EN LOS LTIMOS aos se han realizado enormes progresos en el tratamiento de los tumores,

siendo hoy posible obtener la curacin total o parcial en ms de la mitad de los casos. La
poliquimioterapia antineoplsica representa en la actualidad el tratamiento ms eficaz para
obtener la destruccin de las clulas tumorales.

Hace treinta aos no exista ningn tratamiento vlido contra los tumores malignos en fase
avanzada; las neoplasias que no estaban lo suficientemente localizadas como para poder ser
extirpadas o irradiadas tenan siempre un pronstico fatal a corto plazo.

Hoy da el cuadro ha cambiado considerablemente, aunque quede an mucho por hacer para
poder conseguir un control satisfactorio de los tumores mediante tratamiento mdico.

En efecto, en algunas neoplasias puede obtenerse la curacin definitiva mediante quimioterapia,

mientras que en muchas otras slo es posible obtener un importante efecto paliativo, seguido de
una prolongacin de la supervivencia global.1

Histricamente, se ha entendido como sustancia medicinal, independiente de su origen o

elaboracin, a cualquier producto consumible al que se le atribuyen efectos beneficiosos en el ser
humano. Estas sustancias medicinales, tal como los medicamentos actuales, estaban constituidos
por uno o varios frmacos, que se denominan principio activo de dichas sustancias, para
diferenciarlos de los elementos no medicinales que las componen.

Histricamente, se ha entendido como sustancia medicinal, independiente de su origen o

elaboracin, a cualquier producto consumible al que se le atribuyen efectos beneficiosos en el ser
humano. Estas sustancias medicinales, tal como los medicamentos actuales, estaban constituidos
por uno o varios frmacos, que se denominan principio activo de dichas sustancias, para
diferenciarlos de los elementos no medicinales que las componen2.
Los frmacos sintticos vienen de materiales fundamentales que no se encuentran en la naturaleza.
En vez, son producidos por el hombre de piezas qumicas ms pequeas.6Un ejemplo de un
medicamento sinttico es el frmaco experimental de anti-malaria, arterolane.7
Los frmacos semi-sintticos no son completamente naturales ni completamente sintticos: son
hbridos. Los medicamentos semi-sintticos generalmente son generados al convertir materiales
primordiales que vienen de fuentes naturales a productos finales mediante reacciones qumicas.
Ejemplos de medicamentos semi-sintticos incluyen el antibitico penicilina y el medicamento
quimioterpico paclitaxel. Para hacer el medicamento quimioterpico paclitaxel, se extrae 10-
desacetilbacatina de agujas de tejo y se pasa por un proceso llamado sntesis de 4to nivel.63
Quinolonas: Las quinolonas integran una familia de antibiticos conocida desde la dcada del 60, a partir de la
investigacin de antimalricos. Las quinolonas de segunda generacin son derivados fluorados o
fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera generacin integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente
estn en desarrollo las de cuarta generacin4.

Arterolane:

1
http://gentenatural.com/medicina//farmacos/antitumorales.html
2
https://www.ecured.cu/F%C3%A1rmacos
3
https://www.cancerquest.org/es/para-los-pacientes/descubrimiento-y-desarrollo-de-
medicamentos#footnote6_yjl80yk
4
http://www.infecto.edu.uy/terapeutica/atbfa/quino/quinolonas.htm
Taxol: Taxol habitualmente se administra en combinacin con otros medicamentos
quimioteraputicos y se usa despus de la ciruga para:

Reducir el riesgo de recurrencia en casos de cncer de mama en estadio temprano

Tratar casos de cncer de mama en estadio avanzado una vez que ha dejado de responder a las
dosis convencionales de quimioterapia que incluyen una antraciclina

POR QUE CONVINARLOR?

La hibridacin molecular no es slo una estrategia de diseo racional empleada para la sntesis de
agentes antitumorales, sino tambin una estrategia bien establecida para producir nuevas
molculas hbridas con mayor afianzabilidad y eficacia comparadas con las drogas parentales [1e3].
En la terapia actual del cncer, los productos naturales han sido una de las principales fuentes para
producir hbridos de productos naturales como nuevas drogas conduce [4]. Se han producido varios
informes sobre la sntesis y evaluacin biolgica de molculas hbridas, en las que los agentes
antitumorales conocidos se han fusionado. Est siendo ampliamente reconocido que la
combinacin de dos agentes frmacos antitumorales con objetivos moleculares distintos y
diferentes mecanismos de accin podra reducir los efectos secundarios y el desarrollo de
resistencia a las drogas, as como posiblemente aumentar las respectivas potencias.

