Akurasi Diagnosis Kliniko-patologis Penyakit Parkinson Idiopatik: Studi
Klinik-Patologis terhadap 100 Kasus
Andrew J. Hughes, Susan E. Daniel, Linda Kilford, Andrew J Lees
Abstrak
Beberapa korelasi klinik-patologis
mengenai Penyakit Parkinson telah
diterbitkan. Temuan patologis pada 100
pasien yang telah didiagnosis Penyakit
Parkinson Idiopatik secara prospektif oleh
sekelompok konsultan neurologis telah
dilaporkan. Tujuh puluh enam diantaranya
memiliki nigral Lewy bodies dan ditemukan
di korteks serebral. Dalam 24 kasus yang
tidak ditemukan Lewy bodies, diagnosis
disertakan kelumpuhan supranuklear
progresif, multiple sistem atrofi, penyakit
Alzheimer, Alzheimer-jenis patologi, dan
ganglia basal penyakit pembuluh darah.
Aplikasi retrospektif kriteria diagnostik yang
direkomendasikan meningkatkan akurasi
diagnostik sebesar 82%. Penelitian ini
mempertanyakan konsep Parkinson saat ini
sebagai suatu penyakit entitas morbid yang
berbeda.
Studi nekropsi pada pasien dengan
Sindrom Parkinson menunjukkan bahwa
Penyakit Parkinson Idiopatik (IPD) terdiri
dari 60 dan 75% kasus. 1,2 Saat masih hidup
sebagian besar didiagnosis dengan tepat,
meskipun penerapan kriteria diagnosis sudah
digunakan, dengan beberapa pasien berpikir
secara klinis mengalami IPD disertai
penyakit lainnya.1,2,4 Sebaliknya, pada
pasien lain dengan gambaran klinis atipikal
diagnosis dapat ditegakan sebagai IPD
hanya setelah meninggal.5,6
Ada beberapa studi klinis-patologis
untuk menilai keakuratan klinis diagnosis
tapi diperkirakan hanya sekitar 80% .2,7
Multiple system atrophy, kelumpuhan
progresif supranuklear, penyakit Alzheimer,
dan penyakit serebrovaskular dianggap
menyebabkan misdiagnosis.
The Parkinson's Disease Society
Brain Bank (PDSBB) di London menerima
jaringan donor dari pasien parkinsonian,
kebanyakan dari mereka telah diperiksa
secara prospektif setiap tahun oleh seorang
ahli saraf. Untuk menilai keakuratan klinis
diagnosis kami memeriksa neuropatologi di
100 pasien yang diduga memiliki IPD.
Untuk pasien yang diagnosisnya secara
histologis memperkuat variabel klinis
berkorelasi dengan patologis temuan.
Metode dan Materi
Kami mempelajari 100 kasus secara
klinis yang telah didiagnosis IPD. Otak
dikumpulkan selama periode tiga tahun
antara bulan Juni 1987 dan Agustus 1990
dari seluruh daerah di Inggris. Tujuh puluh
kasus didaftarkan sebagai donor dan telah
dinilai secara prospektif setiap tahun oleh
ahli saraf yang terkait dengan PDSBB.
Kasus yang lainnya telah didiagnosis oleh
konsultan ahli saraf atau ahli ilmu geriatric
yang menderita IPD. Catatan kasus rumah
sakit dan konsultan ditinjau untuk
melengkapi informasi klinis. Usia saat onset
penyakit, durasi penyakit, respon awal
terhadap levodopa, dan tingkat keparahan
penyakit saat kematian, seperti yang diukur
oleh Hoehn dan nilai Yahr,8 berkorelasi
dengan temuan patologis.
Setengah otak difiksasi dengan
formalin 10% netral untuk pemeriksaan
menurut standar metode neuropatologis.
