Anda di halaman 1dari 109

KESTABILAN OBAT

Dr. Joshita.D, MS
Program S2 Ilmu Kefarmasian
Departemen Farmasi FMIPA
Universitas Indonesia
2008
ACUAN YANG DIGUNAKAN
FDA Guideline 1984, 1987
Drug Stability, Carstensen JT, 3rd ed,2000
Chemical Kinetics, Laidler KJ, 1980
Chemical Stability of Pharmaceuticals,
Connors KA, Amidon GL, Stella VJ, 1986
IFSCC Monograph number 2, The
Fundamentals of Stability testing, 1992
Physical Pharmacy, Martin, 2006
Satuan Acara Perkuliahan
Pendahuluan, Pengertian Stabilitas Obat : expiration date
- shelf-life, Potential Adverse Effects of Instability in
Pharmaceutical Products, The Gamut of Stability
Concerns, Reasons for Stability Testing, Modes of
Degradation, Stability Test
Stabilitas kimia:Kinetika Reaksi: Pengertian Laju Reaksi,
Orde Reaksi, Molekularita, Orde 0 1 2, Reaksi
Kompleks,Cara Menentukan Orde Reaksi, Kondisi
penyimpanan : pengaruh suhu dan faktor lain terhadap
laju reaksi, Penguraian dan penstabilan obat, Analisis
kestabilan dipercepat
Stabilitas Fisika
Uji Stabilitas sediaan farmasi/kosmetik
PENDAHULUAN
STABILITAS ADALAH SIMBOL KUALITAS
YANG PENTING UNTUK PRODUK
OBAT/KOSMETIK
Stabilitas Obat : Kemampuan suatu produk untuk
mempertahankan sifat dan karakteristiknya agar sama
dengan yang dimilikinya pada saat dibuat (identitas,
kekuatan, kualitas, kemurnian) dalam batasan yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan
penggunaan (shelf-life)
Expiration date : waktu yang tertera pada kemasan yang
menunjukkan batas waktu diperbolehkannya obat tersebut
dikonsumsi karena diharapkan masih memenuhi spesifikasi
yang ditetapkan
Shelf-life (waktu simpan): adalah periode penggunaan dan
penyimpanan yaitu waktu dimana suatu produk tetap
memenuhi spesifikasinya jika disimpan dalam wadahnya
yang sesuai dengan kondisi penjualan di pasar
Jenis spesifikasi
Spesifikasi release adalah spesifikasi yang
harus dipenuhi pada waktu pembuatan,
misalnya 95-105%.
Spesifikasi periksa atau spesifikasi waktu
simpan atau spesifikasi umur produk,
adalah spesifikasi yang harus dipenuhi
sepanjang waktu simpannya, misalnya 90-
110%.
Spesifikasi release dan spesifikasi
waktu simpan
Waktu simpan minimum : Periode waktu yang dibutuhkan suatu produk
yang berada pada batas spesifikasi release saat pembuatan untuk
mencapai batas spesifikasi periksa
Spesifikasi release Spesifikasi waktu simpan

11 0

10 5
10 0 10 0
95

90
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan
suatu produk obat atau kosmetik untuk
bertahan dalam batas spesifikasi yang
ditetapkan sepanjang periode penyimpanan
dan penggunaan untuk menjamin identitas,
kekuatan, kualitas dan kemurnian produk
tersebut
Sediaan obat/kosmetika yang stabil adalah
suatu sediaan yang masih berada dalam
batas yang dapat diterima selama periode
penyimpanan dan penggunaan, dimana
sifat dan karakteristiknya sama dengan yang
dimilikinya pada saat dibuat.
Efek tidak diinginkan yang
potensial dari ketidakstabilan
produk farmasi
hilangnya zat aktif,
naiknya konsentrasi zat aktif,
BA berubah,
hilangnya keseragaman kandungan,
menurunnya status mikrobiologis,
hilangnya elegansi produk dan patient acceptability,
pembentukan hasil urai yang toksik,
hilangnya kekedapan kemasan,
menurunnya kualitas label dan
modifikasi faktor hubungan fungsional.
RUANG LINGKUP DAN ALASAN
UJI STABILITAS
Ruang lingkup:
Bahan baku obat dan
eksipien Alasan uji stabilitas:
R&D Formulasi 1. Kepentingan pasien
Bahan uji klinik 2. Reputasi produsen
Obat untuk dipasarkan 3. Mengikuti peraturan
Reformulasi, perubahan 4. Membuat data base yang
tempat pembuatan, penting untuk formulasi
mengatasi kesulitan, produk lain
keluhan pasien
Produk dlm distribusi
Penyimpanan produk oleh
pasien
Stabilitas in vivo
JENIS PENGURAIAN: ELEMEN PENTING
1. Kimia UNTUK PROGRAM UJI
STABILITAS YANG
2. Fisika BERKUALITAS TINGGI
3. Biologi DAN COST EFFECTIVE
4. Kombinasi 1.Komitmen pada kualitas
Therapeutic 2.Dasar teori Scientific
3.Pengetahuan ttg Peraturan dan
Toxicological Standar Farmakope
Drug product stability 4.Komunikasi efektif R&D,
Produksi, QC/QA, Bagian
Keluhan dan Regulasi
5.Metode Analitik yang digunakan
6.Monitoring cermat untuk
anggaran stabilitas
7.Kemampuan managerial untuk
mengkoordinasi dan
mengoptimasi program
LANJUTAN
1. Periode kesesuaian : simbol Strategi untuk meningkatkan
kualitas untuk produk yang shelf life:
paling cepat rusak karena 1. Mengurangi kesalahan
bergantung pada waktu misalnya Sampling dan Analisis :
hilangnya potensi zat aktif ketepatan waktu sampling,
2. Shelf Life: 7 hari, 1 bulan, 1 improve precision dan
tahun, 18 bulan, 2-3-5 tahun reproducibility
3. Expiration Date: waktu yang 2. Statistik
tertera pada kemasan setiap 3. Proses:mengaliri ampul
batch yang menunjukkan masa berisi larutan dengan N2
berakhirnya produk tsb boleh 4. Formulasi:stability
dikonsumsi. overages, mengurangi
Singkat : May 06 hidrolisis-kompleksasi dgn
Panjang (5thn): Feb April June cyclodextrin,oksidasi-
2006 January 11, August antioksidan,cemaran
Nov.2006 July 11 mikroba-pengawet
KONDISI IKLIM DUNIA
Zona Iklim Tempat Suhu rata2 Kelembab Kondisi
tahunan an udara Penyimpanan
I. Temperate Eropa Utara, < atau = 15oC Tanpa batas 21oC/45%RH
climate/Sedang Kanada,
Inggris,Rusia
II.Mediteranean Eropa Selatan, 15-22oC Tanpa batas 25oC/60%RH
dan subtropik Jepang. Amerika
Serikat
III.Panas dan Sahara,Arab >22oC <60% 30oC/35%RH
kering Saudi, Australia

