Ulasan

Biomarker deregulasi metabolik stres-dimediasi diabetes mellitus

126 (2017)222 -229
penelitian diabetesdan praktek klinis

Dina R. Johar a, b,
*, Larry H. Bernstein c
Departemen Biokimia dan Gizi, Fakultas Perempuan untuk Seni , Ilmu dan Pendidikan, Universitas Ain Shams, Heliopolis,
Kairo, Mesir b Departemen Fisiologi dan Patofisiologi, College of Medicine, Fakultas Ilmu Kesehatan, Universitas Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Kanada c Triplex Consulting, 54 Firethorn Lane, Northampton, MA 01060, USA
ARTICLEINFO
Pasal sejarah: Diterima 16 Desember 2016 Diterima dalam bentuk direvisi 19 Januari 2017 Diterima 14 Februari 2017 Tersedia
online 24 Februari 2017
Keywords: Diabetes mellitus Antioksidan Oksigen radikal bebas nitrative stres Hewan Manusia
Abstraksi
ulasan ini menggambarkan hubungan stres oksidatif dan nitrative diabetes mellitus dan komplikasinya. Hal ini cukup menarik
karena diabetes mellitus adalah waktu hidup-penyakit metabolik sistemik yang mungkin memiliki onset masa kanak-kanak atau
dewasa dan mempengaruhi tidak hanya triad insulin pankreas sel islet, hipofisis insulin-seperti hormon pertumbuhan, dan
steatosis hati, memiliki panjang asosiasi-istilah dengan adipositas, aterosklerosis, penyakit pembuluh darah koroner, penyakit
ginjal dari sclerosis alam aferen arteriol dan losclerosis glomerulonefritis nodular, penyakit serebrovaskular, dan deposisi amiloid
di pankreas dan ginjal. Hanya pada akhir abad ke-20 kita mendapatkan wawasan oksidatif dan stres nitrative dan konsekuensinya.
Dari minat khusus di sini adalah fakta bahwa oksigen reaktif dan nitro- gen radikal yang dengan kami dihasilkan sepanjang siklus
hidup, dan peran untuk glutathione dan Fe3 + merupakan elemen kunci dalam gambar metabolik, yang membawa ke dalam
gambar faktor makanan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menunjukkan relivance klinis naturally- occuring antioksidan
seluruh makanan dalam mengatasi komplikasi diabetes manusia in vivo.
2017 Elsevier All rights reserved.
Isi
1. Stres oksidatif pada diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 1.1.
Radikal bebas menghasilkan sistem. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Singkatan: eNOS, nitrat oksida sintase endotel; NOS3, oksida nitrat sintase 3; cNOS, nitrat oksida sintase konstitutif; nNOS,
nitrat oksida sintase neuronal; iNOS, diinduksi nitrat oksida sintase; kDa, kilodalton; NADPH, nicotinamide adenin dinukleotida
fosfat; MDA, malondialdehid; aT, a-tokoferol; GSH, glutation; SOD, superoksida dismutase; CAT, katalase; SeCys,
selenocysteine; FAD, flavin adenin dinukleotida; -SH, Tiol; mTOR, Target mamalia dari rapamycin; TLR4, reseptor 4 tol-
seperti; SIRT, sirtuin; O-GlcNAc, N-acetylglucosaminyltransferase; CRTC2, CREB diatur transkripsi koaktivator 2; PPARc,
Peroksisom proliferator activated receptor gamma; RXR, retinoid X reseptor alpha; TTR, transthyretin plasma; OLETF, Otsuka
panjang Evans Fatty Tokushima tikus; hCMEC, garis sel otak mikrovaskuler endotel manusia; FR-OH, retinol gratis; TBARS,
asam thiobarbituric reaktif substrat
* Penulis Sesuai di: 301-2 Emily Street, Winnipeg, MB R3E 1Y7, Kanada.
Alamat E-mail: dinajohar@gmail.com (DR Johar), larry.bernstein@gmail.com (LH Bernstein).
http://dx.doi.org/10.1016/j.diabres.2017.02.023 0168-8227 / 2017 Elsevier All rights reserved.
Isi tersedia di ScienceDirect

Diabetes Penelitian danClinical

homepage jurnalPractice:www.elsevier.com/locate/diabres~~V
1.2. Efek merusak dimediasi oleh radikal bebas oksigen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224 2. sistem
pertahanan antioksidan. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 2.1.
Superoksida dismutase, katalase, glutation peroksidase. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 2.2. Glutathione.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 2.3. Glutamine. . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 2.4. Sirtuins. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 2.5. PPARc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 3. Disfungsi endotel pa da diabetes mellitus. . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 3.1. Transthyretin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 4. Bagaimana mungkin ini berhubungan dengan proses yang terlibat dalam reaktif
generasi spesies oksigen dan kontrol dalam diabetes mellitus, juga disebut sebagai sindrom metabolik kronis ?. . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 5. Mengapa kita menjelajahi pentingnya TTR pa da saat ini dalam diskusi? . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Ucapan Terima Kasih. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227 Referensi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . 227
1. Stres oksidatif pada diabetes mellitus
oksidatif stres adalah mekanisme patogenetik di komplikasi diabetes [1]. Stres oksidatif kronis yang disebabkan oleh
hiperglikemia berkepanjangan memperburuk keadaan diabetes [2]. Bukti untuk respon stres diregulasi oksidatif pada diabetes
meliputi pengamatan penurunan konsentrasi antioksidan plasma di kedua mata pelajaran diabetes [3] dan model hewan [4].
