tinjauan pustaka

Patogenesis, Skrining, Diagnosis,

dan Penatalaksanaan Phenylketonuria
Liong Boy Kurniawan
Departemen Ilmu Patologi Klinik, Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin,
RS Universitas Hasanuddin-RS dr. Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Indonesia

ABSTRAK
Phenylketonuria merupakan penyakit kelainan metabolisme asam amino bawaan akibat mutasi gen phenylalanine hydroxylase (PAH) yang
terletak pada kromosom 12q23.2. Phenylketonuria yang tidak diterapi menyebabkan peningkatan kadar phenylalanine di dalam darah dan
akumulasinya pada otak berakibat toksik, sehingga dapat terjadi gangguan intelektual progresif, gangguan pertumbuhan, tingkah laku dan
kejiwaan seiring pertumbuhan anak. Phenylketonuria dapat diidentifikasi melalui skrining neonatus. Tes Guthrie sangat berguna untuk skrining
massal dengan sampel dried blood spot (DBS) menggunakan kertas filter terstandarisasi (Guthrie Card). Terapi utama adalah pemberian
diet rendah phenylalanine, sedangkan terapi tambahan dengan beberapa modalitas seperti pemberian BH4. Terapi dini menghasilkan
luaran yang baik dengan perkembangan kognitif dalam batas normal.

Kata kunci: Phenylalanine, phenylketonuria, Guthrie

ABSTRACT
Phenylketonuria is an inborn amino acid metabolism disorder caused by mutation of phenylalanine hydroxylase gene (PAH) located at
chromosome 12q23.2. Untreated phenylketonuria causes increase of blood phenylalanine level and may accumulate in the brain resulting
toxic leading to progressive intellectual impairment, growth and behavior disorders as the growth of children. Phenylketonuria can be
identified during neonatal screening. Guthrie test is very useful for mass screening using dried blood spot sample in standardized filter
(Guthrie Card). Main therapy of phenylketonuria is low phenylalanine diet and additional treatments with several modalities such as BH4.
Earlier treatment can lead to better outcomes with normal cognitive development. Liong Boy Kurniawan. Pathogenesis, Screening,
Diagnosis, and Management of Phenylketonuria.

Keywords: Phenylalanine, phenylketonuria, Guthrie

PENDAHULUAN
Phenylketonuria (PKU) merupakan penyakit
kelainan metabolisme asam amino bawaan
sejak lahir akibat mutasi gen phenylalanine
hydroxylase (PAH) yang terletak pada
kromosom 12q23.2. Penurunan aktivitas PAH
pada PKU dan HPA disebabkan oleh mutasi
gen PAH yang mengakibatkan terbentuknya
enzim PAH yang tidak fungsional.1,2 PAH
mengkonversi phenylalanine (phe) menjadi
tyrosine dan memerlukan tetrahydrobiopterin
(BH4) sebagai kofaktor, molekul oksigen,
dan Fe dalam prosesnya. Defisiensi PAH
selain dapat mengakibatkan PKU juga dapat
menyebabkan varian lebih ringan yaitu
hyperphenylalaninaemia (HPA). Berdasarkan
kadar phenylalanin darah, defisiensi PAH
dapat digolongkan menjadi PKU klasik (Phe
>1200 mol/L), PKU ringan (Phe = 600-1200
Alamat korespondensi email: liongboykurniawan@yahoo.com
mol/L), dan HPA ringan yang ditandai
dengan peningkatan Phe di atas nilai
ambang normal tetapi <600 mol/L.
Phenylketonuria yang tidak diterapi
menyebabkan peningkatan kadar
phenylalanine di dalam darah dan
akumulasinya pada otak berakibat toksik.
Akibatnya adalah gangguan intelektual
progresif yang sering disertai gejala lain,
seperti ruam eksematosa, autisme, kejang,
dan defisit motorik. Gangguan pertum
buhan, tingkah laku, dan kejiwaan dapat
berkembang seiring pertumbuhan anak.1,2
Sejarah Penemuan Phenylketonuria
Phenylketonuria pertama kali dilaporkan
oleh seorang dokter asal Norwegia, Asbjorn
Folling. Pada tahun 1934, seorang ibu dengan
dua orang anak yang menderita gangguan
intelektual berobat dan menanyakan
apakah bau aneh pada urin anak-anaknya
berkaitan dengan gangguan intelektual
mereka. Urin anak-anak tersebut diuji
untuk menemukan zat yang terkandung di
dalamnya termasuk keton. Jika keton, urin
biasanya akan menjadi merah kecokelatan
apabila ditambahi ferri klorida, tetapi urin
anak tersebut berubah warna menjadi hijau
tua. Setelah konfirmasi temuan tersebut
tidak berkaitan dengan penggunaan obat
dan mengulang tes tersebut setiap hari
selama dua bulan, Folling melakukan analisis
lebih dalam dengan ekstraksi organik dan
purifikasi serta penentuan titik didih. Elemen
dasarnya dianalisis dan rumus empiris C9H8O3
ditemukan. Oksidasi ringan substansi yang
telah dipurifikasi menghasilkan senyawa