Jaringan untuk paraffin embedding diambil
dari korteks serebral, striatumi, otak tengah,
pons, dan medula. Di sebagian besar kasus
semua area korteks (frontal, temporal,
parietal, oksipital) dan serebelum (belahan
bumi dan vermis) diperiksa. Bagian
diwarnai dengan haematoxylin-eosin (HE),
luxol fast blue cresyl-violet, dan
dimodifikasi erombakan perak
Bielschowsky. Pada daerah yang telah
dipilih, immunocytochemistry itu dilakukan
dengan metode biotin-streptavidin dan
antibodi terhadap ubiquitin (Dako,
poliklonal 1: 400).
Diagnosis IPD didasarkan pada
penemuan penipisan yang jelas dari neuron
berpigmen batang otak dengan Lewy bodies
pada sel saraf yang tersisa.9 Dalam semua
kasus di mana Lewy bodies sulit ditemukan,
setidaknya tiga bagian 7 midbrain yang
telah diberi pewarnaan HE diperiksa. Di
setiap bagian biasanya terdapat lebih dari
150 neuron nigral berpigmen. Korteks
serebral diskrining Lewy bodies intraneural
dengan pewarnaan HE secara hati-hati untuk
intraneuronal. Di sebagian besar kasus
digunakan girus cingulate frontal anterior,
meskipun demikian pada beberapa kasus
yang tersedia hanyalah gyrus hippocampus.
Lewy bodies dianggap mudah ditemukan
jika diidentifikasi dalam waktu 5 menit
inspeksi.
Jika Lewy bodies belum
teridentifikasi setelah observasi 10 menit
maka diwarnai dengan anti-ubiquitin jika.
Kerugian sel saraf di substantia nigra dan
locus coeruleus dinilai oleh dua pengamat
independen dengan 4 poin (1 = ringan, 4 =
berat) system grading, yang didasarkan pada
perbandingan dengan kontrol yang
disesuaikan dengan usia Kehadiran Lewy
bodies di lokus coeruleus dan vagal dorsal
nukleus dicatat untuk setiap kasus.
Dalam kasus yang tidak memiliki
perubahan patologis IPD, diagnosis
ditetapkan dengan kriteria neuropatologis.
Kriteria yang diajukan oleh Khachaturian10
digunakan untuk mengidentifikasi kasus
dimana banyaknya plak senilis neokorteks.
Kelompok ini dibagi menjadi penyakit
Alzheimer dan tipe Alzheimer patologi.
Untuk diagnosis penyakit Alzheimer
ditemukan banyak neokorteks kusut
neurofibrillary dan riwayat demensia. Kasus
dengan tipe Alzheimer Patologi hanya
memiliki sedikit atau tidak ada neokorteks
kusut dan tidak ada gejala demensia yang
pasti. Kelumpuhan supranuklear progresif
diklasifikasikan secara histologist khas dan
atipikal11 yang terakhir dibedakan dengan
pallido-luysionigral yang didominan
degenerasi dengan neurofibrillary dan
nucleus dentate yang normal. Kasus atrofi
multisistem system4 menunjukkan
keterlibatan striatonigral dikombinasikan
dalam semua kasus dengan tingkat tertentu
kerusakan olivopontocerebellar.
Arteriolosklerosis dengan pelebaran ruang
perivaskular di Inti abu-abu dalam dianggap
normal seiring proses penuaan. Kerusakan
vascular dianggap penting saat ada infark
iskemik. Satu kasus postencephalitic
parkinsonisme1 dibedakan oleh kerusakan
nigral parah dengan batang otak kusut yang
luas pada pasien dengan onset penyakit di
1955, saat berusia 34, mungkin sudah
terkena penyakit seperti ensefalitis di usia
delapan tahun.