IV.Panas dan Afrika Tengah, >22oC < atau = 30oC/70%RH


lembab Indonesia, 60%
Filipina
UJI STABILITAS
cGMP 1972
FDA MARET 1984; REVISED FDA 1987
FDA Guidance for Industry 1998
ICH (International Conference on Harmonization)
Oktober 1993: US,EU,JAPAN
ICH QIA September 1994
WHO 1996
CPMP (The Committee for Propietary Medicinal
Products) di bawah EU Okt 1997-April 1998
JENIS STABILITAS YANG
UMUM DIKENAL
Stabilitas kimia
Stabilitas fisika
Stabilitas mikrobiologi
Stabilitas terapi
Stabilitas toksikologi
STABILITAS KIMIA:
MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI
ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET
DALAM BATASAN SPESIFIKASI
Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan
konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan
konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu.
Dimensinya : mol liter-1 detik 1
Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat
dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju
reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat
dalam reaksi elementer
Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi
Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor
lain thd laju reaksi
Penguraian dan penstabilan obat
Analisis kestabilan dipercepat
ZERO-ORDER REACTION:
loss in color of a product, suspension

- dA/dt = k0
Integrated between initial absorbance A0 at
t0 and At, the absorbance after t hours :
Ao At dA = - k0 0t dt
At A0 = - k0t
At = A0 k0t A
t1/2 = A0/k0
t
FIRST-ORDER REACTION
2 H2O2 = 2 H2O + O2
- dC/dt = kC
Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving :
Co C
dC/C= - k 0t dt
ln C - ln C0 = - k(t-0)
ln C = lnC0 kt
log C = log C0 kt/2.303
k = 2.303/t log C0/C
C = C0e-kt
C = C0 10-kt/2.303
k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k
t =2,303/k log a/a-x = 2,303/k log 500/250=0,693/k
C0
C
o
n
c
e
n
t
r C0
a
t -dC/dt
i Ct
o
n

t1/2
Time
Log C
-k/2,303

t
SECOND-ORDER REACTION
A+B produk
a b
-d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B]
dx/dt = k(a-x)(b-x)
Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2
o x dx/(a-x)2 = k 0t dt
(1/a-x)-(1/a-0) = kt
k = 1/at (x/a-x)
k = l mol-1 det-1
t1/2 = 1/a k
Jika [A] = [B]

k
x/a(a-x)

t
Jika [A] tidak sama dengan [B]
Integrasi persamaan laju menghasilkan :
2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t
k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)

(a-b)k/2,303
log b(a-x)/a(b-x)

