu sesering yang terjadi pada
awal [ 31 , 32 ]. Definisi KSA dari sebuah kasus menjadi lebih ketat pada tanggal 13 Mei 2014,
bergantung pada kehadiran kedua fitur klinis dan konfirmasi laboratorium [ 33 ]. Pengujian
terhadap orang-orang asimtomatik direkomendasikan mulai dari bulan Desember 2014 [ 34 ],
diperkuat oleh definisi kasus yang dikeluarkan oleh KSA Kementerian Kesehatan pada bulan
Juni 2015 [ 35 ].

KSA telah menjadi sumber 79% kasus manusia. MERS berat diketahui karena dampaknya di
antara pria usia lanjut dengan penyakit komorbid termasuk diabetes melitus, sirosis dan
berbagai kondisi paru-paru, ginjal dan jantung [ 36 - 38 ]. Menariknya pada bulan Juni 2015,
sebuah wabah di Korea Selatan mengikuti distribusi serupa [ 39 , 40 ]. Di antara gejala yang
dikonfirmasi laboratorium, gejala demam, batuk dan saluran pernafasan bagian atas (URT)
biasanya terjadi lebih dulu, diikuti dalam seminggu dengan tekanan LRT progresif dan
limfopaenia [ 37 ]. Pasien sering datang ke rumah sakit dengan pneumonia, atau lebih buruk
lagi, dan infeksi bakteri sekunder telah dilaporkan [ 37 , 41 ]. Penyakit dapat berkembang
menjadi sindrom distres pernafasan akut dan kegagalan sistem multiorgan [ 37 ]. MERS
dilaporkan telah membunuh sekitar 35% dari semua kasus yang dilaporkan, 42% kasus di
KSA, namun hanya 19% kasus di Korea Selatan, di mana angka kematian berkisar antara 7%
di antara kelompok usia yang lebih muda sampai 40% di antara mereka yang berusia 60
tahun ke atas [ 42 ]; Semua mungkin nilai meningkat dengan infeksi asimtomatik atau ringan
kadang tidak dicari atau tidak dilaporkan [ 34 ]. Perawatan pendukung umum adalah kunci
untuk mengelola kasus yang parah [ 43 ]. Anak-anak di bawah usia 14 tahun jarang
dilaporkan positif terhadap MERS-CoV, yang hanya terdiri dari 1,1% (n = 16) dari total
kasus yang dilaporkan. Antara tanggal 1 September 2012 dan 2 Desember 2013, sebuah
penelitian menggambarkan penghitungan kasus anak-anak di KSA, yang berlangsung pada
usia 11 (dua sampai 16 tahun; rata-rata 13 tahun); Sembilan asimtomatik (72%) dan satu bayi
meninggal [ 44 ]. Di Amman, Yordania, 1.005 sampel dari anak-anak yang dirawat di rumah
sakit di bawah usia dua tahun dengan gejala demam dan / atau tanda-tanda dan gejala
pernafasan telah diuji namun tidak ada yang positif untuk RNA MERS-CoV, walaupun saat
itu juga dikumpulkan pada wabah yang diketahui MERS-CoV di kota tetangga Al-Zarqa [ 45
]. Hasil kelahiran trimester kedua terjadi pada wanita hamil selama penyakit pernafasan akut
dan sementara tidak positif RT-rtPCR, ibu kemudian mengembangkan antibodi terhadap
MERS-CoV, yang menunjukkan adanya infeksi baru-baru ini [ 46 ]. Riwayat paparannya
terhadap famili positif MERS-CoV RT-rtPCR dan suami antibodi-reaktif, masa inkubasi dan
riwayat gejalanya memenuhi kriteria WHO untuk menjadi kasus MERS-CoV yang mungkin
terjadi [ 46 ].

Pengujian laboratorium untuk mengkonfirmasi infeksi

MERS-CoV masa lalu atau sekarang
Metode diagnostik diterbitkan dalam beberapa hari setelah email ProMED mengumumkan
kasus MERS pertama [ 47 ], termasuk beberapa kriteria standar RT-rtPCR standar di rumah
(Gambar 2 ) serta budaya virus di sel Vero dan LLC-MK2 [ 18 , 47 , 48 ]. Sel epitelial
adenokarsinoma kolorektal (Caco-2) sejak saat itu direkomendasikan untuk mengisolasi
infeksi MERS-CoV [ 49 ]. Kami sebelumnya meninjau tropisme luas MERS-CoV [ 5 ].
Namun, seperti yang dijelaskan dengan baik, kultur sel adalah metode yang lambat, khusus
dan tidak sensitif [ 50 ] sedangkan teknik berbasis PCR adalah metode yang disukai untuk
deteksi MERS-CoV.

Ara. 2
Skema genom MERS-CoV digambar ke skala (EMC / 2012; JX869059 [ 18 ].). Bingkai
bacaan terbuka ditunjukkan sebagai persegi panjang kuning yang dikelompokkan menurut
daerah yang tidak diterjemahkan (UTR; persegi panjang abu-abu ). FS-frame-shift Daerah
yang diprediksi meliputi titik impas rekombinasi ditandai dengan pil jeruk. Dibuat
menggunakan Geneious v8.1 [ 211 ] dan diberi catatan menggunakan Adobe Illustrator. Di
bawah ini adalah skematik yang menggambarkan lokasi primer RT-PCR ( panah biru
menunjukkan arah) dan oligopilen (persegi panjang hijau ) yang digunakan dalam tes
skrining RT-rtPCR yang paling awal dan pengujian sekuensing RT-PCR konfirmatori
konvensional, semi-nested (tiga primer) RT-PCR [ 47 , 48 ]. Urutan publikasi dicatat pertama
[27 September 2012; Merah] dan kedua [6 Desember 2012; Oranye] persegi panjang
berwarna; Keduanya dari Corman et al. [ 47 , 48 ] Tes tersebut direkomendasikan oleh WHO
disorot di bawah titik-titik kuning [ 53 ]. NSeq reverse primer secara konsisten mengandung
satu urutan ketidakcocokan dengan varian MERS-CoV. Versi yang diubah dari Mackay IM,
Arden KE. Sindrom pernapasan Timur Tengah: Infeksi coronavirus yang muncul dilacak oleh
orang banyak. Virus Res 2015 Vol 202: 60-88 dengan izin dari Elsevier [ 5 ]

Deteksi molekuler MERS-CoV RNA secara real time

Bingkai bacaan terbuka pertama (ORF 1a dan 1b; Gambar 2 ) telah menjadi target diagnostik
dan taksonomi utama untuk identifikasi spesies CoV. Dengan kurang dari 80% identitas
antara urutan asam amino MERS ORF 1ab dan famili betacoronavirus, batuan HKI4 dan
HKU4 Tylonycteris kelelawar, dapat disimpulkan bahwa itu adalah virus baru dan berbeda.
MERS-CoV diprediksi akan mengkodekan sepuluh bingkai bacaan yang terbuka dengan 5
'dan 3' daerah yang tidak diterjemahkan [ 51 ]. Protein struktural meliputi spike (S), amplop
(E), membran (M) dan nukleokapsid (N) [ 52 ]. Produk ORF1a dan ORF1b diprediksi
menyandikan protein nonstruktural.

Mayoritas pengujian spesimen sampai saat ini telah menggunakan tes RT-rtPCR yang
divalidasi yang terbukti sensitif dan spesifik [ 47 , 48 , 53 ]. Kit RealStar menggunakan tes
yang direkomendasikan WHO ini [ 54 ]. Urutan target tes skrining ini tidak berubah di antara
genom yang diperiksa sampai setidaknya pertengahan-2015 (pengamatan IMM). Uji RT-
rtPCR lainnya telah dikembangkan dan divalidasi untuk digunakan sebagai alat diagnostik
berbasis laboratorium [ 55 - 57 ]. Selain itu, tes isotermal loop-mediated [ 58 , 59 ] atau
recombinase polymerase [ 60 ] telah dirancang untuk penempatan di lapangan.

Deteksi antigen MERS-CoV

Deteksi antigen MERS-CoV belum umum terjadi namun kombinasi waktu penyelesaian
singkat dari hasil uji, throughput yang tinggi dan identifikasi protein virus menjadikannya
pilihan yang menarik. Deteksi protein virus daripada viral RNA menunjukkan kemungkinan
adanya virus menular. Alat imunokromatografi cepat pertama yang dijelaskan dapat
mendeteksi protein nukleokapsida MERS-CoV rekombinan dari penyeka hidung
konvensional dengan sensitivitas 94% dan spesifisitas 100% dibandingkan dengan RT-rtPCR
[ 61 ]. Pendekatan yang berbeda menggunakan ELISA antibodi berbasis monoklonal yang
menargetkan protein nukleokapsid MERS-CoV dengan sensitivitas 10 spesisitas TCID 50 dan
100% [ 62 ].

Tes untuk mengidentifikasi respons humoral terhadap infeksi MERS-CoV

sebelumnya di antara manusia
Demonstrasi serokonversi ke infeksi MERS-CoV memenuhi definisi WHO saat ini tentang
kasus yang begitu optimal dan benar-benar divalidasi sero-assays yang digunakan bersamaan
dengan sejarah klinis yang baik berguna untuk mengidentifikasi infeksi MERS-CoV
sebelumnya dan membantu mendukung penelitian transmisi. Karena pengujian serologi
bersifat retrospektif, biasanya mendeteksi jejak virus, dalam bentuk antibodi, jika tidak ada
tanda atau gejala penyakit dan seringkali tanpa adanya viral RNA [ 63 ].