1.1. Radikal bebas menghasilkan sistem
Penanganan ROS dalam plasma berkaitan dengan aksi oksida nitrat sintase (NOS) isoenzim: eNOS, iNOS dan nNOS. Endotel
eNOS, juga dikenal sebagai nitrat oksida sintase 3 (NOS3) atau konstitutif NOS (cNOS), pada manusia dikodekan oleh gen
NOS3. Ini mungkin memiliki relevansi dengan hubungan diabetes dengan risiko aterosklerosis. diinduksi NOS pada manusia
adalah
223
126 (2017)222 -229
diabetespenelitian dan klinis praktek
Ilustrasi 1 - Grafik menunjukkan mekanisme oksidatif dan stres nitrosative dalam dua bagian, dibagi menjadi enzim dimediasi
oksidasi langsung dan nitrosasi membutuhkan kegiatan sel dimediasi isoenzim : (1) endotel, konstitutif (di makrofag), dan nNOS.
Ini mengkonversi L-Arg ke citrulline. (2) Apakah reaksi bahwa setelah konversi NO- + O
2
ke N
2
O
3
y
ang segera bereaksi dengan gugus -SH, atau (3) oleh bentuk-bentuk nitrosasi ONOO-. The ONOO- itu sendiri tidak stabil dan
mengalami oksidasi langsung. Reaksi-reaksi ini sangat cepat. Pada panel yang lebih rendah dari bagian pertama, empat spesies
nitrosasi membentuk GSNO dari GSH, dan GSNO yang transnitrosated. Bagian kedua dari ringkasan grafis menunjukkan
peroksidasi non-lipid. Ini melibatkan tiga langkah: (1) inisiasi; (2) propagasi; (3) terminasi. Cepatnya reaksi ini sangat penting
dalam skema metabolik sistem kehidupan. Itu tidak ada yang menyerupai terjemahan kode genetik.
dikodekan oleh gen NOS2 dan mungkin memiliki relevansi dengan hepatosteatosis.
3-nitrotirosin, produk oksidasi protein, telah diidentifikasi di berbagai jaringan yang meradang menunjukkan aktivitas
peroxynitrite ONOO-. Selanjutnya, nitrit NO
-
2,produk akhir metabolisme utama NO-, dapat dioksidasi oleh peroksidase
heme peroksidase lobak, myeloperoxidase (MPO), dan laktoperoksidase (LPO), di hadapan H
2
O
2,
untuk kemungkinan bentuk NO
-
2,yang juga dapat berkontribusi untuk tirosin nitrasi selama proses inflamasi. Pembentukan NO-
2 melalui oksidasi peroksidase-katalis dari NO- dapat
memberikan jalur tambahan kontribusi untuk sitotoksisitas atau pertahanan tuan rumah terkait dengan peningkatan produksi NO-
[5], ilustrasi tion 1.
Mekanisme yang berkontribusi terhadap stres oksidatif meningkat pada diabetes meliputi peningkatan non-enzymatic- dan
autooxida- glikosilasi tive, variasi dalam tingkat mediator inflamasi, perubahan dalam aktivitas jalur sorbitol, perubahan dalam
sistem pertahanan antioksidan dan metabolisme energi [1].
1.2. Efek merusak dimediasi oleh radikal bebas
Glycation produk akhir (GEP) adalah adducts kovalen stabil yang bentuk reaksi glukosa dengan protein in vivo. Kelompok
aldehid glukosa kental dengan kelompok e-amino dalam protein melalui basis linkage Shiff ini, dan produk aldimine ini dapat
belakang-rentang dengan ketoamine reaktif yang sesuai dan produk Amadori [6]. Canggih produk akhir glikasi dapat terjadi pada
bebas lipid amina yang mengandung dan DNA dan hasil melalui serangkaian kompleks penyusunan ulang kimia untuk
menghasilkan OFR selama autooxidation [7].
224
Diabetespenelitian dan praktek klinis
-a adduct Amadori adalah sumber O
2
dan H
2
O
2
radikal. Pembentukan GEP protein meningkatkan eksposur potensial
membran sel terhadap kerusakan oksidasi dan mengubah mendatang dan fungsi-struktur yang [1]. Modifikasi protein
ekstraseluler berumur panjang dikaitkan dengan pengembangan komplikasi diabetes [8]. Juga, glycation pada diabetes
memodifikasi lipid, lipoprotein seperti dalam kasus apo B dan low-density lipopro- Tein (LDL) [9], dan meningkatkan
kerentanan LDL untuk oksidasi tion [29]. Hydroimidazolones methylglyoxal adalah kuantitatif utama maju produk akhir glikasi
(AGEs) protein lensa manusia [8]. Distribusi AGE di gests kelompok lansia nyarankan- bahwa glikasi maju terlibat dalam
pembentukan katarak, yang pada pasien diabetes terjadi penuh semangat dibandingkan dengan pasien katarak nondiabetes [10].
Peroksidasi lipid adalah stres terkait reaksi berurutan oksidatif yang diatur baik secara enzimatik, atau non-enzimatik. Bentuk
yang terakhir ini berhubungan sebagian besar dengan kerusakan sel [11]. Target utama untuk serangan OFR adalah asam lemak
tak jenuh ganda (PUFA) dari membran fosfolipid. Namun, serangan LDL-PUFA juga harus dipertimbangkan [12]. Reaksi
kemudian hasil melalui tiga tahap seperti yang digambarkan dalam [13] dan dalam Ilustrasi
1.enzim lipoksigenase, siklooksigenase dan Dase peroxi- mempromosikan peroksidasi dikendalikan dari asam lemak untuk
menghasilkan hidroperoksida dan endoperoxides. Hidroperoksida menurunkan berbagai produk sekunder termasuk asam lemak
hidroksi, epoksida dan produk pemotongan seperti aldehida (termasuk malondialdehydes (MDA)), ketons, dan lakton, banyak
yang beracun [14]. Produk lainnya adalah alkenals dan alkenals hidroksi seperti 4-hidroksinonenal [15] dan hidrokarbon gen
sebagai pentana [40]. Serta
Ilustrasi 1. (lanjutan)
126 (2017) 222 -229
8-isoprostaglandin F2a [16]. Peroksidasi lipid membran selanjutnya menyebabkan penipisan PUFA, menurun fluiditas lipid,
perubahan dalam permeabilitas membran dan enzim yang terikat membran, transportasi ion, rilis substansi dari kompartemen lar
subcellu- dan pelepasan metabolit sitotoksik hidroperoksida lipid [17]. MDA adalah penanda banyak digunakan peroksidasi lipid
yang uprises di erythroctyes tipe 2 pasien betic Dialog [18]. Selain itu, data peroksidasi lipid pra- disajikan oleh substrat reaktif
asam thiobarbituric (TBARS) dalam plasma ditemukan ditinggikan oleh 80% pada tahap awal dari diabetes pada manusia,
dengan waktu tergantung meningkat progresif [19].