Variabel klinis berkorelasi dengan
fitur neuropatologis dengan uji korelasi
Hasil
Usia rata-rata onset penyakit adalah
64-5 (kisaran 31-85) tahun, dan durasi rata-
rata penyakit adalah 11 9 (kisaran 2-35)
tahun; 59 pasien laki-laki dan 41
perempuan. Tujuh puluh enam kasus
memenuhi kriteria patologis IPD, sementara
24 pasien secara klinis salah didiagnosis.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara
tingkat Spearman's. Data klinis dan
patologis dari subkelompok pasien
dibandingkan dengan tes t Student. Sejarah
kasus dari semua pasien ditinjau oleh dua
dari kita (AJL, AJH) dan diagnosa klinis
dievaluasi ulang dengan kriteria klinis
PDSBB.3
keduanya kelompok untuk usia saat onset,
usia saat meninggal, atau tingkat keparahan
penyakit terminal (tabel 1). Durasi Penyakit
secara signifikan lebih lama dalam kasus
dengan IPD, berarti 12-8 (kisaran 2-30)
tahun, dibandingkan dengan mereka dengan
diagnosa lain, mean 8-8 (kisaran 2-35) tahun
(p = 0006). Dimana informasi tersedia, 96%
(66/69) dari mereka dengan IPD yang
patologis dan 82% (18/22) dari mereka yang
tidak memiliki Lewy bodies patologi
memiliki respon awal yang baik terhadap
levodopa. Setelah penilaian secara
retrospektif terhadap gambaran klinis 11
pasien dinilai tidak memenuhi kriteria klinis
PDSBB untuk IPD.3 Sembilan memiliki
kriteria eksklusi untuk Parkinson penyakit
(tabel 1), termasuk tidak ada respon
terhadap uji coba levodopa yang memadai
(4), demensia awal berat (2), kegagalan awal
otonom (2), sejarah perkembangan bertahap
yang terkait dengan stroke (1), dan
kelumpuhan supranuklear (1). Dua orang
lainnya tidak adekuat memenuhi kriteria
(tabel 1). Delapan dari 11 pasien memiliki
temuan patologis selain IPD sementara tiga
memiliki Lewy bodies patologi yang khas.
Temuan neuropatologis terdapat
Lewy bodies ditemukan dengan mudah
paling banyak di substantia nigra yang
paling banyak pada kasus histologis IPD.
Dalam beberapa kasus dimana ada
kehilangan sel yang parah, itu perlu
dilakukan pemeriksaan lebih dari satu
bagian sebelum diidentifikasi. Terdapat
Lewy bodies di lokus coeruleus di 76%
(54/7 1) dan di inti vagal dorsal di 79%
(49/62) kasus dimana jaringan yang tersedia
sesuai pemeriksaan. Lewy bodies kortikal
ditemukan dalam semua kasus dengan
IPTEK histologis, termasuk tujuh pasien di
antaranya durasi penyakitnya adalah 5 tahun
atau kurang. Dari 58 (76%) diantaranya
mudah ditemukan; Sembilan (12%)
dibutuhkan waktu pencarian yang lebih
lama; Sembilan lagi (12%) membutuhkan
pewarnaan ubiquitin untuk identifikasi.
Sebuah studi formal tentang distribusi Lewy
bodies pada daerah kortikal yang berbeda
tidak dilakukan. Umumnya kami
menemukan bahwa pemeriksaan terhadap
anterior cingulate gyrus menghasilkan hasil
positif paling cepat. Hanya satu kasus yang
menunjukkan lebih dari lima Lewy bodies
per bidang pada pembesaran 100x, sehingga
memuaskan kriteria untuk diagnosis
penyakit Lewy bodies yang menyebar.12
Hilangnya sel di substantia nigra, relatif
terhadap kontrol yang disesuaikan dengan
usia, diperkirakan ringan pada delapan (1%),
ringan hingga sedang dalam 23 (30%),
sedang sampai berat 30 (39%), dan berat
pada 15 (20%) kasus.
Patologi striatal yang ada ada di 27
(36%) otak IPD; di sebagian besar ada
kerusakan vaskular dengan beberapa infark
lacunar (tabel 2). Patologi di luar system
nigrostriatal terjadi pada 19 (22%) kasus; di
sembilan (12%) ada penyakit Alzheimer,
tujuh (9%) mengalami kerusakan vaskular,
dan satu kasus memiliki patologi tipe
Alzheimer.