668 CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015

 tinjauan pustaka

berbau asam benzoat, sehingga Folling
mempostulasikan temuannya adalah
phenylpyruvic acid.3 Tidak adanya perubahan
titik didih setelah pencampuran senyawa
tersebut dengan asam phenylpyruvic meng
konfirmasi bahwa senyawa tersebut adalah
phenylpyruvic acid.3 Folling kemudian
memeriksakan sampel urin 430 pasien
dengan gangguan intelektual dari sejumlah
institusi lokal dan menemukan hasil reaksi
yang sama setelah penambahan ferri klorida
pada 8 pasien. Kedelapan pasien tersebut
menderita beberapa gejala seperti bahu lebar,
gaya jalan spastik, serta gangguan intelektual
berat. Hasil analisis keluarga mengindikasikan
bahwa penyakit tersebut diturunkan secara
autosomal resesif, dipublikasi dengan nama
imbecillitas phenylpyruvica yang kemudian
menjadi phenylketonuria.1

Jervis menemukan hambatan metabolik

dan defisiensi enzim pada penyakit
tersebut. Ditemukan pula hubungan antara
pengurangan konsumsi makanan yang
mengandung phenylalanine dengan perbai
kan prognosis. Robert Guthrie, seorang
ahli anak Kanada mengembangkan tes
skrining untuk PKU. Pada akhir 1970-an
penelitian-penelitian biomolekuler PKU mulai
dilakukan.1,2

Epidemiologi
Prevalensi phenylketonuria bervariasi di
seluruh dunia; pada ras Kaukasia antara 1 :
10.000 hingga 1 : 15.000. Insidens tertinggi di
Turki (1 : 2.600) dan di Iran (1 : 4698), disebab
kan tingginya perkawinan konsanguitas
Gambar 1. Metabolisme Phe pada manusia. Sumber L-phe melalui diet dan metabolismenya melalui pool asam amino. (hubungan keluarga) pada populasi tersebut.
Hidroksilasi PAH dengan kofaktornya, yaitu BH4, dengan bantuan molekul O2, menghasilkan L-tyr. Metabolisme alternatif Insidens terendah ditemukan pada populasi
L-phe melalui dekarboksilasi atau transaminasi menghasilkan beberapa metabolit yang diekskresikan di urin.5 di Jepang (1 : 125.000) dan di Finlandia (1 :
200.000).1,2,4

Biokimia dan Metabolisme PKU

Phenylalanine memiliki 2 bentuk, yaitu D
dan L-phenylalanine yang merupakan asam
amino esensial yang diperlukan untuk sintesis
protein pada manusia. Kadar phenylalanine
dipertahankan dalam kadar yang relatif
stabil. Diet mengandung phenylalanine serta
daur ulang asam amino endogen menjadi
sumber utama phenylalanine; penggunaan
phenylalanine terjadi melalui integrasi
protein, oksidasi menjadi tyrosine, ataupun
konversi menjadi senyawa lain (Gambar 1).5