2. sistem pertahanan antioksidan
Sistem pertahanan antioksidan terdiri dari serangkaian matic enzy- dan non-enzimatik komponen yang tercantum dalam [20] dan
termasuk metionin atau lipotropes untuk biosintesis kolin. Selenium merupakan elemen jejak penting dengan dikenal sifat dant
antioksidan. Cytosolic reduktase thioredoxin dari sel Mali mam- adalah enzim flavin dimer yang terdiri dari glutathione
reduktase seperti setara memanjang dengan 16 iuran residen termasuk karboksi-terminal urutan lestari, Gly-Cys-SeCys-Gly, di
mana SeCys adalah selenocysteine. Selenium sangat penting untuk aktivitas reduktase thioredoxin, menjelaskan- ing mengapa
elemen jejak ini diperlukan untuk proliferasi sel dengan efek pada kontrol thioredoxin tergantung dari negara redoks intraseluler,
produksi reduktase ribonucleotide dari bonucleotides deoxyri-, atau aktivasi faktor transkripsi. Obat nazol sele- Ebselen meniru
peroksidase GSH meniru dengan sifat antioksidan. Aktivitas reduktase hidrogen peroksida reduktase thioredoxin manusia
dirangsang 15 kali lipat oleh 2 Lm Ebselen. Glutaredoxins melindungi terhadap stres tive oksidasi oleh katalis pengurangan
protein dicampur fides disul- dengan GSH. Mekanisme glutaredoxins sebagai general oksidoreduktase disulfida GSH-campuran
efisien dapat melindungi protein dari inaktivasi serta memainkan peran penting pada umumnya redoks signaling [21].
2.1. Superoksida dismutase, katalase, glutation peroksidase
The enzim antioksidan yang paling penting termasuk SOD, CAT, dan GSH peroksidase bertindak kooperatif di lokasi yang
berbeda di kaskade metabolisme radikal bebas. Konsentrasi yang relatif tinggi Cu-Zn SOD yang hadir di b-sel dari pulau manusia
karena secara khusus berhubungan dengan pemeliharaan fungsi sel b dan homeostasis [22]. SOD adalah di mana-mana, terutama
di jaringan dengan pemanfaatan oksigen yang tinggi [23]. Kedua Cu-Zn SOD dan Mn- SOD menetralkan efek merusak dari O
-a 2
oleh katalis reaksi yang dijelaskan dalam [22]. Dalam jaringan, CAT adalah
mitochondria- dan peroksisom-terikat, sedangkan ada dalam keadaan larut dalam sel darah merah [24]. CAT memediasi ification
detox- dari H
2
O
2
dan dengan demikian melawan efek buruk dari OH- radikal [12,25]. Sebuah korelasi negatif antara kursus
diabetes dan CAT ada (r = 0.72) [26]. Kompartemen sitosol dalam sel mamalia juga dilindungi dari kerusakan oksidatif yang
disebabkan oleh H
2
O
2
dengan selenoenzyme GSH peroksidase [12]. Yang penting, peran GSH peroksidase adalah
penting lagi peduli dengan penguranganlipid hidroperoksida
penelitian diabetesdan praktek klinis
[19], dan peroksida larut ke alkohol yang sesuai, dengan mengorbankan GSH yang teroksidasi menjadi GSSG [20].
2.2. Glutathione
GSH adalah utama penyangga intraseluler redoks di hampir semua jenis sel [27]. Sebuah konsentrasi yang relatif tinggi GSH
hadir di b-sel [28]. Penurunan tingkat kedua plasma dan antioksidan intraseluler seperti GSH, tokoferol, SH dan askorbat telah
ditunjukkan pada kedua jenis diabetes [29]. GSH darah secara signifikan berkurang 25% pada dua tahun pertama diagnosis
diabetes tipe 2, dan 50% dalam plasma [30]. Kekurangan tersebut dikaitkan dengan peningkatan peroksidasi [19].
2.3. Glutamine
Glutamine dan metabolitnya adalah nutrisi yang relevan untuk mempertimbangkan dalam konteks makrofag lipid-induced
terganggu yang tion. Peradangan patologis didorong oleh makrofag diakui sebagai faktor yang berkontribusi terhadap respon
perbaikan jaringan terganggu diamati pada pasien obesitas dan diabetes [31]. Hal ini terjadi karena kekurangan glutamin
mengurangi lipid diinduksi disfungsi lisosom, aktivasi inflammasome, dan kematian sel. Di bawah glutamin kondisi kekurangan
aktivasi mTOR menurun dan autophagy ditingkatkan. Kekurangan glutamin mencegah efek supresi dari palmitat lemak jenuh
pada respirasi mitokondria dan fenotipe ini dikaitkan dengan perlindungan dari kematian sel makrofag. Bersama-sama, temuan
mengungkapkan bahwa crosstalk antara pemrograman ulang metabolisme aktivasi diinduksi dan mikro ent nutri- secara dramatis
dapat mengubah tanggapan makrofag terhadap rangsangan inflamasi. Hal ini terkait dengan toll- seperti reseptor 4 (TLR4)
aktivasi; reseptor inflamasi diekspresikan pada tingkat tinggi pada makrofag dalam menanggapi bakterial infeksi terial dan / atau
kerusakan jaringan steril. Selain itu, aktifasi makrofag TLR4 dalam lingkungan yang kaya lipid memicu kerusakan lisosom, yang
memberikan kontribusi untuk NLRP3 inflamasi beberapa aktivasi dan makrofag kematian sel.