Survei sero-survey yang strategis dan luas yang menggunakan sampel yang dikumpulkan
setelah 2012 jarang terjadi. Sebagian besar Jazirah Arab dan semua Tanduk Afrika
kekurangan data dasar yang menggambarkan proporsi masyarakat yang mungkin terinfeksi
oleh MERS-CoV. Namun, survei sero telah banyak digunakan untuk menjelaskan peran DC
sebagai sumber transmisi untuk MERS-CoV. Karena identitas dibagi antara DC dan manusia
MERS-CoV (lihat epidemiologi molekuler: menggunakan genom untuk memahami wabah ),
tes serologis untuk survei sero DC harus dapat ditransfer ke skrining manusia dengan
konfigurasi ulang yang minimal. Juga, tidak ada variasi aktivitas netralisasi diagnostik yang
relevan yang ditemukan dari berbagai isolat MERS-CoV yang beredar dan sera, sehingga
seluruh virus atau tes sero berbasis protein harus dilakukan secara setara dalam mendeteksi
tanggapan serologis terhadap MERS-CoV tunggal. Serotipe [ 49 ]. Pengembangan uji
serologis kuat memerlukan panel yang dapat diandalkan untuk hewan berkarakter atau sera
manusia yang baik, termasuk yang positif untuk antibodi yang spesifik untuk MERS-CoV,
dan juga kemungkinan sumber reaksi silang [ 64 ]. Mendapatkan bahan-bahan ini bermasalah
dan memperlambat pengembangan dan komersialisasi tes deteksi antibodi untuk pengujian
manusia [ 64 ]. Sejumlah kit ELISA komersial, kit immunofluorescent assays (IFA), protein
rekombinan dan antibodi monoklonal telah dilepaskan [ 31 , 65 - 68 ]. Awalnya, IFA
konvensional digunakan untuk survei sero manusia. Ini bergantung pada kultur sel MERS-
CoV-sebagai sumber antigen, mendeteksi adanya antibodi anti-MERS-CoV IgG, IgM atau
penetralisir manusia dalam sampel manusia [ 18 , 48 , 69 ]. Tidak ada tanda-tanda antibodi
MERS-CoV ditemukan di antara 2.400 sera dari pasien yang mengunjungi Rumah Sakit di
Jeddah, dari 2010 hingga 2012, sebelum deskripsi MERS-CoV [ 18 ]. Metode IFA juga
mendeteksi tanda-tanda infeksi MERS-CoV sebelumnya di antara sampel kecil dari 130
donor darah sehat dari Rumah Sakit lain di Jeddah (dikumpulkan antara Jan dan Des 2012) [
70 ]. Dari 226 pekerja rumah jagal, hanya delapan (3,5%) yang positif oleh IFA, dan sera
tersebut tidak dapat dikonfirmasi dengan uji netralisasi virus (NT). Studi tersebut
menunjukkan bahwa HCoV-HKU1 adalah sumber antigen reaktif-silang di seluruh virus IFA
[ 70 ]. Seluruh virus MERS-CoV IFA juga mengalami beberapa reaktivitas silang dengan
sera pasien SARS yang sembuh dan ini tidak dapat diselesaikan dengan tes NT yang juga
bersifat cross-reactive [ 71 ]. IFA menggunakan protein rekombinan dan bukan IFA seluruh
virus, telah terbukti menjadi alat yang lebih spesifik [ 31 ]. Karena zoonosis tanpa gejala telah
diajukan [ 72 ], tidak adanya antibodi terhadap MERS-CoV di antara beberapa manusia yang
memiliki kontak teratur dan dekat dengan unta mungkin mencerminkan kelangkaan hewan
yang terinfeksi secara aktif di pabrik makanan kecil, risiko penularan terbatas yang terkait
dengan pembantaian DC [ 70 ], Status kekebalan lintas batas yang sudah ada sebelumnya
atau beberapa faktor lain yang menyebabkan rendahnya risiko penyakit dan serokonversi
serentak yang berkembang setelah terpapar pada kelompok ini. IFA menggunakan protein
rekombinan.

Beberapa tes sero telah melewati risiko bekerja dengan virus menular dengan menciptakan
sel yang dapat transfeksi yang mengekspresikan bagian rekombinan protein nukleokapsida
MERS-CoV dan protein spike [ 48 , 73 ], atau menggunakan lentivirus rekombinan yang
mengekspresikan protein spike MERS-CoV dan luciferase [ 74 , 75 ]. Uji netralisasi partikel
semu (ppNT) telah banyak digunakan dalam penelitian hewan dan setidaknya sama
sensitifnya dengan uji microneutralization tradisional (MNT). [ 10 , 74 , 76 - 78 ] Studi
menggunakan jumlah sampel kecil dan tidak ada bukti antibodi penetral MERS-CoV pada
sera dari 158 anak-anak dengan infeksi LRT antara Mei 2010 dan Mei 2011, 110 sera dari
darah laki-laki berusia 19 sampai 52 tahun Donor dan 300 pekerja hewan yang diidentifikasi
sendiri dari Wilayah Jazan di KSA selama tahun 2012 [ 79 , 80 ]. Demikian pula, sebuah
studi terhadap empat gembala yang berkontak dengan kawanan DC yang terinfeksi di Al-
Ahsa, delapan orang yang memiliki kontak intermiten dengan kawanan, 30 ahli bedah hewan
dan staf pendukung yang tidak terkena kawanan, tiga pekerja rumah pemotongan hewan yang
tidak dilindungi di Al- Ahsa dan 146 kontrol yang tidak terpapar DC dalam peran profesional
apapun, tidak menemukan bukti serologis infeksi MERS-CoV masa lalu dengan
menggunakan uji ppNT [ 10 ]. Keterlambatan respons antibodi penetral terhadap infeksi
MERS-CoV dikaitkan dengan tingkat keparahan penyakit yang meningkat pada kasus di
Korea Selatan dengan sebagian besar tanggapan terdeteksi pada minggu ketiga penyakit
sementara yang lain, walaupun penyakitnya parah, tidak merespons selama empat minggu
atau lebih [ 81 ]. Implikasi bagi kemampuan kita untuk mendeteksi respons apapun pada
kasus ringan atau asimtomatik tidak dieksplorasi namun mungkin merupakan faktor
signifikan dalam memahami paparan di masyarakat luas.

Sebuah wabah penyakit akut LRT Yordania di sebuah rumah sakit pada tahun 2012 secara
retrospektif ditemukan terkait dengan infeksi MERS-CoV, awalnya menggunakan RT-rtPCR,
namun kemudian, dan dalam skala yang lebih besar, melalui positif oleh uji ELISA dan IFA
atau MNT. [ 46 , 82 , 83 ] Wabah ini mendahului kasus pertama MERS di KSA. ELISA
menggunakan protein nukleokapsid rekombinan dari kelompok beta betacoronavirus
kelelawar-CoV HKU5 untuk mengidentifikasi antibodi terhadap protein MERS-CoV cross-
reaktif yang setara [ 71 ]. Ini divalidasi dengan menggunakan 545 serum yang dikumpulkan
dari orang-orang dengan infeksi HCoV-OC43, HCoV-229E, SARS-CoV, HCoV-NL63,
HRV, HMPV atau influenza A (H1N1) namun dilaporkan kurang spesifik daripada IFA
rekombinan yang dibahas di atas. Alat ini masih dianggap sebagai alat yang dapat digunakan
untuk menyaring nomor sampel besar [ 82 ]. Mikroarray protein yang mengekspresikan
subunit protein S1 juga telah divalidasi dan banyak digunakan untuk pengujian DC [ 5 , 84 ].
Deteksi infeksi MERS-CoV dengan menggunakan ELISA atau S1 subunit protein microarray
[ 84 ] biasanya diikuti oleh IFA konfirmasi dan / atau uji netralisasi pengurangan plak
(PRNT) [ 69 , 70 , 85 ] atau tes MNT. [ 74 , 85 , 86 ] Proses konfirmasi ini bertujuan untuk
memastikan antibodi yang terdeteksi dapat secara khusus menetralisir virus yang dimaksud
dan tidak secara luas reaktif terhadap coronavirus lain yang ditemukan di DC (cox sapi,
BCoV) atau manusia (HCoV-OC43, HCoV- 229E, HCoV-NL63, HCoV-HKU1, SARS-
CoV). Dalam studi sera manusia terbesar, proses diagnostik berjenjang menugaskan
rekombinan IFA dan rekombinan ELISA positif ke seropositif 'tahap 1'. Hasil seropositif
tahap 2 juga memerlukan hasil PRNT yang sesuai. [ 87 ]. Studi tersebut menemukan 15 sera
yang dikumpulkan pada tahun 2012 sampai 2013 dari 10.009 (0,2%) di 13 provinsi KSA
mengandung antibodi MERS-CoV, namun secara signifikan proporsi yang lebih tinggi terjadi
pada para gembala unta (dua dari 87; 2.3%) dan pekerja rumah pemotongan hewan (lima dari
140; 3,6%) [ 87 ]. Survei kontemporer dibutuhkan.

MERS-CoV tampaknya tidak mudah ditransmisikan dari DC ke manusia, atau mungkin juga
[ 72 ], namun umumnya tidak memicu respons kekebalan yang terdeteksi jika hanya penyakit
ringan atau hasil infeksi asimtomatik. Tes serologi membutuhkan validasi lebih lanjut di
bidang ini sehingga perhatian diperlukan saat memindahkan algoritma serologi diagnostik
yang baru dikembangkan dari tempat penelitian ke salah satu yang menginformasikan
keputusan kesehatan masyarakat. Hal ini diperkuat bila kasus AS positif palsu, yang diduga
telah terinfeksi setelah jabat tangan dan dua pertemuan tatap muka, tidak tahan terhadap
analisis konfirmasi lebih lanjut dengan menggunakan tes NT yang lebih spesifik dan
kemudian ditarik kembali [ 88 , 89 ].

Jenis spesimen untuk RT-PCR dan lama penumpahan virus

WHO merekomendasikan pengambilan sampel dari uji LRT untuk MERS-CoV RT-rtPCR,
terutama bila pengumpulan sampel tertunda seminggu atau lebih setelah timbulnya gejala. [
53 ] Sampel LRT juga terbaik untuk mencoba isolasi virus menular, walaupun keberhasilan
kultur berkurang saat penyakit terus berlanjut [ 49 ]. Jenis sampel yang direkomendasikan
meliputi bronchoalveolar lavage (BAL), aspirasi trakea / trakeobronkial, cairan pleura dan
dahak [ 53 , 90 ]. Sampel segar menghasilkan hasil diagnostik yang lebih baik daripada bahan
berpendingin [ 69 ] dan jika penundaan pengujian 72 h mungkin terjadi, sampel (kecuali
untuk darah) harus dibekukan pada suhu -70 C [ 90 ]. Jika tersedia, biopsi paru atau
jaringan otopsi juga dapat diuji [ 53 ]. URT adalah tempat pengambilan sampel yang kurang
invasif dan lebih nyaman, dan sikat orofaringeal dan tenggorokan atau aspirasi / pencuci
nasofaring direkomendasikan saat pengambilan sampel URT dilakukan [ 90 ]. Serabi
berpasangan, yang dikumpulkan terpisah dua sampai tiga minggu lebih baik untuk
pemeriksaan serologis sementara sampel tunggal disarankan untuk mencukupi jika
dikumpulkan dua minggu setelah onset penyakit atau serum tunggal yang dikumpulkan
selama 10-12 hari pertama jika melakukan RT-rtPCR [ 53 , 90 ]. Urin dan tinja manusia telah
ditemukan mengandung MERS-CoV RNA 12 sampai 26 hari setelah onset gejala [ 25 , 69 ,
91 ] dan terdaftar sebagai sampel yang harus dipertimbangkan [ 53 , 90 ]. Dalam dua kasus
yang tiba di Belanda, urine negatif RT-rtPCR namun tinja lemah positif dan serum RT-rtPCR
positif selama lima hari atau lebih [ 25 ]. Temuan RNA virus MERS-CoV dalam serum
memberikan jalan bagi studi berbasis PCR retrospektif jika sampel pernafasan tidak tersedia [
83 ]. RNAaemia juga berkorelasi dengan tingkat keparahan penyakit; Tanda-tanda virus
dibersihkan dari serum pasien yang sembuh, namun bertahan sampai kematian orang lain [ 92
].