Konversi phenylalanine menjadi tyrosine

terjadi melalui sistem hidroksilasi yang
melibatkan PAH, kofaktor pterin tidak
terkonjugasi, BH4, dihydropterine reduktase,
dan 4-carbinolamine dehydratase. Sistem
hidroksilasi phenylalanine ditunjukkan pada
gambar 2.
Gambar 2. Sistem hidroksilasi phenylalanine. Pada hidroksilasi phenylalanine oleh phenylalanine hydroxylase (PAH) serta saat
oksigen molekuler (O2) dan besi (Fe+2) ada, tetrahydrobiopterin (BH4) dioksidasi menjadi intermediate 4-hydroxy-BH4 yang Enzim PAH mengkatalisis hidroksilasi
akan diregenerasi kembali menjadi BH4 via quinonoid (q) dihydrobiopterin melalui enzim carbinolamie-4-dehydratase (PCD) L-phenylalanine menjadi tyrosine. Katabolisme
dan melalui NADH-dependent dihydropteridine reductase (DHPR). BH4 disintesis dari guanosine triphosphate (GTP) melalui tiga phenylalanine dan aktivitas PAH umumnya
enzim tambahan GTP cyclohydrolase I (GTPCH), 6-pyruvoyl-tetra-hydropterin synthase (PTPS) dan sepiapterin reductase (SR). berkaitan dengan organ hati. Enzim PAH
Mutasi gen yang mengkode PCD. DHPR, GTPCH, PTPS dan SR mengakibatkan defisiensi BH4.2 pada manusia merupakan kombinasi

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015 669

 tinjauan pustaka

tetramer dan dimer, monomernya terdiri
atas 452 asam amino dengan berat molekul
50 kDa. Aktivitas enzim PAH memerlukan
BH4 sebagai kofaktor dan molekul oksigen.
Enzim PAH terdiri dari beberapa domain
fungsional (Gambar 3). Domain regulasi
(regulatory) mengandung residu serin yang
diperkirakan terlibat dalam aktivitas enzim ini
melalui fosforilasi. Domain katalitik yang terdiri
dari 26 atau 27 asam amino berfungsi dalam
pengikatan kofaktor dan ion ferri. Domain
C-terminal diperkirakan berhubungan
dengan pengikatan inter subunit.
phenylalanine tetapi tidak selalu mudah dan
akurat. Tes toleransi ini biasanya tidak lebih
dari 250 mg/hari pada PKU klasik, sedang
kan pada PKU ringan (mild) atau sedang
(moderate), toleransi phenylalanine dapat
berkisar antara 250 hingga 400 mg/hari.2
Kadar phenylalanine biasa dilaporkan dalam
mg/dL. Pasien PKU ringan, sedang, dan klasik
semuanya memiliki kadar phenylalanine darah
>10 mg/dL tanpa pembatasan diet. Pada bayi
PKU, diet rendah phenylalanine mulai usia 3
minggu diharapkan mempertahankan kadar
phenylalanine antara 3 hingga 10 mg/dL,
karena dianggap kadar di bawah 10 mg/
dL tidak merusak otak. Terdapat perbedaan
pendapat mengenai kadar phenylalanine
yang diperlukan untuk mengoptimalkan

Genetika PKU
Gen PAH manusia terletak pada kromosom
12q23.3, panjangnya sekitar 171 kb dan
mengandung 13 ekson (Gambar 4).
Hyperphenylalaninaemia dapat disebabkan
oleh mutasi pada lokus PAH yang
menyebabkan PKU ataupun mutasi pada
sejumlah loci yang mengganggu sintesis
dan regenerasi BH4 yang mengakibatkan
hyperphenylalaninaemia non-PKU. Mutasi
dapat menghasilkan fenotip yang normal
ataupun patogenik tergantung gangguan
nya pada struktur dan fungsi enzim.1,2

The Human PAH Mutation Knowledge base

(2007) melaporkan sebanyak 548 mutasi yang
berbeda dengan mayoritas (62%) adalah
mutasi missense. Letak mutasi menentukan
efeknya pada aktivitas enzim PAH yang
menentukan fenotip hyperphenylalaninaemia
pasien. Rendah atau tidak adanya aktivitas
enzim mengakibatkan fenotip PKU klasik.
Mutasi lain yang menghambat aktivitas
enzim secara parsial menghasilkan PKU
ringan ataupun hyperphenylalanineaemia
ringan.1,2 Gambar 3. Struktur tiga dimensi kristal phenylalanine hydroxylase monomer pada manusia. Mutasi terjadi pada domain
katalitik (70%), domain regulasi (16%), dan domain tetramerisasi (14%).2
Klasifikasi PKU
Phenylketonuria diklasifikasikan berdasarkan
beratnya phenylalaninaemia. Nilai normal
phenylalanine darah adalah 50-110 mol/L,
beberapa rujukan menganggap kadar
kurang dari 180 mol/L masih dianggap
normal. Klasifikasi beratnya defek gen PAH
berdasarkan kadar phenylalanine darah
ditunjukkan pada tabel.