2.4.sirtuins
EnzimSirtuin mengatur enzim metabolik, dengan peran ini secara khusus lisin asetilasi di mitokondria. Kemajuan terbaru telah
menyoroti peran sirtuins tipe 2 betes Dialog. Wawasan yang signifikan ditinjau oleh Osborne et al. [32] adalah: (i) SIRT3, SIRT4
dan SIRT5 memodulasi modifikasi asil seperti asetilasi dan suksinilasi; (ii) SIRTs mitokondria yang terlibat dalam metabolisme,
kesetiaan mitokondria, dan stres sel. SIRT3 dapat deacetylate dan dengan demikian mengaktifkan regulator metabolisme sentral
dalam matriks mitokondria, dehidrogenase Tamate glu- dan isositrat dehidrogenase 2, seperti yang regenerasi antioksidan.
Ekspresi SIRT3 yang selektif-masing diaktifkan selama puasa dan pembatasan kalori. Hal ini tidak mengherankan karena SIRT3
mengatur tingkat asetilasi dan aktivitas enzimatik enzim metabolik kunci, seperti asetil-CoA sintetase, rantai panjang asil-CoA
dehidrogenase, dan 3-hidroksi-3-methylglutaryl-CoA sintase 2, dan meningkatkan metabolisme lemak selama puasa. SIRT5,
berbeda dengan SIRT3, tak satu pun dari matriks mitokondriadeacetylates.
126 (2017) 222 -229
225
protein diuji Sebaliknya, dapat deacetylate sitokrom c, protein dari ruang antarmembran mitokondria dengan fungsi utama dalam
metabolisme oksidatif, serta memulai apoptosis. Pameran SIRT5 demalonylase / desuccinylase activ- ity, dan lisin suksinilasi dan
malonylation berlimpah modifikasi protein mitokondria. Namun, Newman et al. [33] telah melaporkan bahwa aktivitas
transkripsi dari SIRT1 meningkat dengan fosforilasi, sedangkan glikosilasi menurun itu. Daftar substrat SIRT1 terus penanaman
dan mencakup berbagai faktor transkripsi. Selama penuaan dan diabetes, penambahan N-acetylglucosaminyltransfer ase (O-
GlcNAc) melemahkan aktivitas SIRT1 pada tion fungsi dari protein terkait. SIRT4 selain menjadi lase deacety-, memiliki ADP-
ribosylase, dan fungsi lipoamidase, serta peran kunci dalam lipid dan metabolisme glutamin. Hal ini menimbulkan banyak
pertanyaan baru mengenai peran tuins Sir- mitokondria dalam regulasi metabolisme energi.
2.5. PPARc
Kami telah menunjukkan bahwa PPARc / Retinoid X reseptor alfa (RXR) mempromosikan penyimpanan lemak dalam tubuh
dengan kombinasi induksi langsung dari molekul yang terlibat dalam akumulasi triglycerids dan penekanan ekspresi gen leptin
serta tion inaktivasi dari PPARa jalur sinyal. Dalam masa puasa, jaringan P PARC / leptin / PPARa ini memaksimalkan
penyimpanan energi, yang cukup menguntungkan untuk bertahan hidup. Dalam masa raya, yang merupakan norma di negara-
negara industri saat ini, bagaimanapun, jaringan ini menyebabkan adipositas yang berlebihan, resistensi insulin, sity obe- dan
diabetes. Jadi antagonisme sesuai PPARc / RXR, yang sekaligus menyebabkan agonis sesuai leptin dan PPARa, mungkin
pendekatan logis untuk perlindungan terhadap obesitas dan diabetes tipe 2. Mengobati mata pelajaran dengan tipe liar PPARc
(Pro 12 alel) dengan aktivitas tinggi dengan inhibitor PPARc / RXR adalah contoh untuk '' perawatan pribadi "dari mata pelajaran
genetik rentan terhadap obesitas dan diabetes. Sebaliknya, mengobati mata pelajaran dengan varian PPARc (Ala 12 alel) dengan
aktivitas PPARc rendah dengan inhibitor PPARc / RXR dapat memperburuk resistensi insulin mereka [34].
3. endotel disfungsi pada diabetes mellitus
Vascular cedera adalah komplikasi utama dari semua bentuk diabetes. Beberapa studi pada pasien dan in vitro telah
mengungkapkan bahwa hiperglikemia mengubah metabolisme endotel dan fungsi sedemikian rupa yang dapat menyebabkan
penyakit pembuluh darah [35].
3.1.transthyretin
TransthyretinPlasma (TTR) adalah protein plasma yang disekresikan oleh hati yang beredar terikat retinol-binding protein 4
(RBP4) dan retinol ligan. TTR adalah protein plasma satunya yang mengungkapkan dari lahir sampai pola evolusi usia tua yang
erat superimposibel dengan yang ramping massa tubuh (LBM) dan dengan demikian bekerja sebagai analit pengganti terbaik dari
LBM (30). Setiap perubahan dalam keseimbangan energi-to-protein merusak pertambahan cadangan LBM dan menyebabkan
depresi awal
226
penelitian diabetesdanpraktikklinis.
produksiTTR Di negara-negara inflamasi akut, sitokin menginduksi kebocoran urin catabolites nitrogen, menguras toko LBM,
dan menyebabkan penurunan mendadak dalam nilai-nilai TTR / RBP4. Akibatnya, tiroksin dan retinol ligan dilepaskan dalam
bentuk bebas, menciptakan garis depan kedua yang memperkuat bahwa marily primer diprakarsai oleh sitokin. Malnutrisi dan
peradangan sehingga tetap memeriksa TTR dan RBP4 sekresi dengan menggunakan jalur fisiologis yang berbeda dan tidak
berhubungan, tetapi mereka beroperasi di cert con- untuk downregulate toko LBM. Biomarker kompleks mengintegrasikan
mekanisme berlawanan setiap saat dan dengan demikian merupakan alat idealnya cocok untuk menentukan sumber resid- ual
LBM masih tersedia untuk respon metabolik, maka memprediksi hasil dari kondisi penyakit yang paling terjalin [36].