Kasus MERS yang diduga secara klinis dapat mengembalikan hasil negatif oleh RT-rtPCR.
Data telah menunjukkan satu atau lebih sampel URT negatif dapat dibantah oleh
pengambilan sampel URT lebih lanjut atau penggunaan sampel LRT, yang lebih disukai [ 2 ,
43 , 93 ]. Kadar viral load yang lebih tinggi terjadi di LRT dibandingkan dengan URT. [ 22 ,
69 , 88 , 94 ] Ini sesuai dengan pengamatan bahwa sebagian besar gejala penyakit dilaporkan
terwujud sebagai penyakit sistemik dan LRT [ 21 ]. Namun, kadang kala, spesimen LRT dari
kasus MERS pada awalnya mungkin negatif, kemudian menjadi positif oleh RT-PCR [ 95 ].
Ini mungkin karena sampling yang buruk saat batuk tidak ada atau tidak produktif atau
karena viral load rendah [ 95 ]. Meskipun demikian, studi MERS-CoV terbesar manusia [ 32 ,
96 - 98 ] dan yang lebih kecil [ 22 , 25 , 99 ], menggunakan sampel dari URT. Perlu dicatat
bahwa satu studi melaporkan adanya hubungan antara beban yang lebih tinggi di URT dan
hasil klinis yang lebih buruk termasuk perawatan intensif dan kematian [ 94 ]. Saat menulis,
tidak ada data manusia yang ada untuk menentukan apakah virus tersebut mereplikasi secara
cuma-cuma atau secara istimewa di LRT atau URT, atau bereplikasi di jaringan manusia
lainnya secara in vivo meskipun RNA MERS-CoV telah terdeteksi baik dari URT dan LRT
dalam model monyet kera [ 100 ]. Distribusi DPP4 di saluran napas atas manusia juga tidak
dijelaskan dengan baik.
Studi kasus individual manusia melaporkan periode lama penumpahan virus, kadang-kadang
sebentar-sebentar dan tidak harus dikaitkan dengan adanya gejala penyakit. [ 25 , 69 , 99 ,
101 ] Dalam satu contoh, HCW menumpahkan viral RNA selama 42 hari tanpa adanya
penyakit [ 99 ]. Ini adalah area prioritas tinggi untuk lebih memahami apakah kasus semacam
itu mampu menginfeksi orang lain. Lebih dari tiga perempat kasus MERS menumpahkan
RNA virus dalam spesimen LRT (aspirasi dan dahak trakea) setidaknya selama 30 hari,
sementara hanya 30% kontak yang masih menumpahkan RNA dalam spesimen URT mereka
[ 91 , 102 ].

Dalam studi satu-satunya untuk meneliti pengaruh tipe sampel pada analisis molekuler,
aspirasi nasofaring (NPA, sampel URT), 30 aspirin trakea, 13 sputa dan tiga BAL diperiksa.
Aspirasi trakea dan BAL mengembalikan nilai viral load tertinggi diikuti oleh NPA dan
dahak. Tidak mengherankan, viral load yang lebih tinggi umumnya sejajar dengan
keseluruhan urutan genom dan keberhasilan kultur dan, dalam pengujian NPA, secara
signifikan berkorelasi dengan penyakit dan kematian yang parah [ 49 , 94 , 103 ]. Studi ini
menunjukkan pentingnya sampling LRT untuk sekuensing genom keseluruhan.

MERS-CoV dan infeksi bersamaan

Saat diuji, sampel positif untuk MERS-CoV sering negatif untuk patogen lain [ 2 , 25 , 93 ,
104 ]. Namun, banyak penelitian tidak menyebutkan pengujian tambahan untuk virus
pernapasan endemik manusia [ 21 , 23 , 73 , 105 ]. Ketika virus dicari, virus tersebut
termasuk virus herpes betina (HHV), rhinovirus (HRV), enterovirus (EV), virus pernapasan
syncytial (RSV), parainfluenzavirus tipe 1, 2 dan 3 (PIV), influenzavirus (IFVs), HCVV
endemik, Adenovirus (AdVs) metapneumovirus (MPV) dan virus influenza A \ H1N1;
Deteksi bersama dengan MERS-CoV telah ditemukan pada kesempatan [ 2 , 22 , 37 , 69 , 97
]. Pengujian bakteri kadang-kadang disertakan (misalnya untuk Legionella dan
Pneumococcus ) namun dampak kehadiran bersama bakteri juga tidak jelas [ 22 , 104 - 106 ].
Pengujian lebih lanjut sampel LRT dari kasus MERS pertama menggunakan IFA untuk
menyaring beberapa virus (negatif untuk IFV, PIV, RSV dan AdV) dan RT-PCR untuk orang
lain (negatif untuk AdV, EVs, MPV dan HHVs) [ 18 ]. RT-PCR juga mendeteksi MERS-
CoV. WHO sangat menganjurkan pengujian untuk patogen pernafasan lainnya [ 53 ] namun
dengan rekomendasi ini sering diabaikan, ada sedikit data untuk mengatasi kejadian dan
dampak co-infection atau diagnosis virus alternatif di antara kedua kasus MERS dan kontak
mereka. Sedikit yang diketahui penyebab lain pneumonia seperti MERS di KSA atau beban
umum penyakit karena virus pernafasan klasik yang diketahui.

Studi penyaringan Mass MERS-CoV

Pengujian peziarah orang dewasa yang melakukan haji pada tahun 2012 sampai 2014 belum
mendeteksi adanya MERS-CoV. Pada tahun 2012, penyeka hidung dari 154 peziarah yang
dikumpulkan sebelum berangkat atau berangkat dari KSA diuji [ 47 ]. Pada tahun 2013,
pengujian secara signifikan ditingkatkan dengan 5.235 penyeka nasofaring dari 3.210
peziarah yang masuk dan 2.025 penyeka dari peziarah keluar yang diuji [ 98 ]. Perlu dicatat
bahwa kebanyakan peziarah datang dari negara-negara bebas MERS. Selanjutnya, penyeka
diambil dari peziarah dengan penyakit mirip influenza [ 96 , 107 ]. Pada pertemuan haji
sebelumnya, ditemukan bahwa virus influenza beredar luas, sementara virus lain, yang sering
terinfeksi virus rhinovirus, beredar secara selektif, ditafsirkan sebagai indikasi pemasukan
mereka bersama dengan peziarah asing. [ 107 - 109 ] Seiring waktu, peningkatan vaksinasi
influenza telah dikreditkan untuk penurunan prevalensi influenza seperti penyakit di antara
jamaah haji. [ 110 ] Sampel LRT sering tidak dikumpulkan untuk penelitian ini [ 98 , 107 ,
109 ], jadi temuan negatif yang salah adalah kemungkinan walaupun sedikit yang diketahui
tentang lokasi awal infeksi MERS-CoV dan replikasi; Mungkin diasumsikan bahwa itu
adalah LRT karena penyakit pertama kali diketahui di sana, tetapi URT mungkin merupakan
lokasi replikasi paling awal.

Di Jeddah antara bulan Maret dan Juli 2014 (selanjutnya disebut wabah Jeddah-2014;
Gambar 3 ), terjadi peningkatan kasus MERS yang cepat, disertai dengan penyaringan yang
ketat; Sekitar 5.000 sampel dari dalam dan di sekitar wilayah diuji dalam satu bulan yang
menghasilkan sekitar 140 deteksi MERS-CoV (prevalensi ~ 3%) [ 111 ]. Di antara 5.065
orang sampel dan diuji di seluruh KSA antara bulan Oktober 2012 dan September 2013,108
(2,1%) dilakukan pada populasi yang berpusat di rumah sakit yang mencakup kasus rawat
inap (n = 2,908; 57,4%), keluarga mereka (n = 462; 9,1%) dan petugas kesehatan terkait (n =
1,695; 33,5%) [ 32 ]. Di antara pendeteksiannya, 19 (17,8%) adalah petugas kesehatan dan 10
(9,3%) adalah kontak keluarga [ 32 ].
Ara. 3

Deteksi bulanan MERS-CoV ( bar biru ) dan kasus yang meninggal ( bar merah ) dengan
beberapa tanggal yang menarik yang ditandai untuk 2012 sampai 4 September 2015. Sebuah
perkiraan saat musim melahirkan DC [ 128 ] dan ketika DC yang baru lahir disapih
Ditunjukkan. Musim semi ( hijau ) dan musim panas ( oranye ) di Jazirah Arab juga diarsir.
Perhatikan skala y-axis kidal untuk tahun 2014 dan 2015 yang lebih besar dari pada 2012/13.
Sumber data publik ini termasuk WHO, Ministries of Health and FluTrackers [ 207 - 209 ].
Versi awal dan berikutnya dari tabel ini dipertahankan di blog pribadi [ 210 ]. Diubah dan
dicetak ulang dari Mackay IM, Arden KE. Sindrom pernapasan Timur Tengah: Infeksi
coronavirus yang muncul dilacak oleh orang banyak. Virus Res 2015 Vol 202: 60-88 dengan
izin dari Elsevier [ 5 ]

Prevalensi 2-3 infeksi aktif MERS-CoV tidak berbeda dengan prevalensi CoV manusia lain
di rumah sakit. [ 112 ] Namun, proporsi kematian di antara mereka yang terinfeksi MERS-
CoV jauh lebih tinggi daripada yang dikenal dengan HCOVs NL63, HKU1, 229E atau OC43
di negara lain, dan bahkan di atas untuk SARS-CoV; Ini bukan virus yang bisa digambarkan
sebagai "badai di cangkir teh". Ini adalah tingkat transmisi rendah yang mencegah
penyebaran di seluruh dunia, meskipun banyak "peluang".

Sporadis menumpahkan dan memfasilitasi wabah

Pada awal terjadinya wabah MERS, beberapa hewan sangat dianggap sebagai reservoir atau
host perantara MERS-CoV dengan tiga dari lima kasus pertama yang memiliki kontak
dengan DC [ 73 , 113 , 114 ]. Saat ini, infeksi hewan MERS-CoV harus dilaporkan ke
organisasi dunia untuk kesehatan hewan sebagai penyakit yang muncul [ 115 ]. Ringkasan
kasus MERS pertama yang dilaporkan oleh WHO menentukan kontak hewan dengan
manusia sebagai yang langsung dan dalam waktu 10 hari sebelum onset gejala [ 20 ]. Definisi
ini tidak membuat penyisihan khusus untuk akuisisi dari DC melalui jalur berbasis tetesan,
yang kemungkinan besar merupakan rute perolehan virus yang awalnya dan terutama
menyebabkan penyakit pernafasan [ 23 ]. Unta diketahui menghasilkan RNA MERS-CoV
tingkat tinggi di URT dan paru-paru mereka [ 116 ]. Memberikan dukungan untuk rute
transmisi tetesan dan mungkin menunjukkan adanya RNA di nuklei tetesan yang lebih kecil
dan lebih kecil, RNA MERS-CoV diidentifikasi dalam sampel udara dengan volume tinggi
yang dikumpulkan dari gudang penyimpanan DC yang terinfeksi [ 117 ]. Sumber yang tepat
dari manusia yang mendapatkan MERS-CoV tetap kurang dipelajari namun nampak bahwa
faktor perilaku hewan dan manusia dapat memainkan peran (Gambar 3 ) [ 118 ]. Faktor-
faktor ini mungkin penting bagi kasus manusia yang tidak menjelaskan kontak DC [ 119 ]
atau kontak apapun dengan kasus yang dikonfirmasi. Apakah definisi WHO tentang kontak
hewan cukup untuk mengidentifikasi keterpaparan pada virus pernafasan ini tetap tidak jelas.
Wording berfokus pada konsumsi produk DC namun tidak secara spesifik
mempertimbangkan risiko terhadap rute tetesan untuk akuisisi MERS-CoV dari DC [ 120 ].
Beberapa pasien MERS terdaftar dalam pemberitahuan penyakit WHO yang berada dekat
dengan DC atau peternakan, namun individu tersebut tidak dijelaskan untuk berhubungan
dengan hewan tersebut. Tidak ada jalur alternatif untuk mendapatkan infeksi dilaporkan
dalam banyak kasus ini. Apa yang dimaksud dengan "kontak" selama wawancara ini telah
ditetapkan untuk satu studi [ 72 ]. Terlepas dari kurangnya kejelasan ini, WHO menganggap
bahwa bukti yang menghubungkan transmisi MERS-CoV antara DC ke manusia tidak dapat
terbantahkan (Gambar 4 ) [ 120 ].
Ara. 4