Temuan utama dalam 24 kasus tanpa
Lewy bodies adalah kelumpuhan
supranuklear progresif (enam; dua klasik
dan empat atipikal), atrofi multisistem
(lima), penyakit Alzheimer (tiga),
Alzheimer-jenis patologi (tiga), penyakit
pembuluh darah (tiga), atrofi nigral terisolasi
tanpa Lewy bodies (dua), dan parkinson
postenfalitik (satu) (tabel 3). Dalam satu
kasus tidak ada temuan patologis yang tidak
normal dan rincian klinis yang
memungkinkan mengalami benign essential
tumor.
 Korelasi klinik-patologis dalam
kasus IPD-Untuk 76 pasien dengan riwayat
IPD terdapat korelasi positif antara tingkat
kerusakan sel nigral dan durasi penyakit (r =
0-31; p = 0-008) dan tingkat keparahan saat
kematian (r = 0 39; p = 0001). Ada juga
korelasi positif antara durasi penyakit dan
tingkat keparahan saat kematian (r = 0-34; p
=0 003) dan antara sel yang hilang di
substansia nigra dan lokus coeruleus (r = 0-
38; p = 0002). Pada 54 (71%) pasien
penyebab kematian sudah diketahui. Semua
korelasi paling besar untuk 46% (26/54)
pasien yang meninggal dunia dan
penyebabnya tidak terkait dengan IPD (
misalnya, infark miokard, stroke, kanker).
Nilai r untuk korelasi antara hilangnya sel
nigral dan durasi penyakit dalam hal ini
meningkat menjadi 0-52 (p = 001).
Diskusi
Konsep penyakit Parkinson secara
historis kemudian dihias pada abad
kesembilan belas ahli saraf Charcot dan
Gowers. Banyak pihak berwenang telah
menaruh perhatian pada kesulitan dalam
membedakan penyakit Parkinson secara
klinis dari sindrom parkinsonian lainnya.
Kemajuan di daerah ini terhambat oleh
kegagalan menerapkan kriteria klinis yang
kaku dan jarang dokumentasi klinis yang
diterbitkan patologis seri.14 Selanjutnya,
klasifikasi penyakit berdasarkan pada
criteria patologis seperti tingkat kerusakan
sel nigral atau adanya Lewy bodies tidak
jelas.
 Dalam penelitian kami 76% kasus
memenuhi kriteria neuropatologis yang
ditetapkan untuk IPD. Meskipun kriteria
pedoman PDSBB untuk diagnosis klinis
IPD3 yang digunakan oleh individu ahli
saraf jelas berbeda. Namun, setiap pasien
termasuk dalam penelitian ini telah secara
khusus dipertimbangkan selama hidup untuk
memiliki IPD bukan sindrom parkinsonian
yang kurang terdefinisi dengan baik.
Aplikasi retrospektif dari kriteria diagnostik3
yang direkomendasikan meningkatkan
akurasi diagnostik sampai 82% (73/89); 16
dari 24 kasus salah didiagnosis, namun,
tetap memenuhi kriteria ini dan tiga yang
lainnya dengan ciri klinis atipikal memiliki
Lewi bodies yang khas.
Dengan adanya Lewy bodies kortikal
pada semua kasus IPD belum pernah
dilaporkan sebelumnya. Temuan kami
menunjukkan penyebab agen IPD
menghasilkan kerusakan di luar batasan inti
- misalnya, substantia nigra, substantia
innominata, locus coeruleus, dorsal inti
vagal. Kami menduga meluasnya distribusi
Lewy bodies mungkin mencerminkan
"perubahan lapangan "pada jenis neuron
tertentu, salah satunya yang mungkin
merupakan sel yang mensintesis tirosin
hidroksilase, yang baru saja diidentifikasi di
korteks serebral.16 Lewy badan terbentuk
terutama di lokasi tertentu Misalnya,
substantia nigra-dengan pembentukan
berikutnya tidak diketahui, tapi kami
menemukan Lewy bodies yang meluas pada
pasien dengan durasi penyakit singkat,
pembentukan bersamaan mungkin terjadi.