t
CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI
Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat
yang diperoleh ke dalam persamaan orde
reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif
konstan berarti reaksi berjalan pada orde
tersebut
Dengan membuat grafik hubungan antara
konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika
sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi
berjalan pada orde tersebut
- Grafik orde nol : c vs t
- Grafik orde-satu : log c vs t
- Grafik orde-dua : 1/c vs t
Lanjutan
Dengan cara waktu paruh
Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1
Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi
yang berbeda, maka
(t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1)
log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1
n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1
KONDISI PENYIMPANAN
Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius
Pengaruh kelembaban
Pengaruh cahaya
Teori Tabrakan
Teori Keadaan Transisi
Pengaruh pelarut
Pengaruh kekuatan ion
Pengaruh tetapan dielektrik
Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa
spesifik,katalitis asam-basa umum
Pengaruh zona iklim dunia
PENGARUH SUHU :
PERSAMAAN ARRHENIUS
k = A. e-E/RT
log k = log A E/2,303 . 1/RT
k = tetapan laju reaksi - E/2,303R
E = energi aktifasi logk
R = tetapan gas
T = temperatur 1/T
Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap
kenaikan suhu 10oC
Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu
dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh E
dari kemiringan garis dan A dari intersep
Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi
eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi peragian
PENGARUH KELEMBABAN :
HIDROLISIS OBAT DAN USAHA
PENCEGAHANNYA
Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi,
polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari
udara dll
Hidrolisis: sediaan larutan dalam air
Ester:etilasetat; Amida: prokainamida
hidrolisis molekuler
Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis
ionik
Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp
hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan
molekul obat: benzokain, sulfonilamida
LANJUTAN
Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OH-
katalisis asam basa spesifik: furosemid,
prokain
Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa:
katalisis asam basa umum
Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan
laju penguraian dan 2)konsentrasi obat
yang akan terurai sampai sekecil mungkin
PERLINDUNGAN TERHADAP
HIDROLISIS
Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada
harga dimana tetapan laju reaksinya
terkecil
Metode kompleksasi shg laju reaksi turun
Menekan kelarutan obat shg konsentrasi
obat yang terpapar pada hidrolisis turun:
suspensi/dispersi obat yang tidak larut
Menghilangkan air:dry syrup
Solubilisasi miselar dengan surfaktan
PENGARUH CAHAYA:
OKSIDASI OBAT DAN USAHA
PENSTABILANNYA
Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari
molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi)
Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh
Radikal bebas reaksi berantai
Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan
Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada
konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk
bergantung pada konsentrasi oksigen
PERLINDUNGAN TERHADAP
OKSIDASI

Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi


2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert
3)penambahan antioksidan
Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C,
epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert
2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam
4)antioksidan 5)menghindari cahaya
6)menyimpan pada suhu rendah
TEORI TABRAKAN
Temperatur mempengaruhi reaksi uni/bi molekular
Keadaan hipotetik : molekul bergerak pada arah dan
kecepatan sama, jika menyimpang maka akan menabrak
molekul lain sehingga molekul berhenti bergerak pada arah
yang berlawanan, terjadi tabrakan berantai, sehingga
akibatnya molekul bergerak acak
Hanya sedikit fraksi molekul yang bergerak dengan
kecepatan awal yang sama dari sistem yg teratur
Untuk sejumlah tertentu molekul pd temperatur tertentu dan
total energi tertentu distribusi kecepatan molekul bervariasi
dari nol ke atas
Energi kinetik sebanding dengan kecepatan molekul kuadrat,
maka distribusi kecepatan molekul sebanding dengan
distribusi energi molekul dan fraksi molekul yang
mempunyai energi kinetik dinyatakan dalam hukum
distribusi Nerntz :
fi = Ni/Nt = e-Ei/RT
TEORI TABRAKAN TENTANG LAJU REAKSI :
tabrakan antar molekul harus terjadi agar terjadi reaksi
bagi molekul yang mempunyai energi tertentu. Jadi
laju reaksi sebanding dgn jumlah mol reaktan yang
mempunyai energi yg cukup utk berreaksi :
Laju = P Z Ni
Z = jumlah tabrakan per detik per cm3
P = faktor probability sterik untuk
tabrakan yang menghasilkan reaksi
Substitusi : Rate = (PZ e-Ei/RT ) Nt
Rate = k [konsentrasi]
k = (PZ e-Ei/RT) Persamaan Arrhenius :k = A e-Ei/RT
A = P Z ; Ea = Ei
Teori keadaan transisi
Prinsip : Terjadinya kesetimbangan antara molekul-molekul reaktan normal dan
kompleks teraktivasinya.
Penguraian dari kompleks teraktivasinya akan menghasilkan suatu
produk.

A + B (A----B)* P
Molekul reaktan Kompleks teraktivasi Produk
normal

Laju pembentukan produk :

Laju = v(A----B)* (1)


v merupakan frekuensi perubahan kompleks teraktivasi menjadi produk

Kesetimbangan antara reaktan dan komples teraktivasi :


(A - - - -B) *
K* = (A)(B)
Sehingga :

(A----B)* = K*(A)(B) (2)

dari persamaan (1) dan (2) diperoleh :

Laju = (vK*)(A)(B) (3)

Karena reaksi berjalan dengan orde dua maka :

Laju = k(A)(B) (4)

Berdasarkan persamaan (3) dan (4) maka didapat :

k = vK* (5)
Hukum Termodinamika
Go = -RT ln K
atau
K = e -Go/RT (6)

dan
Go = Ho - T So (7)

Dimana : Go adalah energi bebas standar


Ho adalah entalpi standar
So adalah entropi standar

dengan mengganti K dengan K* dan melakukan substitusi terhadap


persamaan (5), diperoleh :

k = ve -G*/RT (8)

kemudian berdasarkan hasil substitusi dengan persamaan (7) diperoleh :

k = ve (-H*+ T So) /RT k = (ve S*/R) e-H*/RT


Berdasarkan Hukum Arrhenius

A = ve S*/R (9)

Dan energi aktivasi Arrhenius dihubungkan dengan entalpi aktivasi


keadaan transisi :