Serangkaian spekulatif bagaimana manusia dan DC berkontribusi terhadap penghitungan

global kasus MERS. A. Resiko untuk mendapatkan MERS-CoV dari DC. Ilustrasi ini
menyoroti risiko yang mungkin berasal dari komponen transmisi tetesan (apakah lebih besar,
tetesan basah yang lebih berat atau inti tetesan asam yang mengering dari udara) atau
komponen kontak langsung (di dalam lingkaran hijau ). Tidak ada rute akuisisi MERS-CoV
ke atau antar manusia yang telah terbukti sampai saat ini. Diubah dan dicetak ulang dari
Mackay IM, Arden KE. Sindrom pernapasan Timur Tengah: Infeksi coronavirus yang
muncul dilacak oleh orang banyak. Virus Res 2015 Vol 202: 60-88 dengan izin dari Elsevier
[ 5 ]. Infeksi pada orang dewasa cenderung jarang terjadi, sementara penyebaran infeksi dari
manusia ke manusia secara teratur difasilitasi oleh IPC yang buruk di tempat perawatan
kesehatan dimana transmisi diperkuat, terhitung sebagian besar kasus. Ada kasus MERS
manusia yang tidak termasuk dalam kategori sumber dan tidak jelas apakah infeksi yang
didapat ini melalui rute yang benar-benar terpisah, atau dari kasus yang lolos dari diagnosis.
C Cara-cara hipotetis di mana subklinis (bila infeksi mungkin tidak memenuhi ambang tanda
dan / atau gejala klinik yang didefinisikan sebelumnya) atau asimtomatik (tidak ada tanda
atau gejala yang jelas, diketahui atau diingat kembali penyakitnya) Infeksi MERS-CoV dapat
terjadi dalam penularan.

Kemungkinan bahwa kelelawar adalah pembawa hewan MERS-CoV pada awalnya banyak
dibahas karena keragaman coronavirus yang ada ada di antara mereka [ 121 - 124 ]. Bukti
konklusif yang mendukung kelelawar sebagai sumber infeksi manusia oleh MERS-CoV
belum ditemukan, namun kelelawar tampaknya menjadi tuan rumah perwakilan leluhur [ 53 ,
125 ]. Namun, ini bukan varian virus yang sama dan tidak selalu berada dalam garis
keturunan filogenetik yang sama dengan MERS-CoV; Mereka masing-masing memiliki virus
yang berbeda secara genetis. Infeksi bat-ke-manusia oleh MERS-CoV adalah peristiwa yang
murni spekulatif. Satu-satunya bukti khusus MERS-CoV yang menunjuk pada kelelawar
berasal dari amplifikasi fragmen 190 nt dari gen RNA polimerase RNA yang bergantung
pada genom MERS-CoV, yang diidentifikasi dalam pelet fekal dari kelelawar
Emballonuridae insektivora , perforasi Taphozous ditemukan. Di Bisha, KSA [ 121 ]. Meski
sangat singkat, urutan fragmen tersebut mendefinisikannya sebagai penemuan diagnostik.
Selanjutnya tautan ke DC dilaporkan [ 85 ] dan tautan tersebut telah jatuh tempo ke dalam
asosiasi terverifikasi [ 38 , 126 ] (Gambar 4 ).

DC, yang membentuk 95% dari semua unta, memiliki kehadiran sentral di Jazirah Arab di
mana kontak antara manusia-DC berkisar dari sedikit hingga ditutup [ 119 ]. Kontak mungkin
biasa terjadi dan bisa terjadi dengan berbagai cara (Gambar 4a ). Ada beberapa festival besar,
lomba, penjualan dan parade yang menampilkan DC dan DC juga disimpan dan dibesarkan di
wilayah berpenduduk di KSA [ 127 , 128 ]. Susu dan daging DC banyak dikonsumsi dan DC
yang lebih tua merupakan hewan yang memiliki makna ritual setelah ziarah haji [ 129 ].
Namun, frekuensi infeksi MERS-CoV dilaporkan jauh lebih rendah daripada kebiasaan
makan, minum, dan persiapan DC yang meluas dan sering. Konsumsi susu DC susu segar
yang tidak dipasteurisasi biasa terjadi di antara orang Badui padang pasir dan banyak lainnya
di KSA. Urin DC juga dikonsumsi atau digunakan untuk manfaat kesehatan yang seharusnya.
Meskipun penjagalan unta menjadi pendudukan lokal, baik tukang daging maupun kelompok
berisiko lainnya tidak dapat diidentifikasi di antara kasus-kasus MERS; Ini mungkin hanya
menjadi isu pelaporan dan bukannya ketidakhadiran MERS yang tidak dapat dijelaskan. Studi
kontrol kasus kecil yang diterbitkan pada tahun 2015 mengidentifikasi kontak langsung DC,
dan tidak menelan produk, dikaitkan dengan onset MERS [ 38 ].

Survei sero-pertama untuk ternak yang tinggal di wilayah Timur Tengah dilakukan selama
2012-2013 [ 85 ]. DC diambil dari kawanan kelahiran Canary Island dan dari Omani DC
(aslinya diimpor dari Tanduk Afrika) [ 85 ]. Sebuah tes antibodi penetral hanya menemukan
10% seropositif Canary Island DC sera yang bisa menetralisir MERS-CoV sementara semua
serabi Omani memiliki antibodi penetralisir MERS-CoV yang tinggi [ 85 ]. Ini menunjukkan
bahwa DC sebelumnya telah terinfeksi oleh MERS-CoV, atau virus yang sangat mirip.

Sejak penelitian ini, sejumlah laporan peer-review melihat baik DC maupun hewan lainnya,
dan kemungkinan mereka bisa menjadi tuan rumah infeksi MERS-CoV. DC seropositif telah
ditemukan di seluruh Semenanjung Arab termasuk Oman, KSA, Qatar, Yordania, Uni Emirat
Arab (UEA), Kuwait serta Sudan, Somalia, Mesir, Tunisia, Nigeria, Kenya dan Ethiopia di
Afrika dan Kepulauan Canary. [ 85 , 130 - 134 ]. Hewan lain yang diuji meliputi domba, sapi,
babi, kuda, keledai, bagal, burung, kerbau, kambing, unta Bactrian, llamas dan guanaco (unta
selatan Amerika Serikat) namun tidak ada antibodi penetralisir yang terdeteksi terhadap
MERS-CoV [ 4 , 74 , 78 , 85 , 86 , 135 , 136 ]. Tidak ada penelitian virologi atau serologi
terhadap sampel manusia dari daerah di Afrika dimana ada unta dengan riwayat MERS-CoV
telah dilaporkan sampai saat ini. Namun, tidak adanya pneumonia yang tidak dapat dijelaskan
yang mungkin disebabkan oleh infeksi MERS-CoV mungkin tidak mengindikasikan adanya
virus di antara manusia di setiap negara namun hanya mencerminkan kurangnya studi
epidemiologi yang mahal yang dilakukan oleh negara-negara miskin sumber daya. Oleh
karena itu, tidak jelas apakah MERS-CoV, atau CoV yang terkait antigen, adalah patogen
yang tidak dikenal di wilayah ini, mungkin beredar lebih lama dari yang telah dikenal di
Semenanjung Arab [ 133 ].

RNA MERS-CoV juga telah terdeteksi pada sampel DC, dan pemulihan virus menular juga
telah dicapai dari sampel DC [ 4 , 77 , 117 , 132 , 137 - 141 ]. Dari beberapa genom penuh
atau mayoritas MERS-CoV ini telah diurutkan [ 77 , 137 , 138 ]. Versi DC MERS-CoV
ditemukan serupa satu sama lain, seperti juga varian yang terdeteksi dari manusia yang
berbeda dari waktu ke waktu dan jarak jauh.

Tes skrining antibodi juga mendeteksi antibodi silang reaktif dalam serum. Ini diidentifikasi
seperti itu dengan skrining sera terhadap virus sejenis, misalnya BCoV atau HCoV-OC43
(sebagai antigenic faksimili untuk BCoV). Ada kemungkinan virus MERS-CoV lainnya juga
berada di dalam DC, tapi ini tidak mengurangi temuan definitif urutan genetik MERS-CoV di
kedua DC dan manusia [ 117 , 142 , 143 ].

Penelitian skrining telah menunjukkan bahwa DC remaja lebih sering positif untuk virus atau
viral RNA sementara DC yang lebih tua lebih cenderung seropositif dan RNA atau virus
negatif [ 76 , 77 , 144 ]. Di DC dewasa, RNA MERS-CoV telah terdeteksi di antara hewan
dengan antibodi yang sudah ada sebelumnya, menunjukkan bahwa infeksi ulang mungkin
terjadi [ 77 , 144 ]. Viral load di antara DC positif bisa sangat tinggi [ 4 , 76 , 77 , 139 , 144 ]
dan DC telah ditemukan positif baik saat sakit dengan tanda-tanda pernafasan URT [ 77 , 117
, 142 , 145 ] atau saat tampaknya sehat [ 137 ]. Temuan ini menunjukkan DC host infeksi
MERS-CoV alami. Selanjutnya, sera DC yang tersimpan telah menunjukkan tanda-tanda
MERS-CoV di DC yang berasal dari tiga dekade (yang paling awal dikumpulkan pada tahun
1983) [ 4 , 133 , 135 ]. Sera yang lebih tua belum diuji dan tepat berapa lama DC menderita
oleh MERS-CoV, apakah virus tersebut bersifat enzootic di antara mereka, diperkenalkan
kepada mereka beberapa dekade atau berabad-abad yang lalu dari kelelawar di Afrika atau
Semenanjung Arab, atau mereka adalah subjek dari Serangan virus yang biasa tapi singkat
dari host yang belum diketahui, tidak dapat dijawab.