Akhirnya, tidak terkait dengan hal di atas, sebagai efek pencegahan terhadap diabetes telah dibuktikan menggunakan beberapa
faktor makanan fungsi nasional termasuk-lipoic acid [37], fermented- butir makanan [38], vitamin E [39], dan S-allyl sistein [40],
sebuah penelitian terbaru tentang diabetes eksperimental menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan terhidrolisis sebagian
guar gum (PHHG) ditingkatkan resistensi insulin, menunda onset diabetes, dan menghambat perkembangan komplikasi diabetes,
serta diidentifikasi cysteinylated transthyretin sebagai prediksi biomarker respon pengobatan PHGG di Otsuka panjang Evans
Fatty Tokushima (OLETF) tikus [41]. Penelitian ini unik karena menunjukkan steatosis ditekan pada tikus OLETF oleh PHGG,
serat makanan larut dalam air. Mungkin diet intervensi tions oleh PHGG mungkin menawarkan potensi metode ical tidak beracun
dan physiolog- untuk mengubah lingkungan usus, menyebabkan efek yang menguntungkan dalam hati. Penelitian ini juga
mengidentifikasi CYS-TTR sebagai biomarker prediksi respon terhadap pengobatan dengan PHGG pada tikus OLETF.
Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan transthyretin (TTR) mengikat Ab peptida, mencegah pengendapan dan toksisitas
[42]. TTR menurun pada penyakit Alzheimer (AD) pasien [43]. Tambahan-sekutu, AD tikus transgenik dengan hanya satu
salinan TTR gen menunjukkan peningkatan otak dan tingkat Ab plasma bila dibandingkan dengan tikus AD dengan kedua
salinan gen, menunjukkan keterlibatan TTR di otak Ab penghabisan dan / atau izin perifer. Di sini kita menunjukkan bahwa TTR
mempromosikan Ab internalisasi dan penghabisan dalam garis otak manusia mikrovaskuler endotel sel, hCMEC / D3. TTR juga
dirangsang otak-ke-darah tapi tidak darah-ke-otak Ab permeabilitas di hCMEC / D3, menunjukkan bahwa TTR berinteraksi
langsung dengan Ab di darah-otak-penghalang [42].
Subyek sehat tidak mengeluarkan terdeteksi jumlah retinol dalam urin, menunjukkan bahwa stres terkait retino- Luria, yang
telah terbukti berkorelasi dengan tion dura- dan keparahan cedera, hasil dari kolam renang gratis ekstraseluler diperluas di mana
yang unmetabolized fraksi menjalani, seperti FT4, melimpah ginjal. Holo-RBP adalah, berbeda dengan TTR, satu-satunya
conveyor retinol, yang konsentrasi normal pada manusia dewasa (60 mg / L) menjamin pengangkutan $ 500 mg R-OH / L
dengan fraksi gratis (retinol gratis (FR -OH)) diukur pada 1 mg / L, menghasilkan bebas normal rasio terikat 1: 500 [37]. Dalam
kasus stres akut keparahan sedang, penurunan nilai holo-RBP oleh 40%, proporsi diperkirakan 200 mg retinol dilepaskan sebagai
FR-OH, yang berdifusi secara seragam di ruang distribusi yang lebih besar (18 L) dibandingkan FT4 dan menyebabkan
konsentrasi FR-OH augmented diperkirakan
126 (2017) 222 -229
pada 10-12 mg / L atau $ 10 kali nilai bebas yang normal [37]. Pengiriman retinol menargetkan berbagai reseptor sel-permukaan
yang tidak merata dalam jaringan tubuh, dengan centrations konsentrasi tinggi ditemukan dalam sel-sel epitel dari pleksus koroid
(CP) dan di organ milik kompartemen visceral (hati, mukosa usus , sumsum tulang) [28,44,38]. Reseptor permukaan sel untuk
holo-RBP mengoperasikan penyerapan transmembran ligan, proses dilanjutkan dengan internalisasi sitosol [38,39] meskipun
pengalihan intraseluler spesifik dari FR-OH juga didokumentasikan [45].
4. Bagaimana mungkin ini berhubungan dengan proses yang terlibat dalam reaktif generasi spesies oksigen dan kontrol dalam
diabetes mellitus, juga disebut sebagai sindrom metabolik kronis?
Reaksi retinoid yang disebabkan terutama memodulasi aktivitas sitokin, respon imun, dan komponen seluler diimplikasikan
dalam pertumbuhan dan perbaikan proses [46]. Meskipun apa yang baru saja dijelaskan, tidak ada penurunan berat badan yang
diamati dalam sampel besar penduduk dengan diabetes onset dewasa. Hal ini mungkin tidak terjadi di awal onset diabetes tipe 1.
Para pasien memiliki hiperglikemia dan glukosuria dalam setiap episode akut, dan tidak seperti tipe 2 pasien, mereka tidak
kelebihan berat badan atau obesitas. Tipe 1 dan diabetes tipe 2 memiliki genome- ekspresi patologis Phenomic berbeda. Pada
diabetes tipe 1, ada sekarang telah diidentifikasi asosiasi dengan C4 (pelengkap) gen [47]. Salah satu harapkan entri glukosa yang
terganggu ke dalam sel dalam sebuah episode akut diabetes tipe 2 menyerupai respon inflamasi akut. Ini akan disertai dengan
penurunan produksi hati dari TTR, RBP, dan albumin, yang semuanya transporter tiroksin, dan peningkatan produksi sitokin.
Lebih penting, hiperglikemia dan glukosuria harus disertai dengan rincian plasma dan massa tubuh tanpa lemak untuk
menghasilkan glu- prekursor coneogenic untuk produksi energi pada fase akut [36].