Ea = H* = E* + P V*

Dimana umumnya V* = 0; sehingga

Ea = E*

Pada dasarnya, teori keadaan transisi memberi pengaruh temperatur


terhadap laju reaksi dengan persamaan umum :

k = (ve S*/R) e-E*/RT (10)


Menurut Eyring : besaran v dapat dianggap memberikan pendekatan yang baik
sebagai faktor umum untuk reaksi, hanya bergantung pada temperatur dan
dapat ditulis :

v= RT (11)
Nh
dimana R adalah konstanta molar gas, T adalah temperatur, N adalah bilangan
Avogadro, dan h adalah konstanta Planck. Sehingga faktor RT mempunyai
Nh
harga sekitar 1012 -1013 detik-1. Pada reaksi gas unimolekuler dimana S* = 0
maka e S*/R = 1. Sehingga :

RT R = 8,314x107erg/mol.der
k = Nh e S*/R e -E*/RT
R = 1,987 cal/mol.der
k = 1013 e-Ea/RT N = 6,023x1023 molekul/mol
h = 6,62x10-27erg.detik/molekul
k = 1013 e-Ea/RT

Jika laju menyimpang dari harga ini, dapatlah dianggap sebagai akibat faktor
e S*/R

Jika S* positif maka laju reaksi akan lebih besar dari biasanya
Jika S* negatif maka laju reaksi akan lebih lambat dari biasanya

Hubungan teori tabrakan dengan keadaan transisi :


[persamaan (9) dan (11) dan A = PZ
RT S*/R
PZ = Nh e

Z = jumlah tabrakan, diidentifikasikan dengan RT/Nh,


maka
P = e S*/R
PENGARUH PELARUT
Reaksi nonelektrolit berhubungan dengan:
1. Tekanan dalam relatif
2. parameter kelarutan dari pelarut dan zat pelarut
Larutan biasanya bersifat non-ideal jadi harus
dikoreksi dengan
memasukkan koefisien aktivita
Reaksi bimolekular : A + B (AB)* Produk
Konstanta kesetimbangan termodinamik ditulis dalam
bentuk
aktifita sebagai: K* = a* = C* *
a Aa B C A C B A B
dimana, a* = aktivita jenis dalam keadaan transisi
aA dan aB = aktivita reaktan dalam keadaan normal
Laju = RT C* = RT K* CACB AB
Nh Nh *
dan

k = Laju = RT K* AB
CACB Nh *
Log k = log ko + log A + logB log*
atau
k = k0 AB
*
dimana, k0 adalah konstanta laju dalam suatu larutan encer
tidak terhingga, yaitu yang bersifat ideal.
Koefisien aktifita () dapat menghubungkan sifat dari zat
terlarut dalam larutan dengan mempertimbangkan zat
terlarut dalam larutan encer tidak terhingga.
Jika larutannya ideal, koefisien aktifita = 1 dan k0 = k
2 koefisien aktivita suatu zat terlarut nonelektrolit polar yang
tidak terlalu polar dalam suatu larutan encer
log 2 = V2 ( 1 2 )2
2,303RT
dimana, V2 = volume molar zat terlarut
1 dan 2 = parameter kelarutan untuk pelarut dan zat terlarut

Log k = log ko + logA + log B - log *


log k = log k0 + VA (1 A)2
2,303RT
+ VB (1 B)2
2,303RT
- V* (1 *)2
2,303RT

dimana, VA, VB dan V* dan A, B dan *volume molar dari parameter


kelarutan reaktan A, B dan kompeks teraktivasi (AB)*
Besaran 1 adalah parameter kelarutan pelarut

Jadi, laju tergantung dari volume molar dan parameter kelarutan dari
pelarut
Log k = log k0 + V (A + B - *)
2,303RT
1. Jika tekanan dalam atau polaritas produk sama dengan pelarutnya,
maka * 0
2. Jika tekanan dalam reaktan tidak sama dengan pelarutnya, maka
A dan B > 0, sehingga laju reaksi akan besar dalam pelarut
dibandingkan laju dalam larutan ideal.

Jika sebaliknya:
Polaritas reaktan sama dengan pelarut, sehingga A dan B 0,
sedangkan produk tidak sama dengan pelarut, yaitu * > 0, maka
(A + B - *) akan mempunyai harga negatif yang cukup besar
dan laju reaksi menjadi lebih kecil dalam pelarut ini.
Kesimpulan:
1. Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan
dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan
reaksi yang dipercepat membentuk produk yang
mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi
daripada reaktan.
2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada
reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut
dengan polaritas rendah atau tekanan dalam
rendah, dan diperlambat oleh pelarut yang
tekanan dalamnya tinggi.
PENGARUH KEKUATAN ION
Reaksi antar ion :
AZA + BZB (A.B)*(ZA+ZB) produk

Persamaan Debye-Huckel : log i


= - 0,51 z i
2

Ket : A dan B = reaktan


Z = muatan
i
= koefisien aktivita ( 0,01 M, 25C )
= kekuatan ion
maka dapat ditulis : log A + B - AB*