Penemuan tak terduga adalah
tingginya kejadian penyakit Alzheimer dan
Alzheimer patologi yang telah didiagnosis
secara klinis sebagai IPD. Tanda
ekstrapiramidal di penyakit Alzheimer
dilaporkan dan sebagian disebabkan oleh
tingkat kerusakan sel di substantia nigra.17,18
Pada laporan sebelumnya diduga pasien ini
mudah dibedakan dari mereka yang
menderita IPD.19 Temuan kami
menunjukkan bahwa ada perbedaan yang
tidak dapat selalu ditemukan. Selanjutnya,
kami menaruh perhatian pada pasien dengan
sindrom parkinsonian dan Alzheimer tipe
patologi, yang mungkin mewakili kasus
penyakit Alzheimer "praklinis".20 Di kedua
kelompok, jumlah plak striatal yang besar
dan kehilangan sel di substantia nigra
bersama - sama dapat berkontribusi pada
fitur ekstrapiramidal.
Kami telah mengkonfirmasi laporan
sebelumnya mengenai korelasi kehilangan
sel nigral dengan durasi penyakit dan
keparahan "5 21 terutama pada pasien yang
meninggal bukan disebabkan penyakit
Parkinson. Kelompok ini berisi lebih banyak
pasien dengan stadium penyakit berbeda
(mean Hoehn andYahr score pada kematian
3-6 (kisaran 2-5), berarti kehilangan sel
nigral skor 2-4 (kisaran 1-4)) dan dengan
demikian lebih tercermin secara umum
sejarah alami penurunan IPD. Sebagai
perbandingan, mereka yang sekarat terkait
penyakit Parkinson stadium akhir lebih
banyak mengalami cacat yang jelas dan
kehilangan sel yang lebih parah (mean
Hoehn andYahr skor 4-8 (range 4-5), mean
skor kehilangan sel nigral 3-0 (kisaran 1-4);
p = 0 005 dan 001 masing-masing). Jika
kehadiran Lewy bodies di inti batang otak
dianggap prasyarat penting untuk diagnosis
penyakit Parkinson, kemudian kriteria yang
saat ini digunakan akan menyebabkan 18%
kejadian positif palsu. Selanjutnya,
meskipun insidennya tidak diketahui, kasus
dengan gambar klinis atipikal ternyata
memiliki Lewy bodies patologi. Temuan ini
dipertanyakan, banyak studi klinis yang
mengasumsikan bahwa IPD adalah entitas
morbid spesifik dan dapat didiagnosis atas
dasar klinis saja. Meski patogenesisnya
penyakit Parkinson membuktikan korelasi
klinis-patologis multifaktorial dapat
membantu memperbaiki diagnostik klinis
keakuratan Lewy bodies penyakit Parkinson.
Sampai penanda biologis atau teknik
pencitraan neuro-spesifik dikembangkan
mungkin harus diterima beragam kelainan
neuropathologis termasuk atrofi multiple
sistem dan neurofibrillary kusut patologi
dapat menghasilkan sindrom klinis yang
tidak dapat dibedakan dari Lewy bodies
penyakit Parkinson.
Daftar Pustaka
1 Jellinger K. The pathology of parkinsonism.
In: Marsden CD, Fahn S, eds. Movement
disorders Vol 2. London: Butterworths,
1987:124-65.
2 Jellinger K. New developments in the
pathology of Parkinson's disease. In: Streifler
MB, Korczyn AD, Melamed E, Youdim MBH,
eds. Advances in neurology Vol 53. Parkinson's
disease. Anatomy, pathology, and therapy. New
York: Raven Press, 1990:1-16.