Klasifikasi tersebut tidak selamanya

dapat langsung diterapkan, karena kadar
phenylalanine pada bayi baru lahir mungkin
belum mencapai kadar puncaknya. Klasifikasi Gambar 4. Struktur dasar gen PAH manusia. Gen ini ditemukan pada kromosom 12 (12q.23.2), memiliki 13 ekson dan
dapat juga dibuat berdasarkan toleransi diet mengkodekan polipeptida dengan 452 asam amino.1

670 CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015


Tabel. Derajat beratnya gen PAH berdasarkan kadar phenylalanine dalam darah pada diet tanpa restriksi6
Beratnya PKU
mg/dL
PKU Klasik >20
PKU Moderat 15-20
PKU Ringan 10-15
MHP 3-10
Normal <3
PAH = phenylalanine hydroxylase; PKU = phenylketonuria; MHP = mild hyperphenylalaninemia
perkembangan bayi normal, ada yang
menganggap kadarnya harus dipertahankan
kurang dari 6 mg/dL, yang lain menganggap
kadar di bawah 10 mg/dL sudah cukup.
Rekomendasi kadar phenylalanine yang
perlu dipertahankan dan pada usia berapa
pembatasan diet dapat diakhiri masih
berbeda-beda di antara negara-negara Eropa
dan Amerika Serikat.6
PATOFISIOLOGI
Phenylalanine dapat masuk ke dalam
otak melalui neutral aminoacid carrier-L-
aminoacid transporter1 (LAT1). Peningkatan
kadar phenylalanine pada otak dapat meng
ganggu fungsi neurofisiologis melalui
beberapa mekanisme. Dari hasil pencitraan
radiologi ditemukan lesi substansi putih
(white matter) yang berhubungan dengan
berkurangnya pembentukan mielin, meski
pun belum ditemukan hubungan kausatif
pasti antara dismielinasi dan gangguan
neurofisiologis.1,2,7
Asam amino netral lainnya, yaitu tyrosine,
yang merupakan prekursor dopamine
dan norepinephrine serta tryptophan yang
merupakan prekursor serotonin juga
masuk ke otak melalui karier LAT1. Kadar
phenylalanine yang tinggi pada darah
dapat menghambat LAT1 dan asam amino
netral lain memasuki otak, meningkatkan
risiko terjadinya disfungsi neurotransmiter
dan sintesis protein. Mekanisme lain induksi
kerusakan otak akibat hyperphenylalani
naemia adalah berkurangnya aktivitas
piruvate kinase, gangguan neurotransmisi
glutamatergik dan berkurangnya aktivitas
enzim 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A
reductase.1,2,7
Makna klinis berkurangnya dopamin,
katekolamin, dan serotonin di otak pada
pasien PKU belum jelas dipahami. Di antara
CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015
Kadar Phenylalanine dalam Darah
mol/L
>1200
900-1200
600-900
180-600
<180
neurotransmiter tersebut, dopamin telah
diteliti secara ekstensif. Berkurangnya
dopamin dapat menimbulkan masalah di
neuron prefrontal yang memiliki turnover
dopamin lebih tinggi dibandingkan neuron
lainnya di otak. Pada pasien PKU yang tidak
diterapi dapat terjadi chorea, tremor, dan
distonia, mungkin disebabkan oleh defisiensi
dopamin di ganglia basalis. Defisiensi
serotonin serebral dapat menjelaskan
peningkatan anxietas dan depresi pada
penderita PKU.7
Penelitian yang mempelajari stres oksidatif
pada model hewan PKU menemukan
bahwa peroksidasi lipid yang diukur dengan
malondialdehyde (MDA) lebih tinggi secara
signifikan pada otak dan eritrosit hewan PKU
dibandingkan kontrol. Kadar glutathione
disulfide juga berkurang signifikan pada
darah dan otak hewan PKU.8
SKRINING DAN DIAGNOSIS
Skrining Neonatus
Phenylketonuria diidentifikasi melalui skrining
neonatus nasional. Tes pertama yang efisien
untuk mendeteksi hyperphenylalaninemia
adalah tes inhibisi bakterial yang di
kembangkan oleh Robert Guthrie. Dasar
tes ini adalah Bacillus subtilis memerlukan
phenylalanine untuk pertumbuhannya.