= - 0,51 zA2 - 0,51 zB2 + 0,51 (zA + zB)2

= - 0,51 {zA2 +
zB2 (zA+ zB)2}

= 0,51 . 2 zAzB

= 1,02 zAzB

substitusi ke persamaan :
log k = log k0 + log A + B - AB*
maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB
pengecualian :
1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan
encer), maka zAzB = 0
log k = log k0
1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan
(pelarut dengan tertentu), maka
log k = log k0 + b
ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Efek konstanta dielektrik terhadap


konstanta laju reaksi ionic yang
diektrapolasikan sampai pengenceran tidak
terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya
adalah nol, sering menjadi informasi yang
diperlukan dalam pengembangan obat baru.
Salah satu persamaan yang menentukan
efek ini adalah :
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK

Ln k = ln k = ~ - NZAZB e2 1
RTr
Dimana :
k = konstanta laju reaksi dalam medium dengan
konstanta dielektrik tidak terbatas
N = bilangan avogadro
ZAZB = muatan kedua ion
e = satuan muatan listrik
r= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi
LANJUTAN
Untuk reaksi antarion dengan muatan
berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik
dari pelarut mengakibatkan penurunan
konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-
ion dengan muatan yang sama terjadi
sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik
mengakibatkan kenaikan laju reaksi
PENGARUH KATALISIS
TERHADAP TETAPAN LAJU
Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis
Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air
Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan)
Namun jika hidrolisis dilakukan dalam
suasana asam (penaikkan konsentrasi ion
hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat
- Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi
kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia
pada akhir reaksi
Mekanisme Kerja Katalis
Katalis bergabung dengan substrat dan membentuk suatu zat antara
[senyawa kompleks] Katalis + produk
Jadi katalis menurunkan energi aktifasi dengan mengubah
mekanisme proses dan kecepatannya bertambah
Katalis juga dapat bekerja dg menghasilkan radikal bebas spt CH3,
yang akan mengadakan reaksi rantai yang cepat
Reaksi Rantai : proses serangkaian reaksi yang melibatkan atom
bebas atau radikal sebagai zat antara
Tahapan reaksi rantai :- tahap pendahuluan, berakhir dengan -
pemutusan rantai atau tahap terminasi
Katalis negatif / inhibitor berperan sebagai pemutus rantai
Katalis homogen : katalis dan pereaksi bekerja
pada satu fase yang sama (gas atau cair, katalis
asam basa : fase cair - homogen)
Katalis heterogen : katalis dan pereaksi
membentuk fase terpisah dalam campuran
Katalis serbuk padat/ Katalis lapisan pada
dinding wadah : platinaprosesnya disebut
katalisis kontak: pereaksi teradsorpsi pada
peermukaan kasar katalis yang dikenal sbg pusat
aktif adsorpsi ini berakibat melemahnya ikatan
molekul, menurunkan energi aktifasi. Molekul
teraktifasi kemudian dapat berreaksi dan hasil
reaksi melepaskan diri dari permukaan katalis
Katalis Asam Basa Spesifik
Contoh : hidrolisis esrer dan inversi gula
Ostwald&Arrhenius : kemampuan
mengkatalisis dari katalis asam adalah
karena kekuatan asam tsb atau konsentrasi
hidrogennya
Katalis basa : konsentrasi ion OH-
Hidrolisis Ester
Dilakukan pada larutan asam yang cukup kuat : ion
hidrogen adalah katalis efektif, ion hidroksil tidak
memperlihatkan aktifitas bermakna
Laju reaksi ; v = kH+ [H+] [S]
kH+ : tetapan laju reaksi yang dikatalisis ion
hidrogen.
Orde keseluruhan reaksi terhadap konsentrasi = 2,
tetapi terhadap waktu = 1, karena konsentrasi ion
hidrogen tetap.
Laju reaksi orde satu : v = kobs [S]
kobs = kH+ [H+]
Utk reaksi yang dikatalisis ion hidroksil : kobs = kOH-
[OH-]
Jika reaksi dikatalisis ion ion hidrogen dan ion hidroksil
serempak dan reaksi berlangsung spontan tanpa katalis,
laju reaksi adalah : v = ko [S] + k H+ [H+] [S] + k OH-
[OH-][S]
k = v / [S]
Maka k (tetapan laju orde 1) :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
ko = tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis
kH+ dan kOH- tetapan laju teaksi yang masing2 dikatalis
oleh H+ dan OH-
kW =[H+][OH-]
k = ko + kH+ [H+] + kOH- Kw/[H+]
k = ko + kH+ Kw/[0H-] + kOH- [0H-]
Katalisis Asam Basa Spesifik
Reaksi hanya dikatalisis oleh asam (ion
hidrogen) : kobs = k H+ [H+]
log kobs = log [H+] + log k H+
log kobs = -(-log [H+]) + log k H+
log kobs = - pH + log k H+
y x intersep
Sehingga kurva log kobs terhadap
pH larutan memberikan garis lurus
dengan kemiringan -1
SKRABAL
Lihat garis a pada kurva Skrabal. Kurva yang paling umum
adalah a yang memperlihatkan daerah kurva yang dikatalisis
ion hidrogen (seb kiri) dan ion hidroksil (seb kanan) dan
dipisahkan oleh daerah mendatar, dimana jumlah katalis
tidak nermakna dibandingkan dengan reaksi spontan
Untuk reaksi dengan KATALISIS ION HIDROKSIL
SPESIFIK pada kurva sebelah kanan, kemiringannya
adalah +1 dan kecepatan pada daerah tengah adalah ko[S],
sehingga ko yaitu tetapan laju reaksi spontan tanpa katalis
dapat ditentukan langsung dari laju pada daerah ini
(biasanya lambat)
Pada pH tertentu log kobs akan mempunyai harga paling
kecil dan pada pH ini kestabilan obat adalah yang paling
baik
Jika ko cukup kecil dibanding kH+ atau
kOH-, maka bagian datar dari kurva tidak
ada, kedua garis akan berpotongan dengan
tajam (b).
Jiksa reaksi berjalan spontan, diperoleh
kurva c, sedang bila tidak spontan diperoleh
kurva d
Jika kOH- sangat kecil diperoleh kurva e
dan f
Skrabal
f