Periset berusaha menentukan arah infeksi; Apakah DC mentransmisikan virus ke manusia

atau manusia menginfeksi DC? Di sebuah situs di Qatar, seorang pemilik peternakan dan
karyawannya jatuh sakit pada pertengahan Oktober 2013 dan diuji positif untuk RNA MERS-
CoV dalam sampel sputum dan scrab tenggorokan. RT-rtPCR menemukan MERS-CoV RNA
di 11 dari 14 penyeka nas hidung positif di peternakan; Enam (43%) positif dengan dua atau
lebih tes [ 138 ]. Hasilnya menunjukkan wabah baru-baru ini terjadi dalam kelompok ini;
Indikasi pertama MERS-CoV RNA ditemukan di dalam DC dengan asosiasi temporal
terhadap infeksi manusia. Tiga sampel DC positif dikonfirmasi dengan mengurutkan bagian
358 nt dari gen spike; Urutan ini identik satu sama lain, sekali lagi dengan homologi yang
dekat dengan urutan manusia dan DC MERS-CoV [ 138 ] lainnya. DC dan kontak manusia
menghasilkan urutan ORF1a dan ORF4b yang berbeda hanya dengan satu nukleotida tunggal,
berkelompok erat dengan varian Hafr-Al-Batin_1_2013 [ 138 ]. Studi kasus selanjutnya
menemukan bukti adanya infeksi manusia dan DC bersamaan dan petunjuk bahwa infeksi
tersebut disimpulkan berasal dari DC yang sakit dan pemiliknya yang manusiawi [ 117 , 142 ,
146 ]. Urutan genom parsial menunjukkan bahwa DC positif MERS-CoV RT-rtPCR positif
telah terinfeksi oleh varian virus yang sama, memiliki pola polimorfisme nukleotida yang
berbeda. [ 142 ] Ke sembilan DC di kawanan pemilik, secara serial sampel, bereaksi pada
ELISA antigen rekombinan S1, dengan dua hewan yang telah positif RT-rtPCR menunjukkan
peningkatan titer antibodi yang kecil dan dapat diverifikasi [ 142 ]. Kenaikan titer secara
teoritis dimulai 10 sampai 21 hari setelah infeksi DC [ 142 ]. Penulis menyarankan agar
kenaikan titer pada sera DC yang terjadi bersamaan dengan penurunan beban RNA,
sementara pasien tersebut secara aktif sakit dan dirawat di rumah sakit, mengindikasikan
bahwa DC terinfeksi pertama kali diikuti oleh pemiliknya [ 117 , 142 ]. Antibodi BCoV juga
hadir, dan meningkat pada salah satu dari dua hewan positif RT-rtPCR namun tidak ada
antibodi hewan yang dapat menetralkan infeksi BCoV [ 142 ].

Musim kemaluan unta terjadi pada bulan-bulan musim dingin (antara akhir Oktober dan akhir
Februari; Gambar 3 ) dan ini mungkin adalah saat dimana ada peningkatan risiko terhadap
manusia yang tumpah akibat infeksi baru di antara populasi DC yang naif [ 128 ]. Peran apa
yang bisa dimainkan antibodi unta ibu dalam menunda infeksi betis tetap tidak diketahui [
128 , 142 ]. DC remaja tampaknya menjadi pembawa infeksi aktif lebih sering daripada orang
dewasa di DC dan dengan demikian pembantaian pengorbanan DC, yang harus berusia lima
tahun atau lebih tua (disebut thane), mungkin tidak disertai dengan risiko paparan infeksi
yang signifikan. Berbeda dengan hasil sebelumnya, pekerja rumah jagal yang membunuh DC
yang lebih muda dan lebih tua, mungkin merupakan kelompok pekerjaan dengan kejadian
seropositif yang jauh lebih tinggi secara bermakna pada MERS-CoV ketika hewan memiliki
infeksi MERS-CoV aktif [ 129 , 139 , 147 - 149 ]. Investigasi virologi yang diperluas di DC
Afrika dapat menyebabkan lebih banyak hewan seropositif dan wilayah geografis di mana
manusia mungkin berisiko. Ada kemungkinan bahwa ada daerah dimana manusia sudah
memiliki infeksi MERS-CoV yang belum diidentifikasi karena tidak adanya pengawasan
laboratorium. Investigasi virologi kelelawar dapat menyebabkan temuan virus leluhur dan
missing link virus 'dan mengidentifikasi sumber penyebaran zoonosis hewan lainnya penting
untuk memberi tahu pilihan untuk mengurangi paparan manusia [ 56 , 76 ].

Virus bertahan hidup di lingkungan

Infectious MERS-CoV ditambahkan ke DC, kambing atau susu sapi dan disimpan pada suhu
4 C dapat dipulihkan setidaknya 72 jam kemudian dan, jika disimpan pada suhu 22 C,
pemulihan dimungkinkan hingga 48 jam [ 150 ]. Titer MERS-CoV sedikit menurun saat pulih
dari susu pada suhu 22 C namun pasteurisasi benar-benar menyerap infektivitas MERS-
CoV [ 150 ]. Dalam studi selanjutnya, MERS-CoV RNA diidentifikasi dalam susu, sekresi
hidung dan kotoran DC dari Qatar [ 151 ].

Sebuah studi tunggal telah menguji kemampuan MERS-CoV untuk bertahan hidup di
lingkungan [ 150 ]. Permukaan plastik atau baja diinokulasi dengan 10 6 TCID 50 MERS-CoV
pada suhu dan kelembaban relatif (RH) yang berbeda dan pemulihan virus dilakukan pada
kultur sel. Pada suhu ruang yang tinggi (30 C) dan RH rendah (30%) MERS-CoV tetap
bertahan selama 24 jam [ 150 ]. Sebagai perbandingan, virus pernafasan yang terkenal dan
efisien ditularkan, virus influenza A, tidak dapat dipulihkan dalam budaya di luar empat jam
dalam kondisi apapun [ 150 ]. Percobaan aerosol menemukan viabilitas MERS-CoV hanya
menurun 7% pada RH rendah pada suhu 20 C. Sebagai perbandingan, virus influenza A
menurun sebesar 95% [ 150 ]. Kelangsungan hidup MERS-CoV lebih rendah daripada yang
sebelumnya ditunjukkan untuk SARS-CoV [ 152 ].Untuk konteks, bakteri patogen dapat
tetap hidup dan udara selama 45 menit dalam aerosol batuk dan dapat menyebar 4 m.
Kemampuan Mers-CoV untuk tetap bertahan selama jangka waktu lama memberikan
kapasitas untuk benar-benar mencemari permukaan ruang ketika diduduki oleh pasien yang
terinfeksi dan gejala [ 153 ]. Apakah Mers-CoV dapat tetap terpaut dan menular untuk waktu
yang lama (yang benar-benar udara) masih belum diketahui. Temuan tersebut memperluas
pemahaman kita tentang kemungkinan tetesan untuk mengirimkan virus pernapasan di
banyak pengaturan, termasuk rumah sakit ruang tunggu, gawat darurat, ruang perawatan,
fasilitas perawatan intensif terbuka dan kamar pasien swasta. Sifat dan kualitas pertukaran
udara, sirkulasi dan filtrasi adalah variabel penting dalam pengukuran risiko dan pengurangan
seperti penggunaan kamar tekanan negatif mengandung kasus yang diketahui. Spread tetesan
antara manusia dianggap sebagai mekanisme manusia ke manusia transmisi dan kebutuhan
untuk tindakan pencegahan tetesan ditekankan setelah rumah sakit Al-Ahsa, KSA dan wabah
Korea Selatan [ 21 , 23 , 154 , 155 ]. Dengan ekstrapolasi, peristiwa yang menimbulkan
aerosol yang melibatkan DC (buang air kecil, buang air besar, dan persiapan dan konsumsi
produk DC) harus menjadi faktor dalam pengukuran risiko dan upaya pengurangan dan
mengirim pesan menggunakan konteks yang tepat. Penyediaan bukti yang mendukung
perumusan terbaik alat pelindung diri untuk dikenakan oleh petugas kesehatan yang
menerima, mengelola atau melakukan prosedur pada kasus infeksi tetap menjadi prioritas.

Transmisi dari Mers-CoV di antara manusia

Mers-CoV ditemukan dan ditandai karena hubungannya yang tampak jelas dengan berat, dan
karena itu lebih jelas, penyakit pada manusia; kami adalah kenari di tambang batubara. Sero-
tes dan studi kohort prospektif belum menentukan sejauh mana kasus-kasus ringan atau tanpa
gejala berkontribusi untuk transmisi rantai Mers-CoV. Namun, transmisi Mers-CoV
didefinisikan sebagai sporadis (tidak berkelanjutan), intra-familial, sering kesehatan terkait,
tidak efisien dan membutuhkan dekat dan lama kontak [ 22 , 31 , 63 , 93 , 97 , 102 , 156 ]
Dalam sebuah studi rumah tangga , 14 dari 280 (5%) kontak dari 26 Mers-CoV pasien indeks
positif RNA atau antibodi positif; tingkat penularan umum, bahkan dalam wabah adalah
sekitar 3% [ 31 ]. Tampaknya bahwa mayoritas kasus manusia dari Mers-CoV, bahkan ketika
nomor muncul untuk meningkatkan tiba-tiba, tidak mudah mengirimkan ke lebih dari satu
manusia yang lain sehingga untuk saat ini, epidemi lokal dari Mers-CoV belum mandiri [ 157
- 161 ]. Artinya, jumlah dasar reproduksi (R 0 ) - jumlah rata-rata infeksi yang disebabkan
oleh satu individu yang terinfeksi pada populasi sepenuhnya rentan - telah dekat dengan salah
satu di seluruh berbagai cluster dan wabah. Jika R 0 lebih besar dari 1, peningkatan yang
berkelanjutan dalam jumlah kasus akan diharapkan. Beberapa R o perhitungan dapat
dipengaruhi oleh tidak lengkap tracing kontak kasus, pengujian masyarakat yang terbatas dan
bagaimana kasus didefinisikan. Mers yang telah memiliki kehadiran yang konstan di
Semenanjung Arab sejak 2012 karena sedang berlangsung, acara spill-over sporadis dari DC
diperkuat oleh wabah rumah sakit tidak terkontrol.

Mers pertama dikenal manusia ke manusia event transmisi adalah salah satu ditandai dengan
penyakit LRT akut dalam pengaturan kesehatan di Yordania. Kontras, sebuah sero-survei
LPK yang kadang-kadang berada di kontak dekat dan lama dengan kasus pertama, yang fatal
Mers-CoV pada tahun 2012 [ 162 ], ditemukan satu pun dari HCW telah serokonversi empat
bulan kemudian, meskipun tidak adanya perlindungan mata dan variabel sesuai dengan
standar PPE yang dibutuhkan [ 162 ].

Di awal cerita Mers, sampel untuk pengujian sebagian besar dikumpulkan dari pasien dengan
penyakit parah dan tidak orang-orang dengan infeksi saluran pernapasan akut ringan. Kontak
kasus mer dikonfirmasi sering diamati untuk penyakit klinis, tetapi tidak diuji. Kelalaian ini
mungkin telah mengacaukan pemahaman kita tentang transmisi Mers-COV dan bias Data
awal menuju angka yang lebih tinggi dari pasien sakit parah dan dirawat di rumah sakit,
menggembungkan proporsi jelas kasus fatal. Studi kasus-kontrol tidak fokus. Sebagai
pengujian paradigma berubah dan kontak yang semakin diuji, infeksi lebih tanpa gejala dan
ringan diakui [ 163 ].