3 GibbWRG, Lees AJ. The relevance of the
Lewy body to the pathogenesis of idiopathic
Parkinson's disease. J NeurolNeurosurg
Psychiatry 1988;51:745-52.
4 Feamley JM, Lees AJ. Striatonigral
degeneration: a clinicopathological study. Brain
1990;113:1823-42.
5 Sage JI, Miller DC, Golbe LI, Walters A,
Duvoisin RC. Clinically atypical expression of
pathologically typical Lewy body parkinsonism.
Clin Neuropharmacol 1990:13:36-47.
6 Joachim CL, Morris JH, Selkoe DJ. Clinically
diagnosed Alzheimer's disease: autopsy results
in 150 cases. Ann Neurol 1988;24:50-6.
7 Lees AJ. The treatment of multiple system
atrophy: striatonigral degeneration and
olivopontocerebellar degeneration. In: Bannister
R, ed. Autonomic failure: a textbook of clinical
disorders of the autonomic nervous system, 2nd
ed. Oxford: Oxford University Press, 1988:596-
604.
8 Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset,
progression, and mortality. Neurology
1967;17:427-42.
9 Oppenheimer DR. Diseases of the basal
ganglia, cerebellum and motor neurons. In:
Adams JH, Corsellis JAN, Duchen IW, eds.
Greenfield's neuropathology, 4th ed. New York:
Wiley, 1984:699-747.
10 Khachaturian ZS. Diagnosis of Alzheimer's
disease. Arch Neurol 1985;42:1097-105.
11 Steele JC, Richardson JC, Olszewski J.
Progressive supranuclear palsy. Arch Neurol
1964;10:333-59.
12 Kosaka K. Diffuse Lewy body disease in
Japan. J Neurol 1990;237: 197-204.
13 Parkinson J. An essay on the shaking palsy.
London: Sherwood, Nelly and Jones, 1817.
14 Forno LS, Alvord EC. The pathology of
parkinsonism. In: McDowell FH, Markham CH,
eds. Recent advances in Parkinson's disease.
Oxford: Blackwell Scientific Publications,
1971:120-61.
15 Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz
0, Jellinger K, Seitelberger F. Brain dopamine
and the syndrome of parkinsonism and
Huntington: clinical, morphological and
neurochemical correlations. J Neurol Sci
1973;20:415-55.
16 Kuljis RO, Martin-Vasallo P, Peress NS.
Lewy bodies in tyrosine hydroxylase-
synthesizing neurons of the human cerebral
cortex. Neuroscience Letters 1989;106:49-54.
17 Rinne JO, Rummukainen J, Paljarvi L, Sako
E, Molsa P, Rinne UK. Neuronal loss in the
substantia nigra in patients with Alzheimer's
disease and Parkinson's disease in relation to
extrapyramidal symptoms and dementia. In:
Iqbal K, Wisniewski HM, Winblad B, eds.
Alzheimer's disease and related disorders. New
York: Alan R Liss Inc, 1989.
18 Morris JC, Drazner M, Fulling K, Grant EA,
Goldring J. Clinical and pathological aspects of
parkinsonism in Alzheimer's disease. Arch
Neurol 1989;46:651-7.
19 Tyrrell PJ, Rossor MN. Extrapyramidal signs
in dementia of the Alzheimer type. Lancet
1989;ii:920.
20 Daniel SD, Lees AJ. Neuropathological
features of Alzheimer's disease in non-demented
parkinsonian patients. J Neurol Neurosurg
Psychiatry 1991 ;54:972-5.
21 Alvord EC Jr, Forno LS, Kusska JA,
Kauffman RJ, Rhodes JS, Goetowski CR. The
pathology of parkinsonism: a comparison of
degenerations in cerebral cortex and brainstem.
In: McDowell FH, Barbeau A, eds. Advances
in neurology. Vol 5. New York: Raven Press,
1974:175-93.