Menggambarkan log k terhadap pH larutan


b
a
c

d e
Katalisis Asam Basa Umum
Larutan dapar digunakan untuk
mempertahankan larutan pada pH tertentu
Reaksi katalisis terjadi karena salah satu
komponen dapar yang dapat mempengaruhi
laju reaksi, reaksi ini disebut KATALISIS
ASAM BASA UMUM yang bergantung
pada komponen katalitik asam atau basa
Profil laju-pH reaksi yang dipengaruhi
katalisis asam basa umum memperlihatkan
penyimpangan dari profil katalisis asam
basa spesifik.
Contoh hidrolisis streptozosin, laju reaksi
dalam dapar fosfat > Laju reaksi dalam
katalisis basa spesifik, karena adanya
katalisis oleh anion fosfat. Kemirimgan
garis profil laju-pH +1.
Kekuatan ion atau perbedaan pKa substrat
dapat juga memperlihatkan penyimpangan
profil laju-pH.
Pembuktian katalisis Asam Basa Umum
dibuktikan dengan : Menentukan laju
degradasi obat dalam suatu rangkaian dapar
dengan pH sama (perbandingan asam
dengan basa tetap), yang dibuat dengan
konsentrasi komponen dapar yang menaik
Tetapan Laju Orde Satu Keseluruhan :
k = ko + ki ci
ko = tetapan laju spesifik dalam air
ci = konsentrasi katalitik I
ki = koefisien katalitik
Dalam reaksi yang hanya terjadi katalisis
asam basa spesifik saja, persamaaan
menjadi :
k = ko + kH+ [H+] + kOH- [OH-]
CONTOH SOAL
Suatu sampel glukosa terurai pada 140 oC
dalam larutan yang mengandung 0,030 M
HCl. Konstanta laju reaksi k = 0,0080 jam-1
Jika konstanta laju reaksi spontan
ko=0,0010, hitung koefisien katalitik kH .
Katalisis yang disebabkan ion hidroksil
dalam larutan asam ini dapat diabaikan.
K = ko + kH[H+] + kOH [OH-]
ANALISIS KESTABILAN
YANG DIPERCEPAT
Nilai tetapan laju dinaikkan dengan
menaikan suhu, plot c vs waktu
Plot log k vs 1/T, ekstrapolasi garis pada
suhu ruang
Harga k25o digunakan untuk memperoleh
kestabilan obat pada suhu penyimpanan
biasa
PENGURAIAN OBAT PADA
SUHU YANG DINAIKKAN

KONSENTRASI
40O

50O

70O 60O

WAKTU
KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN
KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR

70oC

60oC

50oC

40oC

LOG K 30oC
25oC
20oC

2900 3100 3300 3500

1/T X 106
Soal 1
Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5
g100 ml
KELARUTAN ASPIRIN PD 25OC adalah 0.33 g/100 ml dimana pH =
6
Laju reaksi dlm larutan mengikuti orde 1, dimana k = 4.5 x 10 6 detik-
1

Hitung k orde 0, hitung pula t90


ko = k [aspirin dlm lar]
ko = 1.485 x 10 6 g/100 ml.detik-1
[A] = [Ao] kot
0.9[Ao] = [Ao] kot90
kot90 = 0,1[Ao]
t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = ..hari
Soal 2
k1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC
dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1 g /100
ml.
Dibuat suspensi mengandung 125 mg
ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml.
a)k0=k1[ampisilin]
b)Waktu t90 (shelf life) suspensi pada 35oC
c)Dalam fase larutan, berapa shelf life nya?
Soal 3
Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt
diikuti dengan mengukur volume oksigen
yang dibebaskan. Jumlah H2O2 yang masih
ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml .
Jumlah awal 57,90 ml. a) Hitung k b)
Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit
k = 2,303/t. log a / a-x
Soal 4
Larutan obat mengandung 500 unit ketika
dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis
kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300
unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada
orde 1, berapa lama obat akan terurai
sampai konsentrasi tinggal setengah dari
konsentrasi awal ?
k = 2,303/t log a / a-x
Soal 5
Penyabunan etil asetat pada 25oC
Etilasetat + NaOH Naasetat + alkohol
Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH
sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi
alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566
mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi
b) waktu paruh reaksi
k = 1/at . [x/a-x]
t1/2 = 1/ak
Soal 6
AB mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada
50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, E, A