Kenaikan dalam kasus disebut asimtomatik (yang memperbesar denominator untuk

perhitungan dari proporsi kasus yang fatal, didefinisikan dalam [ 164 ]) mengakibatkan
penurunan proporsi kasus fatal selama wabah Jeddah-2014. Secara historis, kenaikan tersebut
konsisten dengan mengubah definisi dan tanggapan laboratorium dan manajemen klinis dari
infeksi virus baru ditemukan yang pertama kali tercatat hanya di kalangan sakit parah.
Setelah tindak lanjut, lebih dari tiga perempat dari Mers-CoV seperti RNA orang yang positif
tidak ingat memiliki satu atau lebih gejala pada saat itu, meskipun dilaporkan sebagai
asimtomatik [ 165 ] meningkatkan beberapa pertanyaan atas keandalan lainnya melaporkan
data.

Proporsi kasus mer yang fatal dalam KSA dibandingkan dengan luar KSA, serta usia, dan
perubahan distribusi seks dengan cara yang berbeda ketika membandingkan mer wabah.
Sekitar 43% kasus mer (549 dari 1277) di KSA fatal betwen 2012 dan Desember 2015
sementara 21% (72 dari 330) meninggal di antara mereka terjadi di luar KSA. Jumlah total
kasus laki-laki selalu melebihi jumlah wanita dan proporsi kematian laki-laki selalu lebih
besar dari proporsi wanita yang meninggal. Namun proporsi kematian laki-laki dari jumlah
laki-laki dengan Mers adalah sosok mirip dengan yang untuk perempuan. Di KSA, ada
proporsi yang lebih besar dari laki-laki muda di antara kasus dan kematian dari yang diamati
dari 2015 wabah Korea Selatan atau Jeddah-2014 (Tambahan berkas 2 : Gambar S2).
Mengapa aspek-aspek ini sudah berbeda mungkin karena perbedaan dalam waktu untuk
presentasi dan diagnosis, sifat dan kualitas perawatan suportif, cara seseorang menjadi
terinfeksi (kebiasaan, paparan manusia atau sumber zoonosis, viral load, rute infeksi) atau
sejauh mana populasi yang berbeda dibebani oleh penyakit yang mendasari [ 40 ].

Sebagai kelompok, petugas kesehatan terdiri 16% dari kasus mer di KSA dan Korea Selatan.
Hal ini jelas bahwa proporsi mingguan petugas kesehatan yang terinfeksi meningkatkan
berdampingan kenaikan tajam pendeteksian secara keseluruhan (Gambar. 5 ). Pada bulan Mei
2013, WHO menerbitkan pedoman untuk IPC selama perawatan dari kemungkinan kasus
atau dikonfirmasi infeksi Mers-CoV dalam pengaturan kesehatan [ 166 ]. Hal ini dijelaskan
karena sampai saat ini, setiap kenaikan kasus telah berkaitan erat dengan kesehatan-fasilitas
terkait wabah [ 118 ]. Kenaikan ini di deteksi Mers-CoV dapat menurunkan usia rata-rata
selama setiap acara karena petugas kesehatan biasanya lebih muda dari pasien rawat inap
dengan mer. Fasilitas kesehatan telah menjadi target untuk perbaikan menyarankan bertujuan
untuk meningkatkan pencegahan dan pengendalian infeksi (IPC) prosedur [ 115 , 118 ].
Ara. 5

Data deteksi Mers-CoV antara petugas kesehatan berdasarkan publik dijelaskan laboratorium
dikonfirmasi kasus disusun menjadi daftar baris curated penulis pada tanggal 4 th September
2015. Sumber ini data publik termasuk WHO, Departemen Kesehatan dan FluTrackers [ 207
- 209 ]. Versi berikutnya dari grafik ini sebelumnya dan dipertahankan pada blog pribadi [
210 ]

epidemiologi molekuler: menggunakan genom untuk memahami wabah

Sebagian besar analisis genetika Mers-CoV telah dilakukan dengan menggunakan throughput
yang tinggi atau mendalam metode sekuensing untuk pengurangan genom lengkap [ 167 -
169 ]. Mers-CoV adalah subjek pertama digunakan secara luas seperti sekuensing mendalam
untuk mempelajari wabah virus muncul dengan jangkauan global. Teknik ini dapat
menghasilkan cakupan panjang genom dalam percobaan tunggal dengan ukuran yang sangat
berulang-ulang setiap posisi nukleotida [ 52 , 140 ]. Meskipun tes yang telah diterbitkan sejak
dini, sequencing subgenomic, setelah andalan studi wabah virus, telah kurang sering
diterbitkan selama Mers-CoV karakterisasi [ 48 ]. Karena lebih banyak genom dari manusia
dan DC telah ditandai, dua clades telah menjadi jelas; A dan B (Gambar. 6 ). Clade A hanya
berisi genom manusia yang diturunkan Mers-CoV dari Yordania, sementara clade B terdiri
mayoritas genom manusia dan unta menyimpulkan sejauh [ 168 ].
Ara. 6

Hubungan genetik antara urutan nukleotida Mers-CoV (download dari GenBank

menggunakan nomor aksesi yang terdaftar dan dari virological.org [ 212 ]). Pohon bergabung
tetangga ini diciptakan pada MEGA v6 menggunakan keselarasan urutan manusia dan DC-
berasal Mers-CoV (Geneious v8.1 [ 211 ]). Klade ditunjukkan di sebelah gelap (Clade A)
atau pucat (Clade B) bar vertikal biru. Ikon unta menunjukkan genom dari DC. Kesehatan
atau masyarakat wabah kemas dan diberi label menggunakan skema dijelaskan sebelumnya [
212 , 213 ]

Dua penelitian selama tahun 2015, salah satu melihat Jeddah-2014 Mers-CoV varian dan lain
melihat varian diekspor dari Korea Selatan ke Cina, sekarang telah mengidentifikasi tanda-
tanda rekombinasi genetik di antara varian Mers-CoV. Sementara urutan genom manusia dan
unta seluruh telah mempertahankan> 99% identitas satu sama lain, anggota garis keturunan
genetik yang berbeda dapat dan jangan menukar materi genetik ketika kondisi yang cocok
dan koinfeksi co-terjadi [ 170 - 172 ]. Identitas bersama menyiratkan bahwa sumber utama
untuk akuisisi manusia adalah DC, daripada hewan lain, meskipun lebih pengujian spesies
hewan lainnya diperlukan untuk mengkonfirmasi kesimpulan itu. Lebih dari satu bulan, virus
DC sequencing pada kesempatan yang berbeda tidak berubah sama sekali menunjukkan
tingkat stabilitas genomik di inangnya, mendukung bahwa DC adalah alami, bukan
menengah, tuan rumah untuk Mers-CoV yang kita kenal sekarang [ 77 ]. Sampai saat ini,
rekombinasi telah diterjemahkan ke breakpoints dekat batas antara ORF1a dan ORF1b
daerah, dalam gen lonjakan [ 170 ] dan di wilayah ORF1b (Gbr. 2 ) [ 172 ]. Hal ini tidak
terduga bahwa rekombinasi harus terjadi karena terkenal di kalangan CoVs lainnya [ 124 ]
dan karena mayoritas dari Mers-CoV seluruh genom yang dikumpulkan dari sampel yang
mencakup tiga tahun (2012-2015) dan dari manusia, unta dan negara-negara yang berbeda
telah menunjukkan menutup identitas genetik satu sama lain, dengan hanya cukup variasi
halus untuk mendukung investigasi wabah selama seluruh genom sequencing diterapkan [ 52
, 77 , 135 , 138 , 168 , 173 - 175 ].

Perubahan urutan genom mungkin pemberita perubahan virus transmisibilitas, replikasi,

ketekunan, mematikan atau respon terhadap obat masa depan. Jika kita memiliki pengetahuan
sebelumnya dari dampak perubahan genetik karena studi karakterisasi menyeluruh, kita erat
dapat memantau daerah genom dan lebih memahami perubahan dalam transmisi atau
penyakit pola yang terjadi. Mutasi genetik dicatat selama terbesar wabah manusia, Jeddah-
2014, tidak menanamkan setiap replikatif besar atau perubahan imunomodulator bila
dibandingkan dengan varian virus sebelumnya in vitro [ 156 , 176 ]. Namun, kami memahami
sangat sedikit dari hasil fenotipe yang dihasilkan dari perubahan genetik halus dalam genom
Mers-CoV. Untuk saat ini tidak ada relevansi klinis atau jelas dalam perubahan vivo untuk
replikasi virus, shedding atau transmisi telah dilaporkan atau dikaitkan dengan mutasi atau
virus rekombinan baru [ 156 ]. Tapi kewaspadaan dan lebih besar, vivo lebih kontemporer
dan diperlukan.

Urutan genom terletak clade yang berbeda diidentifikasi dari DC Mesir yang mungkin
diimpor dari Sudan. Ini tidak sesuai dengan salah satu dari clades saat [ 125 , 168 , 177 ].
Sebuah virus sequencing dari capensis Neoromicia kelelawar itu lebih erat terkait dengan
Mers-CoV dari urutan kelelawar yang diturunkan besar lainnya telah ke titik itu, tapi genom
varian dari Mers-CoV telah belum ditemukan dan disimpulkan dari kelelawar setiap [ 125 ].
Analisis genom Mers-CoV telah menunjukkan bahwa sebagian besar perbedaan nukleotida
tunggal di antara varian yang terletak di sepertiga terakhir genom (Gambar. 2 ), yang
mengkode protein lonjakan dan protein aksesori [ 168 ]. Setidaknya sembilan Mers-CoV
genom substitusi asam amino yang terkandung dalam mengikat domain reseptor (RBD) dari
protein spike dan kodon 158 (wilayah N-terminal), 460 (RBD), 1020 (dalam heptad ulangi 1),
1202 dan 1208 beruang penyelidikan sebagai penanda perubahan adaptif [ 140 , 169 ].
Protein lonjakan tidak berubah dalam genom rekombinan Mers-CoV diidentifikasi di Cina
pada tahun 2015, tetapi dilaporkan telah bervariasi pada tingkat yang lebih tinggi dari itu
untuk lengkap genom Mers-CoV, di antara varian Korea Selatan [ 172 , 178 ]. Ini menyoroti
bahwa daerah subgenomic mungkin tidak selalu mengandung keragaman genetik yang cukup
untuk membuktikan berguna untuk membedakan varian virus. Meskipun demikian, salah satu
uji memperkuat fragmen 615 nukleotida dari lonjakan S2 gen domain untuk Sanger
sequencing setuju dengan hasil yang dihasilkan oleh sekuensing dari beberapa genom penuh
dan berguna untuk menentukan tambahan urut pengelompokan [ 177 ].