Beban sitokin pada metabolisme protein berkorelasi dengan keparahan dan lamanya dampak awal. Penurunan TTR / RBP4
adalah proses wajib yang berlangsung beberapa hari, yang kurang responsif terhadap manipulasi diet dan terkait dengan
memuncak FT4 dan FR-OH plasma centrations con menyebabkan respon inflamasi superactivated. Pasien menderita dengan
kombinasi 2 yang berbeda penyakit atau kondisi pameran dipercepat LBM perampingan diidentifikasi oleh konsentrasi TTR
plasma jauh lebih buruk daripada yang tercatat dengan penyakit tunggal [48]. Pemeliharaan dari konsentrasi TTR menurunkan
selama beberapa hari atau minggu [49] menunjukkan bahwa cata- bolic dan anabolik proses menetralisir satu sama lain.
Di sisi lain, diabetes tipe 2 sering disertai dengan obesitas, dan mungkin berkembang pada anak atau orang dewasa, dan
melampaui usia 65 tahun. Yang paling penting, baik TTR dan massa tubuh tanpa lemak dari laki-laki dan perempuan meningkat
secara linear dengan usia ke puncak pada akhir 20 s, menjadi mantap pada akhir 50 s, dan menurun setelahnya [50,36]. Ini adalah
beberapa bunga yang pada periode akhir penurunan, produksi TTR oleh pleksus koroid menurun lebih tajam daripada penurunan
TTR dalam plasma, yang merupakan masalah bagi pengiriman retinol melintasi penghalang darah otak.
penelitian diabetes dan praktek klinis
5. Mengapa kita menjelajahi pentingnya TTR pada saat ini dalam diskusi?
Potensi dasi di dari TTR dan sindrom metabolik di sini hanya menduga dalam kaitannya dengan anabolik / Status katabolik.
Bagaimanapun, ada juga pertimbangan lain yang ada hubungannya dengan kualitas asupan protein. Konsumsi diet vegan
dibandingkan dengan yang yang mencakup daging membebankan pengurangan dengan setengah dari sulfur dalam bentuk konten
metionin karena perbedaan (sulfur / nitrogen) S / N rasio antara kedua jenis makanan [51]. Peran S telah dibahas sehubungan
dengan glutathione, GS, GSSG, sistein, dan sebagainya dalam regulasi spesies oksigen reaktif. Metionin memiliki tionship
relativitas untuk metabolisme energi melalui perantara adenosyl metionin S. Kekurangan S dikaitkan dengan ketinggian
homosistein dalam sirkulasi, yang merupakan penanda bio untuk perkembangan penyakit kardiovaskular [52], yang telah terbukti
untuk subjek vegan [50,53,54].
Ucapan Terima Kasih
Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan. DJ dan LB berkontribusi menulis naskah, interpretasi data K arakteristik
harafiah, meninjau dan diskusi. Penelitian ini tidak menerima hibah dari lembaga donor di sektor publik, komersial, atau tidak-
untuk-profit.
PUSTAKA
[1] Baynes JW. Peran stres oksidatif dalam pengembangan komplikasi diabetes. Diabetes 1991; 40 (4): 405-12. PubMed PMID:
2010041. [2] Wolff SP, Jiang ZY, berburu JV. Protein glycation danoksidatif
strespada diabetes mellitus dan penuaan. Radikal Bebas Biol Med 1991; 10 (5): 339-52. PubMed PMID: 1855674. [3] Karpen
CW, Cataland S, O'Dorisio TM, Panganamala RV.
Produksi asam dan vitamin E 12-hydroxyeicosatetraenoic status dalam trombosit dari tipe I manusia mata pelajaran diabetes.
Diabetes 1985; 34 (6): 526-31. PubMed PMID: 3924690. [4] McLennan S, Yue DK, Fisher E, Capogreco C, Heffernan S,
Ross GR, et al. Defisiensi asam askorbat pada diabetes eksperimental. Hubungan dengan kelainan kolagen dan poliol jalur.
Diabetes 1988; 37 (3): 359-61. PubMed PMID: 2836250. [5] van der Vliet A, Eiserich JP, Halliwell B, Palang CE. Pembentukan
spesies nitrogen reaktif selama oksidasi peroksidase-katalis dari nitrit. Mekanisme tambahan potensi toksisitas oksida tergantung
nitrat. J Biol Chem 1997; 272 (12): 7617-25. PubMed PMID: 9065416. [6] Stitt AW, Vlassara H. glikasi lanjut end-produk:
berdampak pada komplikasi diabetes. Dalam: Betteridge DJ, editor. Diabetes, perspektif saat ini. UK: Martin Dunitz Ltd; 2000.
[7] Mullarkey CJ, Edelstein D, Brownlee M. Radikal bebas
generasi oleh produk glikasi awal: mekanisme untuk aterosklerosis dipercepat pada diabetes. Biochem Biophys Res Commun
1990; 173 (3): 932-9. PubMed PMID: 2176495. [8] Ahmed N, Thornalley PJ, Dawczynski J, Franke S, Strobel J, Stein G, et al.
Hydroimidazolone glikasi maju akhir-produk methylglyoxal yang diturunkan dari protein lensa manusia. Berinvestasi
Ophthalmol Vis Sci 2003; 44 (12): 5287-92. PubMed PMID: 126
14638728.(2017) 222 -229
227
[9] Berburu JV, Smith CC, Wolff SP. Glikosilasi Autoxidative dan
kemungkinan keterlibatan peroksida dan radikal bebas di modifikasi LDL oleh glukosa. Diabetes 1990; 39 (11): 1420-4. PubMed
PMID: 2227114. [10] Gardiner TA, Bucala R, Archer DB, Vlassara H. Lanjutan
glycation end produk (AGEs) colocalize dengan reseptor AGE dalam pembuluh darah retina tikus AGE-infused diabetes dan.