Waktu (jam) Konsentrasi pd Konsentr. Pd Konsent. Pd 70oC


50oC 60oC
0 0,5 M -0,3010 0,5M 0,5M

10 0,49 -0,3098 0,48 0,45

30 0,47 -0,3279 0,46 0,43

60 0,43 -0,3665 0,42 0,38

90 0,40 -0,3979 0,37 0,30

120 0,35 -0,4559 0,32 0,25


STABILITAS FISIKA
MEMPERTAHANKAN SIFAT FISIKA
AWAL DARI SUATU SEDIAAN :
PENAMPILAN, KESESUAIAN,
KESERAGAMAN, DISOLUSI,
DISINTEGRASI, KEKERASAN,
KEMAMPUAN DISUSPENSIKAN
STABILITAS
MIKROBIOLOGI
STERILITAS ATAU RESISTENSI
TERHADAP PERTUMBUHAN
MIKROBA DIPERTAHANKAN SESUAI
DENGAN PERSYARATAN YANG
DINYATAKAN (JUMLAH KOLONI DSB)
Zat antimikroba yang ada harus dapat
mempertahankan efektifitas sediaan dalam
batas yang ditetapkan
STABILITAS TERAPI
EFEK TERAPI TIDAK BERUBAH
SELAMA WAKTU SIMPAN (SHELF
LIFE) SEDIAAN
STABILITAS
TOKSIKOLOGI
TIDAK TERJADI PENINGKATAN
TOKSISITAS YANG BERMAKNA
SELAMA WAKTU SIMPAN
MISALNYA TIDAK TERBENTUK
SENYAWA EPI DAN ANHIDRO
DALAM SUSPENSI TETRASIKLIN
KESTABILAN DALAM
WUJUD PADAT
1. MODEL PENGURAIAN : s s + s , s -- s
+ l, s l + l, s s + g, s l + g, s g + g
2. Solid solid dengan reaksi gas:
penguraian PAS
3. Solid likuid dengan reaksi gas:
penguraian asam metilaminobenzoat
4. INTERAKSI
5. TEKNIK MENCEGAH
INKOMTABILITAS
Solid solid + gas

T(jam)
p-Aminosalisilat
[dN/dT]o = a [N + No]]; [dN/dT]o = (a+b) N; a dan b fungsi t
Solid likuid + gas
Lapisan dekomposisi likuid, jenuh dalam
intact drug

Intact solid

Penguraian asam p-metilaminobenzoat


INTERAKSI
Lembab, air obat
Asam tartrat + sodium bikarbonat
R2(COOH)2 + 2NaHCO3 R2(COO-)2+2Na+
+2H2O + 2CO2
Aspirin + Magnesium stearat
Aspirin + phenylephrine
INKOMTABILITAS dan
USAHA PENCEGAHANNYA
Interaksi partikel dalam tablet bergantung pada
ukuran partikel, makin halus serbuk semakin
luas permukaan berarti semakin banyak kontak
antar partikel
Teknik pocketing atau dobel granulasi :
1. Cyanocobalamin, iron, ascorbic acid
2. Vitamin A
3. Calcium pantothenat
4. Tocopherol
Compression-coated tablet
KESTABILAN SEDIAAN
PADAT: pengaruh lembab
1. Keberadaan lembab dapat terikat atau tidak
terikat. Lembab yang tidak terikat : terjadi pada
penguraian yang membutuhkan lembab,
sedangkan Lembab yang terikat : tidak seperti
itu
Keberadaan lembab digambarkan sbb :
Lembab melibatkan suatu reaksi :
A + H2O ---- penguraian [kelembaban tinggi]
Lembab membentuk lapisan lembab
teradsorbsi atau fase seperti karet dimana
penguraian dapat terjadi dalam keadaan terlarut
[kelembaban terbatas]
lanjutan
2. Kesetimbangan kandungan lembab
Suatu padatan yang mengandung lembab
ditempatkan dalam sebuah wadah vakum,
lembab akan menguap sampai terjadi
kesetimbangan.Ada hubungan antara
kandungan lembab, x, dengan tekanan uap
air PH2O dalam fungsi sbb :
PH2O = f(x)
Disebut Kurva Kesetimbangan Lembab
(Moisture Equilibrium Curve MEC)
MEC
SMOOTH