Urutan genom juga dapat digunakan untuk menentukan batas-batas geografis cluster atau
wabah dan memonitor kemajuannya, berdasarkan kesamaan varian ditemukan di antara
manusia dan hewan yang terinfeksi ketika terjadi bersama-sama, atau antara situs yang
berbeda dan waktu (Gbr. 6 ) [ 169 ]. Pendekatan ini digunakan ketika mendefinisikan Mers
wabah secara geografis dibatasi rumah sakit di Al-Ahsa, yang terjadi antara 1 st April dan 23
rd
Mei 2013, serta cluster di Buraidah dan wabah masyarakat di Hafr Al-Batin, KSA.
Sekuensing genom diidentifikasi bahwa sekitar 12 Mers-CoV deteksi dari wabah masyarakat
di Hafr Al-Batin antara Juni dan Agustus 2013 mungkin telah dipicu oleh kasus indeks
terinfeksi melalui DC kontak [ 175 ]. Sequencing Mers-CoV genom dari 2013 Al-Ahsa
wabah rumah sakit menunjukkan bahwa beberapa varian virus berkontribusi pada kasus
tetapi yang paling cukup satu sama lain mirip dengan konsisten dengan penularan dari
manusia ke manusia. Epidemiologi molekuler telah mengungkapkan link dinyatakan
tersembunyi di transmisi rantai meliputi jangka waktu hingga lima bulan [ 179 ]. Namun,
sebagian besar wabah belum berlangsung selama lebih dari dua sampai tiga bulan dan
peluang bagi virus untuk beradaptasi lebih lanjut untuk manusia melalui co-infeksi dan
berkelanjutan bagian seri telah langka [ 169 ]. Di Riyadh-2014, bukti genetik didukung
kemungkinan beberapa perkenalan eksternal virus, yang melibatkan berbagai fasilitas
kesehatan di sebuah acara yang lain tampak berdekatan [ 23 , 168 , 179 ]. Riyadh adalah
perhubungan untuk unta dan perjalanan manusia dan telah memiliki kasus yang lebih Mers
dibanding daerah lain dari KSA to date tetapi juga pelabuhan berbagai Mers-CoV varian [
128 , 167 , 179 ]. Namun wabah Korea Selatan berasal dari orang yang terinfeksi tunggal,
sehingga dalam tiga sampai empat generasi kasus [ 180 , 181 ]. Studi dari varian virus
rupanya rekombinan ini tidak menemukan peningkatan tingkat evolusi dan tidak ada tanda-
tanda adaptasi virus sehingga wabah tampaknya telah didorong oleh keadaan daripada
keadaan bersama-sama dengan mutasi [ 181 ].

Pelacakan kontak dan kemungkinan pentingnya kasus asimtomatik

Untuk kasus banyak Mers terdeteksi di luar Semenanjung Arab, luas pelacakan kontak telah
dilakukan dan hasilnya dijelaskan secara rinci. Pelacakan kontak adalah penting untuk
mengandung munculnya dan penularan virus baru dan hari ini didukung oleh epidemiologi
molekuler. Meskipun itu adalah proses yang memakan mahal dan waktu, pelacakan kontak
dapat mengidentifikasi infeksi baru yang potensial dan melalui pengawasan aktif atau pasif,
bereaksi lebih cepat jika penyakit tidak berkembang. Hasil pelacakan kontak sampai saat ini
telah menemukan bahwa penularan antar manusia merupakan acara jarang terjadi. Sebagai
contoh, ada 83 kontak, baik simtomatik dan asimtomatik, dari kasus dirawat di Jerman yang
melakukan perjalanan dari UEA tapi tidak ada tanda-tanda virus atau antibodi yang
ditemukan di salah satu dari mereka [ 73 ]. Kasus Mers pertama telah membuat kontak
dengan 56 petugas kesehatan dan 48 orang lain, tetapi tidak dikembangkan indikasi infeksi [
162 ]. Dalam sebuah studi dari 123 kontak dari kasus dirawat di Perancis, hanya tujuh cocok
definisi untuk kasus yang mungkin dan diuji; orang yang telah berbagi 20 m 2 kamar rumah
sakit sementara di tempat tidur 1,5 m dari kasus indeks dalam waktu lama positif [ 26 ]. Tak
satu pun dari kontak pertama dua kasus Mers diimpor ke Amerika Serikat pada tahun 2014
terdapat setiap Mers-CoV jejak [ 182 ] dan tidak ada 131 kontak dari dua wisatawan kembali
ke Belanda mengembangkan antibodi Mers-CoV atau diuji RNA positif [ 25 , 183 ]. Analisis
data publik mengungkapkan banyak contoh kemungkinan akuisisi nosokomial infeksi di
Semenanjung Arab dan data ini bisa disertai dengan beberapa rincian mencatat kontak
dengan kasus atau fasilitas dikenal. Salah satu contoh diidentifikasi peran kemungkinan
pasien dengan infeksi subklinis, hadir di rumah sakit selama pengakuan mereka karena alasan
lain, seperti kasus indeks paling mungkin memicu cluster keluarga [ 93 ]. Pelacakan kontak
adalah faktor yang signifikan dalam penghentian wabah 2015 yang melibatkan beberapa
rumah sakit Korea Selatan [ 184 ]. Studi tersebut menunjukkan perlunya menemukan dan
memahami peran untuk kasus-kasus ringan dan tanpa gejala, bersama-sama dengan
membatasi kontak dekat atau kontak yang terlalu lama dari orang yang terinfeksi kepada
orang lain, anggota keluarga terutama yang lebih tua dan teman-teman dengan penyakit yang
mendasari (Gambar. 4c ).

Rumah Sakit terkait wabah mer

Wabah rumah sakit terkait di Jeddah pada tahun 2014 adalah akumulasi terbesar dan paling
cepat dari Mers-CoV deteksi to date. Jumlah terbesar dari Mers-CoV deteksi setiap bulan
pada catatan terjadi di Jeddah pada bulan April. Wabah itu sebagian besar (> 60% kasus)
terkait dengan penyebaran manusia ke manusia dalam lingkungan rumah sakit dan akibat
kurangnya, atau gangguan dalam, pencegahan dan pengendalian infeksi [ 37 , 185 , 186 ].
Kenaikan kematian diikuti peningkatan pesat dalam jumlah kasus.

Pada 2015 dua wabah besar terjadi. Korea Selatan adalah situs dari wabah skala besar
pertama di luar Semenanjung Arab dan menghasilkan kasus pertama di kedua Korea Selatan
dan China, terjadi antara bulan Mei dan Juli 2015. Hal ini diikuti oleh wabah yang berbeda di
provinsi Ar Riyad di KSA yang tampaknya datang di bawah kendali pada awal November.

Setelah tinggal di Bahrain selama dua minggu, seorang pria berusia 68 tahun (68 M)
melakukan perjalanan pulang ke Korea Selatan melalui Qatar, tiba bebas dari gejala pada 4 th
Mei 2015 [ 187 ]. Ia mengembangkan demam, mialgia dan batuk hampir seminggu kemudian
(11 th ). Ia mengunjungi klinik sebagai pasien rawat jalan antara 12 th dan 15 th Mei dan
dibawa ke Rumah Sakit A pada 15 th [ 188 ]. Ia diberhentikan dari Rumah Sakit A pada 17 th
kemudian mengunjungi dan dirawat di gawat darurat Rumah Sakit B pada 18 th . Selama
tinggal kedua ini, sampel dahak diambil dan diuji positif untuk Mers-CoV pada 20 th [ 187 ,
188 ], memicu transfer ke fasilitas pengolahan isolasi yang ditunjuk. Selama periode 10 hari,
kasus indeks terlihat di tiga rumah sakit yang berbeda, menunjukkan fitur kunci dari rumah
sakit belanja yang berbentuk wabah Korea Selatan. Sekitar 34 orang terinfeksi selama ini [
187 ]. Total 186 kasus dihasilkan dalam wabah ini, semua terhubung melalui rantai transmisi
tunggal untuk 68 M; 37 kasus meninggal [ 189 ]. Di Korea Selatan, sistem asuransi kesehatan
nasional menyediakan untuk perawatan medis biaya yang relatif rendah, membiayai sebagian
biaya dengan membuat anggota keluarga bertanggung jawab untuk sebagian dari pelayanan
dari sakit, sehingga mereka kadang-kadang tinggal untuk waktu yang lama di kamar yang
sering memiliki lebih dari empat tempat tidur di dalamnya [ 24 ]. Faktor-faktor lain diduga
telah memungkinkan wabah ini termasuk pahaman dari dokter lokal dengan mer, kemudahan
yang masyarakat dapat mengunjungi dan diperlakukan oleh rumah sakit tersier, kebiasaan
mengunjungi teman yang sakit dan kerabat di rumah sakit, hirarki dalam masyarakat Korea,
darurat ramai kamar, langkah-langkah IPC miskin, kurangnya kamar tekanan isolasi negatif
dan komunikasi antar-rumah sakit miskin sejarah penyakit pasien [ 24 , 190 - 192 ]. Semua
transmisi dilaporkan terjadi di tiga atau empat generasi dan terpisah dari satu sumber yang
tidak dikenal, semua didapat di rumah sakit [ 24 , 120 , 181 , 193 - 195 ]. Beberapa rincian
klinis tentang kasus ini telah dilaporkan tanggal dan detail pada transmisi dan pelacakan
kontak minimal. Rumah sakit yang terlibat awalnya tidak diidentifikasi, bimbingan dan
tindakan pemerintah diproduksi pesan membingungkan dan ada komunikasi sangat terbatas
sekali awal yang mengakibatkan kekhawatiran yang tidak perlu, ketidakpercayaan dan
dampak yang berbeda ekonomi [ 191 , 196 - 198 ]. Pada awal wabah, seorang musafir yang
terinfeksi, putra kasus diidentifikasi di Korea Selatan, melewati Hong Kong dalam
perjalanannya ke Cina di mana ia berada, terisolasi dan dirawat di Cina [ 91 , 199 , 200 ].
Tidak ada kontak sakit. Wabah dibawa di bawah kendali pada akhir Juli / awal Agustus [ 201
] setelah langkah-langkah IPC ditingkatkan dipekerjakan, kontak yang kuat melacak
pemantauan dan karantina, diperluas pengujian laboratorium, rumah sakit yang lebih baik
diamankan, personil khusus yang dikirim untuk mengelola kasus dan kerjasama internasional
meningkat [ 202 , 203 ]. Sebuah tinjauan data publik menunjukkan bahwa, seperti untuk Mers
di KSA, usia yang lebih tua dan adanya penyakit yang mendasari secara signifikan terkait
dengan hasil yang fatal di Korea Selatan. [ 40 ] Meskipun R 0 adalah <1, super-menyebarkan
peristiwa difasilitasi oleh keadaan dibuat dalam pengaturan kesehatan dan ditandai dengan
ukuran cluster lebih dari 150, seperti yang satu ini, tidak terduga dari infeksi Mers-CoV [ 204
]. Dinamika wabah tergantung pada R 0 dan pola virus shedding individu, tipe kontak dan
frekuensi, prosedur rumah sakit dan struktur penduduk dan kepadatan [ 204 ].

Di wilayah Ar Riyad, termasuk ibu kota Riyadh, cluster berdasarkan rumah sakit mulai,
dalam sebuah rumah sakit tunggal, dari akhir Juni 2015 [ 205 ]. Pada pertengahan September
sudah ada approximately170 kasus yang dilaporkan, tetapi wabah tampaknya telah
dikendalikan pada bulan November.