Frmacos hbridos: En Qumica es un compuesto, molcula, etc. que ha tenido un proceso de

hibridacin o combinacin de constituyentes de diferente naturaleza o procedencia5.

Fenazinas

Las fenazinas son productos naturales que son producidos por bacterias o por archaeal
Methanosarcina especies

Se ha demostrado que las fenazinas, una clase importante de productos naturales, poseen diversas
actividades biolgicas, incluidas las actividades antimalricas, trypanocidas, fungicidas,
antitumorales y antiplaquetarias.

La estructura de pirano heterocclico en los compuestos diana es un grupo farmacofrico muy

importante que est presente en una serie de productos farmacuticos importantes y productos
naturales tales como carbohidratos, alcaloides, antibiticos de politer, feromonas e iridoides.

Como la estrategia de hibridacin molecular est mostrando gran perspectiva en el futuro

descubrimiento de frmacos, las molculas que contienen el resto de fenazina (un inhibidor de la
topoisomerasa de ADN) y el resto de pirano (un inductor de apoptosis) fueron seleccionados para
el estudio posterior.

5
https://diccionarioactual.com/hibrido/
Informes anteriores revelaron que 4H-cromenos que contienen la estructura de pirano mostraron
actividad antitumoral significativa como inductores de apoptosis.

Procedimiento.

Finalmente se disolvi o-fenilendiamina en polvo (54,0 g, 0,5 mol) en HCl conc. de cido clorhdrico
(83,3 ml) y agua destilada (2,5 l). Se aadi lentamente una solucin filtrada de cloruro frrico (400
g) en (750 ml) de agua y la mezcla se agit mecnicamente.

Despus de reposar durante una noche a temperatura ambiente, se separ por filtracin el producto
cristalino de color marrn rojizo, se lav con cido clorhdrico 0,3N diluido fro hasta liberarse de
iones frricos, luego se disolvi en agua caliente (2,5 l), se precipit 2,3-diaminofenazina adicin de
una solucin concentrada de hidrxido de potasio. El producto se filtr, se lav con agua y se sec
a 100-110 C. El filtrado fuertemente alcalino se calent y se acidific (pH 4,5) con cido actico
glacial. Despus de enfriar, se recogi 2-amino-3-hidroxifenazina, se lav con agua y se sec a 100-
110C. Los productos crudos se utilizan sin purificacin adicional.

Posteriormente, 12 (1 equivalente), derivados de malono (13, 1 equivalente, Fig. 3), aldehdos

aromticos estructuralmente diversos (14, 1 equivalente, Fig. 3) y 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano
(DABCO, 0,3 equivalentes) y la mezcla se llev a cabo bajo condiciones de reflujo. Una vez
completada la reaccin, segn se controla mediante TLC, la mezcla de reaccin se dej enfriar a
temperatura ambiente. El producto slido se recogi despus de un tratamiento fcil, y
posteriormente se recristaliz en etanol caliente. El catalizador DABCO se pudo recuperar y reutilizar
varias veces sin prdida evidente de actividad cataltica.

Actividades inhibidoras de la proliferacin celular de los compuestos 1a-1r y 2a-2q

Se sintetizaron treinta y cinco derivados de pirano [3,2-a] fenazina en total. Se examinaron los
compuestos (1a-1r y 2a-2q) para determinar sus efectos sobre la viabilidad de cuatro clulas
cancerosas (Lnea celular de cncer de colon humano (HCT116), Lnea celular de cncer de mama
humano (MCF7), Lnea celular de carcinoma hepatocelular humano (HepG2) , Y la lnea celular de
adenocarcinoma de pulmn humano (A549)), respectivamente, utilizando HCPT y cisplatino como
frmacos de referencia [38, 39].

Ensayo de viabilidad celular

Las clulas se sembraron en placas de 96 pocillos en una densidad de 4 104 por pocillo. Luego se
trat con compuestos a concentraciones de 0 a 50 mmol / l durante 48 h. La viabilidad celular se
analiz mediante ensayo MTT (Sun-shineBio, Nanjing, Jiangsu, China). Se aadieron MTT (20 ml, 5
mg / ml) a cada pocillo, y luego se mantuvieron las microplacas a 37C C _ {5} CO _ {2} durante 4 h.
La densidad ptica (DO) de cada muestra se midi a 570 nm en un lector de placas automtico (Bio
Rad, Hercules, California, EE.UU.).