STEPWISE MOISTURE EQUILIBRIUM


CURVE
3.PERTUKARAN LEMBAB ANTAR
KOMPONEN SEDIAAN
Mo exch
4. PENGURAIAN DENGAN
LEMBAB YANG TIDAK HABIS
5. EKSIPIEN KHUSUS
Corn starch, gelatin, avicel, lactose hydrate
Calcium phosphates : DCPD, anhydrous
dibasic Calcium Phosphate,
Hydroxyapatite, Dicalcium Phosphate
anhydrate
Eksipien lain : sukrosa, manitol, sorbitol,
UJI STABILITAS SEDIAAN
FARMASI/KOSMETIK:
KIMIA DAN FISIKA
UJI STABILITAS SEDIAAN PADAT: SERBUK,
TABLET, KAPSUL, MIKRO-KAPSUL
UJI STABILITAS SISTEM DISPERSI:
SUSPENSI, EMULSI, SISTEM MISEL,
LIPOSOME
UJI STABILITAS SEDIAAN LARUTAN :
LARUTAN SIRUP, LARUTAN PARENTERAL
UJI STABILITAS
Umumnya uji stabilitas dilakukan secara kimia
Walaupun secara kimia suatu produk dapat stabil
selama 3 tahun sebelum expired, tetapi perubahan fisik
dapat saja terjadi
Ketidakstabilan Secara Fisika
Sediaan padat: Penurunan BA yang disebabkan
penurunan dissolusi tidak memenuhi syarat
minimum utk terapi
Larutan: timbul endapan. Mungkin kandungan
kimianya tetap tetapi utk larutan parenteral jelas tidak
dapat diterima, demikian juga untuk larutan oral
Suspensi:caking dosis dalam 1 sendok teh akan
berubah
Cream/emulsi pecah: sifat emolient tidak akan sama
dengan produk seharusnya
UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN PADAT:
SERBUK
Serbuk yang siap untuk direkonstitusi menjadi
suspensi atau larutan:suspensi kloramfenikol/
kemicetin sirup, larutan metamucil, larutan
achromycin im, serbuk analgesik-antipiretik,
nutrisari, tang dll
Sifat fisik yang diamati:penampilan, sifat
organoleptik dan kemudahan untuk direkonstitusi
Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sbg
fungsi waktu penyimpanan : kohesi, pertumbuhan
kristal, penyerapan lembab lumping serbuk
Lihat transparansi
UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
PADAT : TABLET

Kekerasan tablet
Pelembekan
Disintegration
Porosity
Disolusi
UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
SUSTAINED RELEASE
Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi
dengan berubahnya waktu
Granul/butiran bersalut
Tablet erosi
Matriks tidak larut
Pompa osmotik
Bentuk gel
UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN TABLET SALUT
Tablet salut film
Tablet salut gula
Tablet salut enteric
UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN KAPSUL
Kapsul keras
Kapsul lunak
Mikrokapsul
UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN SUSPENSI
Suspensi yang diharapkan adalah yang tidak
mengendap, tetapi sesuai dengan namanya, suspensi
biasanya selalu mengendap
Parameternya : laju sedimentasi (Stokes) dan volume
sedimentasi
Test : subjektif (setelah penyimpanan 3 bulan sukar
diresuspensi/caking) dan kuantitatif (memutar botol
pada kondisi keterulangan mis x putaran, kemudian
supernatannya diambil dan ditetapkan kadarnya.
Lakukan putaran 2x, 4x sampai 8x putaran).
Y = Y[1-exp(-kt)]; ln [1-y/y] = -kt
Y = asymptot = dosis jika terjadi caking
k dapat diperoleh dari ln nya dan Y diperoleh dari
data treatment utk harga ekstrapolasi
lanjutan
Uji dipercepat : suspensi ditempatkan dalam
shaker pada 37oC partikel bergerak cepat
partikel halus nyelip di antara partikel besar
closed packing
Freeze-thaw test : 24 jam pada 25oC dan 24
jam pada -5oC pertumbuhan kristal
Volume sedimentasi: Stokes
V = n d3
Q = .n.d3/6; n = Q 6/ d3
V = Q.6/
lanjutan
Zeta potensial
Laju sedimentasi
Kestabilan dengan pengawet
Uji kestabilan dgn suhu dinaikkan tidak
berlaku bagi suspensi karena kelarutan zat
padat adalah fungsi suhu
Suspensi semi solid : konsistensi, viskositas,
polimorfi (x-ray, metode termal trans
esterifikasi)
Ointment dan transdermal
UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN EMULSI
Lihat Cosmetic Stability
Lihat transparansi
UJI STABILITAS FISIKA SEDIAAN
LARUTAN : Oral dan Parenteral

ORAL
Penampilan: faktor utama, untuk larutan
oral:organoleptik juga penting
Uji organoleptik : subjektif. Seorang tester akan
menilai produk dan memberi skor, baik secara
numerik maupun deskriptif
Uji penampilan: ada statement subjektif walaupun
ada parameter instrument kuantitatif yang dicatat
mis colorimetry
Uji Organoleptik
Uji panel: rasa, bau, flavor seorang
tester:ada kelemahan mis. Sakit, cuti,
berhenti bekerja. Mengatasinya, ganti
dengan orang lain, tapi hasilnya bias antara
kedua tester
Kedalaman kapasitas organoleptik harus
diujikan. Satu serial pengenceran sediaan
yang berasa pahit level sensitivity bisa
ditegakkan. Gunakan kontrol
Subjective Appearance Testing.
Biasanya untuk larutan injeksi, mungkin
ada perubahan warna. Gunakan standar
warna, RCS Roche Color Standard
Buat seri pengenceran RCS 1, RCS 2, RCS
3 dst
LARUTAN PARENTERAL

Swirly Precipitates
Whiskers
Cloud Times
UJI STABILITAS FISIKA
SEDIAAN AEROSOL
Uji Kestabilan :
Leak testing
Karakteristik semprotan
Analisis ukuran partikel
Uji kelembaban
Uji tekanan
Batas mikroba
Laju penyampaian
Uji katup dan evaluasi
Semprotan