Kesimpulan
Ini menjadi jelas sejak awal bahwa Mers-CoV menyebar relatif tidak efektif dari manusia ke
manusia. Meskipun pengenalan yang sedang berlangsung dan mungkin musiman virus ke
populasi manusia melalui DC terinfeksi dan hewan mungkin lainnya belum diidentifikasi,
sebagian besar transmisi Mers-CoV telah terjadi dari yang terinfeksi kepada manusia yang
tidak terinfeksi dalam kontak dekat dan lama dengan keadaan yang diciptakan oleh infeksi
miskin kontrol dalam pengaturan perawatan kesehatan. virus oportunistik ini telah memiliki
dampak terbesar pada orang-orang dengan penyakit yang mendasari dan orang-orang yang
rentan seperti, kadang-kadang menderita beberapa penyakit penyerta, telah paling sering
dikaitkan dengan rumah sakit, menciptakan badai yang sempurna dari paparan, transmisi dan
kematian. Masih belum jelas apakah kelompok ini secara unik dipengaruhi oleh Mers-CoV
atau jika infeksi virus pernapasan lainnya, termasuk dari HCoVs, menghasilkan dampak sama
serius. Di Korea Selatan, kasus impor tunggal yang diciptakan wabah 185 kasus dan 36
kematian yang memiliki dampak yang tidak proporsional pada kinerja ekonomi, perilaku
masyarakat dan kepercayaan dalam pemerintahan dan sistem perawatan kesehatan. Rumah
Tangga manusia ke manusia terjadi tetapi juga terbatas. program pendidikan akan menjadi
alat penting untuk memerangi penyebaran Mers-CoV baik di dalam masyarakat perkotaan
dan regional dan untuk pengaturan perawatan kesehatan.

Kewaspadaan tetap penting untuk penahanan sejak Mers-CoV adalah virus dengan makeup
genetik yang telah diamati hanya tiga tahun dan tidak stabil. Di antara semua manusia
dilaporkan terinfeksi, hampir 40% telah meninggal. Terus pengujian laboratorium,
sequencing, analisis, tepat waktu berbagi data dan komunikasi yang jelas sangat penting
untuk kewaspadaan tersebut menjadi efektif. keselarasan global definisi kasus akan lebih
membantu perhitungan yang akurat dari rasio kematian kasus per termasuk nomor kasus
subklinis. Seluruh sekuensing genom telah digunakan secara luas untuk mempelajari
perjalanan Mers-COV dan variasi dan meskipun itu tetap menjadi alat untuk ahli, tampaknya
menjadi alat terbaik untuk pekerjaan itu.

Mer dan SARS memiliki beberapa kesamaan klinis tetapi mereka juga berbeda secara
signifikan [ 206 ]. Mendefinisikan karakteristik termasuk PFC lebih tinggi di antara kasus
mer (di atas 50% pada 2013 dan saat ini di 30-40%; jauh di atas 9% dari SARS) dan asosiasi
yang lebih tinggi antara mer fatal dan laki-laki yang lebih tua dengan komorbiditas yang
mendasari. Untuk virus, Mers-CoV memiliki tropisme yang lebih luas, tumbuh lebih cepat in
vitro, lebih cepat menginduksi perubahan cytopathogenic, memicu tanggapan transkripsi
yang berbeda, yang menggunakan reseptor yang berbeda, menginduksi keadaan yang lebih
proinflamasi dan memiliki respon antivirus bawaan tertunda dibandingkan dengan SARS-
CoV.

Tampaknya ada prevalensi 2-3% dari Mers-CoV di KSA dengan kesempatan 5% dari
transmisi sekunder dalam rumah tangga. Ada peningkatan risiko infeksi melalui pekerjaan
tertentu pada waktu tertentu dan kesempatan yang lebih besar untuk menyebar ke manusia
lain selama keadaan yang diciptakan oleh manusia, yang mendorong transmisi lebih efektif
daripada R 0 akan memprediksi pada nilai nominal. Meskipun demikian, meskipun beberapa
pertemuan massa yang telah diberikan virus jutaan kesempatan untuk menyebarkan, ada
sangat belum ada laporan wabah mer atau mer-CoV selama atau segera setelah peristiwa ini.
Tidak ada bukti bahwa Mers-CoV adalah virus perhatian pandemi. Meskipun demikian,
pengaturan rumah sakit terus menggambarkan kasus mer dan wabah di Semenanjung Arab.
Selama kita memfasilitasi penyebaran Mers-CoV antara populasi yang paling rentan kita,
dunia harus tetap waspada untuk kasus-kasus yang dapat diekspor lebih sering ketika sebuah
negara tuan rumah dengan waduk unta yang terinfeksi mengalami cluster manusia atau
wabah.

The Mers-CoV tampaknya menjadi virus enzootic menginfeksi URT DC dengan bukti
rekombinasi genetik baru-baru ini. Mungkin sekali memiliki asal-usulnya di antara kelelawar,
tapi bukti kurang dan relevansi yang epidemi yang sedang berlangsung saat ini adalah
akademik. Berkat tindakan cepat, sensitif dan cepat molekul alat diagnostik diperlukan untuk
mencapai tujuan deteksi cepat dan sensitif telah di tempat dan membuat banyak tersedia sejak
virus itu dilaporkan pada tahun 2012. pengujian RT-PCR dari sampel LRT tetap standar emas
untuk MERS- konfirmasi COV. alat serologi terus bermunculan tetapi mereka membutuhkan
validasi lebih lanjut menggunakan sampel dari infeksi ringan dan tanpa gejala dan studi
kohort padat sampel untuk mengikuti kontak kasus baru dapat mengatasi kebutuhan ini.
Demikian pula, pertanyaan penting apakah mereka yang melakukan menumpahkan Mers-
CoV RNA untuk waktu yang lama yang menular saat tampil dengan baik, terus pergi
terjawab. Hal ini bahkan tidak jelas berapa banyak 'tanpa gejala' infeksi telah dijelaskan dan
dilaporkan dengan benar yang pada gilirannya menimbulkan pertanyaan tentang keandalan
pengumpulan data klinis lainnya sampai saat ini. Sementara virologi dasar Mers-CoV telah
maju selama tiga tahun terakhir, memahami apa yang terjadi di, dan interaksi antara, unta,
lingkungan dan manusia masih dalam masa pertumbuhan.

Singkatan
adv:

adenovirus

BCoV:

coronavirus sapi

COV:

coronavirus

DC:

unta dromedaris

DPP4:

dipeptidyl peptidase 4

ELISA:

enzyme-linked Immunosorbent Assay

EV:

enterovirus

HCoV:

coronavirus manusia

HCW:

pekerja kesehatan

HHV:

virus herpes manusia

HRV:

rhinovirus manusia
JIKA SEBUAH:

assay immunofluorescent

IFV:

virus influenza

IG:

Imunoglobulin

IPC:

pencegahan dan pengendalian infeksi

KSA:

Kerajaan Arab Saudi

LRT:

saluran pernapasan bagian bawah

mer:

Sindrom pernapasan Timur Tengah

MNT:

microneutralization

MPV:

metapneumovirus manusia

nCoV:

coronavirus baru

NT:

penetralan

ORF:

terbuka reading frame

PCR:
 Reaksi berantai polimerase

PIV:

virus parainfluenza

APD:

alat pelindung diri

ppNT:

semu netralisasi partikel

R0:

jumlah reproduksi dasar

RBD:

reseptor domain mengikat

RH:

kelembaban relatif

RNA:

Asam ribonukleat

RSV:

respiratory syncytial virus

RT-rtPCR:

sebaliknya transcriptase real-time polymerase chain reaction

SARS:

Sindrom pernapasan akut parah

TCID 50 :

50% kultur jaringan dosis menular

UEA:

Uni Emirat Arab

URT:

saluran pernapasan atas

KAMI:

Amerika Serikat

SIAPA:

Organisasi Kesehatan Dunia

Deklarasi
Ucapan Terima Kasih

Setiap pendapat Rintisan yang dikemukakan penulis dan tidak mewakili pandangan dari
setiap majikan atau lembaga. Terima kasih kami pergi ke Andrew Rambaut, Maia Majumder,
Marion Koopmans dan Hale Abdali untuk diskusi bermanfaat tentang media sosial dan
produksi CMAM bertajuk dan Riam kesabaran.

Open Access Artikel ini disebarluaskan berdasarkan ketentuan dari Creative Commons
Attribution 4.0 International License ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ), yang
mengizinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tidak terbatas dalam media apapun,
asalkan Anda memberikan Kredit yang sesuai dengan penulis asli dan sumbernya, berikan
tautan ke lisensi Creative Commons, dan tunjukkan apakah ada perubahan. Pengesahan
Dedikasi Domain Umum Creative Commons (
http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) berlaku untuk data yang tersedia dalam
artikel ini, kecuali dinyatakan lain.

File tambahan

Mers coronavirus: diagnostik, epidemiologi

dan transmisi
Menampilkan 1 / 2 : 12985_2015_439_MOESM1_ESM.eps
30
pandangan
0
saham
0
download
ara berbagi

1/2
Share Unduh
File tambahan 1: Gambar S1. 26 negara di mana Mers-CoV telah diidentifikasi dan panduan
untuk jumlah kasus di setiap lokasi. Transmisi lokal di 13 negara disorot (biru bintang)
seperti negara-negara dengan DC yang mengandung antibodi reaktif dengan Mers-CoV,
RNA virus atau virus menular (icon unta). Benar pada 29 th Agustus 2015. Diadaptasi dan
dicetak ulang dari Mackay IM, Arden KE. Sindrom pernafasan Timur Tengah: Infeksi
coronavirus yang muncul dilacak oleh orang banyak. Virus Res 2015 Vol 202: 60-88 dengan
izin dari Elsevier [ 5 ]. (EPS 41.077 kb)
File tambahan 2: Gambar S2. Mers-CoV deteksi, usia dan piramida seks. A) Semua Mers-
CoV pendeteksian seluruh dunia dan B) orang-orang dengan hasil yang fatal; C) Distribusi
deteksi terbatas pada kasus KSA saja dan D) mereka dengan hasil yang fatal; E) Distribusi
yang dihasilkan dari wabah Jeddah-2014, sewenang-wenang didefinisikan sebagai mulai dari
minggu awal 17 th Maret 2014 dan berakhir pada minggu awal 7 Juli 2014 dan F) mereka
dengan hasil yang fatal; G) distribusi yang dihasilkan dari wabah Korea-2015 Selatan dan H)
mereka dengan hasil yang fatal; I) distribusi selama wabah Riyadh-2015 dan J) mereka
dengan hasil yang fatal; Data didasarkan pada laboratorium dikonfirmasi kasus disusun
menjadi daftar baris curated penulis pada tanggal 4 th September 2015. Catatan skala sumbu x
berubah antara AD dan EJ. Sumber ini data publik termasuk WHO, Departemen Kesehatan
dan FluTrackers [ 206 - 208 ]. Sebelumnya dan versi berikutnya dari grafik ini dipertahankan
pada blog pribadi [ 209 ]. (EPS 6702 kb)

Bersaing kepentingan

Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Kontribusi penulis

IMM dan KEA kontribusi sama untuk pekerjaan ini dan membaca menyetujui naskah akhir.