Como se indica en la Tabla 2, los compuestos 1b, 1f, 1h, 1i, 1q, 2b, 2l y 2p fueron moderadamente
citotxicos para las clulas HCT116. Y los compuestos 1b, 1c, 1i, 1p, 2b y 2e mostraron un efecto
moderado contra las clulas A549. Dramticamente, la mayora de estos compuestos manifestaron
un potente efecto moderado sobre las clulas HepG2, con 1c (2,2 0,22 mM), 1i (2,1 0,9 mM), 2l
(4,48 0,3 mM) y 2e (5,00 0,33 mM) Ms potente. Sin embargo, slo los compuestos 1i y 2j
presentaron una potencia moderada frente a las clulas MCF7.

Se investigaron los efectos sustitutivos de estos compuestos, que Signific la interrelacin entre el
cambio de sustituyentes y la actividad citotxica. Mientras que la posicin 3 del anillo g-pirano
estaba ocupada por el grupo CN en lugar del grupo COOEt, algunos compuestos exhiban una
actividad citotxica ms potente. Por ejemplo, los compuestos 1c y 2b poseen ambos un grupo cloro
en el anillo p-benceno que se une al tomo de carbono quiral del anillo g-pirano, en el que la nica
diferencia es el cambio del grupo sustituyente en la posicin 3 del anillo g-pirano. Cuando la posicin
3 del anillo de g-pirano se sustituy por un grupo CN en lugar del grupo COOEt, el compuesto 1c
mostr una citotoxicidad mayor a la lnea celular HepG2 que el compuesto 2b con valores de IC50
de 2,2 y 7,2 mM, respectivamente.

Por otra parte, los grupos sustituyentes (R1-R5) en el anillo de benceno que enlazan al tomo de
carbono quiral del anillo de g-pirano pueden ser cruciales para la actividad citotxica de los hbridos.
Para la lnea celular HepG2, los grupos que atraen electrones tales como cloro y bromo en el anillo
de benceno que enlazan al tomo de carbono quiral del anillo de g-pirano pueden ayudar a mejorar
la actividad citotxica de los compuestos. Por ejemplo, los compuestos 1c y 1i que contienen uno o
dos grupos cloro mostraron la actividad citotxica ms alta con valores de IC50 de 2,2 y 2,1 mM,
respectivamente. En general, los compuestos con grupos que atraen electrones, tales como cloro y
bromo, parecen demostrar una actividad antiproliferativa ms potente que los que llevan grupos
donadores de electrones tales como metilo, etilo y metoxilo. Los compuestos 1c, 1i, 2l y 2e se
eligieron para estudio adicional debido a su actividad antiproliferativa ms potente entre los
compuestos ensayados.

Xenoinjertos tumorales en ratones ICR

Se seleccionaron cincuenta ratones ICR hembras de 6 semanas de edad (18e22 g, Compra de la

Universidad de Yangzhou, China) para realizar el experimento de xenoinjertos tumorales. Despus
de la cuarentena, se inyectaron por va subcutnea 1 107 ml de clulas H22eH8D8 (clulas de
carcinoma hepatocelular de ratn H22eH8D8) en las patas traseras derechas de los ratones ICR.
Cuando los tumores alcanzaron un volumen de 150e200 mm ^ {3}, los ratones se agruparon
aleatoriamente como diez ratones por grupo. Los compuestos 1c, 2l, 1i y 2e disueltos en
disolvente (DMSO al 1,5% 1,5% tween80 + salina al 97%). Los animales fueron inyectados por va
intravenosa con 100 ml por 10 g de compuestos (5 mg / kg, 10 mg / kg, o 20 mg / kg). Se utiliz
ciclofosfamida como control positivo (20 mg / kg).

En efecto antitumoral in vivo de los compuestos 1c, 1i, 2L, y 2e se determin por (clulas de
carcinoma hepatocelular ratn H22eH8D8) H22eH8D8 implantado subcutneamente tumores
xenoinjertados, ya que los compuestos mostraron el ms potente citotoxicidad contra las
clulas HepG2. El peso del tumor y el ratn se muestra en la Fig. 4. Todos los compuestos (20
mg / kg) mostr clara reduccin en el peso del tumor versus control sin tratar (vase la Fig.
4AeD, la Tabla 3 y la Tabla 4), mientras que el peso de ratn Aumentado en los experimentos.
Mientras tanto, el peso corporal de los grupos tratados no mostr significacin estad-stica en
comparacin con el peso corporal de los grupos no tratados (ver Fig. 4EeH, Tabla S1 y Tab. S2).
Especialmente, el compuesto 1i demostr un mejor efecto inhibidor del crecimiento tumoral que
el control positivo CTX (ciclofosfamida) a la dosis de 20 mg / kg con gran significacin estad-stica
frente al control no tratado (vase la figura 4C). Esos resultados apoyaron firmemente que los
cuatro compuestos, especialmente el compuesto 1i, tienen potenciales actividades antitumorales
in vivo.