Am J Jalur 1997; 15 (2): 523-31. [11] Romero FJ, Bosch-Morell F, Romero MJ, Jareno EJ, Romero B,
Marin N, et al. Produk peroksidasi lipid dan antioksidan dalam penyakit manusia. Lingkungan Kesehatan perspect 1998; 106
(Suppl 5): 1229-1234. PubMed PMID: 9788902; PubMed Central PMCID: PMCPMC1533372. [12] Diplock AT. Antioksidan
dan pemulung radikal bebas. Dalam:
Rice-Evans CAaBR, editor. Belanda: Elsevier; 1994. [13] Slater TF. Mekanisme radikal bebas cedera jaringan. Biochem J
1984; 222 (1): 1-15. PubMed PMID: 6383353; PubMed Central PMCID: PMCPMC1144137. [14] Halliwell B, Gutteridge JMC.
Radikal bebas dalam biologi dan
kedokteran. Ed 2. Oxford: Clarendon pers; 1995. [15] Esterbauer HPG. Radikal bebas cedera hati. Oxford: IRL
pers; 1985. [16] Laight DW, Desai KM, Gopaul NK, Anggard EE, Carrier MJ.F2-
Buktiisoprostan stres oksidan dalam tahan insulin, obesitas Zucker tikus: efek dari vitamin E. Eur J Pharmacol 1999; 377 (1): 89-
92. PubMed PMID: 10448931. [17] Rice-Evans CA. Pembentukan radikal bebas dan mekanisme
aksidalam proses biokimia normal dan keadaan patologis. Dalam: Rice-Evans CAAB RH, editor, biokimia komprehensif New:
kerusakan radikal bebas dan kontrol, 1st ed. Belanda: Elsevier; 1994. [18] Janero DR. Malondialdehid danasam-thiobarbituric
reaktivitassebagai indeks diagnostik peroksidasi lipid dan cedera jaringan peroxidative. Radikal Bebas Biol Med 1990; 9 (6):
515-40. PubMed PMID: 2079232. [19] Sundaram RK, Bhaskar A, Vijayalingam S, Viswanathan M, Mohan R,
Shanmugasundaram KR. Status antioksidan dan peroksidasi lipid dalam tipe II diabetes mellitus dengan dan tanpa komplikasi.
Clin Sci 1996; 90 (4): 255-60. PubMed PMID: 8777831. [20] Parke DV. Antioksidan gizi dan pencegahan penyakit:
mekanisme aksi. Dalam: Basu TK TNaGM, editor, Antioksidan dalam kesehatan manusia dan penyakit, 1st ed. Wallingford, UK:
CABI; 1999. [21] Holmgren A. Antioksidan fungsi thioredoxin dan
glutaredoxin sistem. Antioxid Redox Signal 2008; 2 (4): 811-20. [22] Gandy SE, Buse MG, Crouch RK. Peran protektif dari
superoxide dismutase terhadap obat diabetogenic. J Clin Investig 1982; 70 (3): 650-8. PubMed PMID: 6213639; PubMed Central
PMCID: PMCPMC370268. [23] Sinclair AJ, Barnett AH, Lunec J. Radikal bebas danantioksidan
sistemdalam kesehatan dan penyakit. Br J Hosp Med 1990; 43 (5): 334-44. PubMed PMID: 2194616. [24] Aebi HE.
Oxidoreductases acting on groups other than
CHOH. In: Bergmeyer HUBJ, Gra1 M, editors. Methods of enzymatic analysis. Weinheim VCH verlagsgesellschaft mbH;
1987. [25] Yadav P, Sarkar S, Bhatnagar D. Lipid peroxidation and
antioxidant enzymes in erythrocytes and tissues in aged diabetic rats. Indian J Exp Biol 1997;35(4):38992. PubMed PMID:
9315241. [26] Wohaieb SA, Godin DV. Alterations in free radical tissue-
defense mechanisms in streptozocin-induced diabetes in rat: effects of insulin treatment. Diabetes 1987;36(9):10148. PubMed
PMID: 3301471. [27] Meister A. The biochemistry of glutathione. In: Taniguchi N,
Higashi T, Sakamoto Y, Meister A, editors. Glutathione
228
diabetes research and clinical practice
centennial: molecular perspectives and clinical implications. New York: Academic press; 1998. [28] Grankvist K, Marklund S,
Sehlin J, Taljedal IB. Superoxide
dismutase, catalase and scavengers of hydroxyl radical protect against the toxic action of alloxan on pancreatic islet cells in vitro.
Biochem J 1979;182(1):1725. PubMed PMID: 40548; PubMed Central PMCID: PMCPMC1161229. [29] Collier A, Wilson R,
Bradley H, Thomson JA, Small M. Free
radical activity in type 2 diabetes. Diabetic Med: J Brit Diabetic Assoc 1990;7(1):2730. PubMed PMID: 2137060. [30]
Zaltzberg H, Kanter Y, Aviram M, Levy Y. Increased plasma
oxidizability and decreased erythrocyte and plasma antioxidative capacity in patients with NIDDM. Israel Med Assoc J: IMAJ
1999;1(4):22831. PubMed PMID: 10731349. [31] Mirza R, Koh TJ. Dysregulation of monocyte/macrophage phenotype in
wounds of diabetic mice. Cytokine 2011;56 (2):25664. http://dx.doi.org/10.1016/j.cyto.2011.06.016. PubMed PMID: 21803601.
[32] Osborne B, Cooney GJ, Turner N. Are sirtuin deacylase
enzymes important modulators of mitochondrial energy metabolism? Biochim Biophys Acta 2014;1840(4):1295302.
http://dx.doi.org/10.1016/j.bbagen.2013.08.016. PubMed PMID: 23994496. [33] Newman JC, He W, Verdin E. Mitochondrial
protein acylation
and intermediary metabolism: regulation by sirtuins and implications for metabolic disease. J Biol Chem 2012;287 (51):42436
43. http://dx.doi.org/10.1074/jbc.R112.404863. PubMed PMID: 23086951; PubMed Central PMCID: PMCPMC3522244. [34]
Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, Agostini M, Schwabe JW,
Soos MA, et al. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus
and hypertension. Nature 1999;402 (6764):8803. http://dx.doi.org/10.1038/47254. PubMed PMID: 10622252. [35] McVeigh
GE, Brennan GM, Johnston GD, McDermott BJ,
McGrath LT, Henry WR, et al. Impaired endothelium- dependent and independent vasodilation in patients with type 2 (non-
insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1992;35(8):7716. PubMed PMID: 1511805. [36] Ingenbleek Y, Bernstein
LH. Plasma transthyretin as a
biomarker of lean body mass and catabolic states. Adv Nutr 2015;6(5):57280. [37] Song KH et al. Alpha-Lipoic acid prevents
diabetes mellitus in
diabetes-prone obese rats. Biochem Biophys Res Commun 2005;326:197202. [38] Minamiyama Y, Takemura S, Tsukioka T,
Shinkawa H,
Kobayashi F, Nishikawa Y, et al. Effect of AOB, a fermented-grain food supplement, on oxidative stress in type 2 diabetic rats.
BioFactors 2007;30(2):91104. PubMed PMID: 18356581. [39] Minamiyama Y, Takemura S, Bito Y, Shinkawa H, Tsukioka T,
Nakahira A, et al. Supplementation of alpha-tocopherol improves cardiovascular risk factors via the insulin signalling pathway
and reduction of mitochondrial reactive oxygen species in type II diabetic rats. Free Radical Res 2008;42 (3):26171.
http://dx.doi.org/10.1080/10715760801898820. PubMed PMID: 18344121. [40] Takemura S, Minamiyama Y, Kodai S,
Shinkawa H,
Tsukioka T, Okada S, et al. S-Allyl cysteine improves nonalcoholic fatty liver disease in type 2 diabetes Otsuka Long-Evans
Tokushima Fatty rats via regulation of hepatic lipogenesis and glucose metabolism. J Clin Biochem Nutr 2013;53(2):94101.
http://dx.doi.org/10.3164/jcbn.13-1. PubMed PMID: 24062606; PubMed Central PMCID: PMCPMC3774923. [41] Naito Y,
Ichikawa H, Akagiri S, Uchiyama K, Takagi T, Handa
O, et al. Identification of cysteinylated transthyretin, a
126 (2017) 222 229
predictive biomarker of treatment response to partially hydrolyzed guar gum in type 2 diabetes rats, by surface-enhanced laser
desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. J Clin Biochem Nutr 2016;58(1):2333.
http://dx.doi.org/10.3164/jcbn.15-98. PubMed PMID: 26798194; PubMed Central PMCID: PMCPMC4706097. [42]
Bloomgarden ZT. Antioxidants and diabetes. Diabetes Care
1997;20(4):6703. PubMed PMID: 9097001. [43] He L, Weber KJ, Schilling JD. Glutamine modulates
macrophage lipotoxicity. Nutrients 2016;8:4. http: //dx.doi. org/10.3390/nu8040215. PubMed PMID: 27077881; PubMed Central
PMCID: PMCPMC4848684. [44] Smeland S, Bjerknes T, Malaba L, Eskild W, Norum KR,
Blomhoff R. Tissue distribution of the receptor for plasma retinol-binding protein. Biochem J 1995;305(Pt 2):41924. PubMed
PMID: 7832754; PubMed Central PMCID: PMCPMC1136378. [45] Hodam JR, Creek KE. Comparison of the metabolism of
retinol delivered to human keratinocytes either bound to serum retinol-binding protein or added directly to the culture medium.
Exp Cell Res 1998;238(1):25764. http://dx.doi.org/ 10.1006/excr.1997.3857. PubMed PMID: 9457079. [46] Ingenbleek Y,
Bernstein LH. The stressful condition as a
nutritionally dependent adaptive dichotomy. Nutrition 1999;15:30520. [47] Mason MJ, Speake C, Gersuk VH, Nguyen QA,
O'Brien KK,
Odegard JM, et al. Low HERV-K(C4) copy number is associated with type 1 diabetes. Diabetes 2014;63(5):178995. http: // dx.
doi.org/10.2337/db13-1382. PubMed PMID: 24430436.
diabetes research and clinical practice
[48] Niyongabo T, Henzel D, Idi M, Nimubona S, Gikoro E, Melchior
JC, et al. Tuberculosis, human immunodeficiency virus infection, and malnutrition in Burundi. Nutrition 1999;15 (4):28993.
PubMed PMID: 10319361. [49] Dalrymple LS, Johansen KL, Chertow GM, Grimes B, Anand S,
McCulloch CE, et al. Longitudinal measures of serum albumin and prealbumin concentrations in incident dialysis patients: the
comprehensive dialysis study. J Ren Nutr 2013;23(2):917. http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2012.03.001. PubMed PMID:
22633987; PubMed Central PMCID: PMCPMC3434280. [50] Yves Ingenbleek LHB. Downsizing of lean body mass is a key
determinant of alzheimer's disease. J Alzheimer's Dis JAD; 2014. [51] Ingenbleek Y, Young VR. The essentiality of sulfur is
closely
related to nitrogen metabolism: a clue to hyperhomocysteinaemia. Nutr Res Rev 2004;17(2):13551.
http://dx.doi.org/10.1079/NRR200489. PubMed PMID: 19079922. [52] Nehler MR, Taylor Jr LM, Porter JM. Homocysteinemia
as a
risk factor for atherosclerosis: a review. Cardiovasc Surg 1997;5(6):55967. PubMed PMID: 9423939. [53] Ingenbleek Y,
McCully KS. Vegetarianism produces
subclinical malnutrition, hyperhomocysteinemia and atherogenesis. Nutrition 2012;28(2):14853. http://dx.doi.org/
10.1016/j.nut.2011.04.009. PubMed PMID: 21872435. [54] McCully KS. Homocysteine, vitamins, and vascular disease
prevention. Am J Clin Nutr 2007;86(5). 1563S-8S PubMed PMID: 17991676.
126 (2017) 222 229
229