Tes Guthrie sangat berguna untuk skrining
massal dengan sampel dried blood spot (DBS)
menggunakan kertas filter terstandarisasi
(Guthrie Card) dan dikirim ke laboratorium
rujukan dalam amplop. Tandem mass-
spectrometry (TMS) dikembangkan sebagai
metode yang cepat menentukan kadar asam
amino secara kuantitatif pada sampel darah/
plasma yang volumenya sedikit. Metode ini
memberikan hasil positif palsu lebih kecil
dengan mengukur kadar phenylalanine
dan tyrosine serta memberikan hasil rasio
phenylalanine/tyrosine.9
tinjauan pustaka
Semua bayi sebaiknya dilakukan skrining
PKU pada hari pertama kelahiran untuk
mengatur intervensi diet agar mencegah
anak-anak PKU dari kerusakan neurologis.
Jika skrining dilakukan di ruang nifas, sampel
biasanya diambil antara hari ke-2 dan ke-5,
tetapi secara umum skrining dilakukan
antara hari ke-2 dan ke-7. Di Amerika Serikat,
sampel umumnya diambil pada 24-48 jam
pertama. Nilai cut off diagnosis PKU adalah
120-130 mol/L (rasio phenylalanine/tyrosine
>2) dengan metode TMS.9
Observasi menunjukkan bahwa skrining
terlalu dini dapat memberikan hasil negatif
palsu akibat tidak cukup waktu bagi diet
untuk memberikan kadar yang cukup untuk
penegakan diagnosis. Meskipun demikian,
secara umum diterima bahwa sensitivitas
skrining pada neonatus sehat cukup adekuat
dalam 24 jam pertama kelahiran, khususnya
jika hasil tes juga dinyatakan dalam rasio
phenylalanine/tyrosine untuk meningkatkan
sensitivitas.9
Pada beberapa bayi prematur dapat dite
mukan sistem enzimatik yang masih
immature, termasuk metabolisme asam
amino, sehingga dapat memberikan hasil
peningkatan phenylalanine dalam darah
yang bersifat sementara yang jika langsung
diinterpretasikan dapat memberikan hasil
PKU positif palsu. Hasil skrining dini PKU harus
diinterpretasikan dengan memperhatikan
apakah bayi tersebut sedang sakit, mendapat
nutrisi parenteral ataupun mendapat trans
fusi darah. Jika ada hal di atas, skrining kedua
harus dilakukan, juga jika tidak diketahui
pasti apakah anak mendapat intake protein
yang cukup saat tes pertama dilakukan.3
Diagnosis Diferensial
Sebanyak 2% peningkatan kadar phenyla
lanine yang terdeteksi pada skrining
neonatus diakibatkan oleh gangguan
metabolisme BH4. Frekuensi defisiensi BH4
lebih tinggi di negara-negara yang tingkat
perkawinan konsanguitasnya tinggi seperti
di Turki dan Arab Saudi. Defisiensi BH4
lebih berat daripada PKU jika ditinjau dari
responsnya terhadap terapi. Diet rendah
phenylalanine tidak efektif; substitusi dini
dengan prekursor dopamin dan serotonin,
termasuk dengan BH4 sintetik (sapropterin
dihydrochloride) sangat krusial untuk luaran
yang lebih baik.
671
 tinjauan pustaka
Analisis neopterin dan biopterin pada
DBS dan urin serta penilaian aktivitas di
hydropterine reductase (DHPR) sangat perlu
untuk penegakan diagnosis, dilakukan
sesegera mungkin. Pada penderita defisiensi
BH4 ditemukan pola pterin yang identik
pada darah, urin, dan cairan serebrospinal.
Penggunaan sampel DBS pada Guthrie card
lebih praktis dan dapat digunakan untuk
menganalisis pterin, aktivitas DHPR, dan
asam amino dari satu spesimen tunggal.9
Hal yang penting untuk diketahui adalah
pasien PKU klasik mengekspresikan lebih
banyak pterin di urin dibandingkan kontrol
orang sehat dan jumlah metabolit yang
diekskresikan sebanding dengan kadar
phenylalanine darah. Penyakit-penyakit
yang dapat mengaktifkan sistem imun
(peningkatan neopterin) dan terapi metho
trexate untuk anti-kanker ataupun penyakit
reumatik (menghambat DHPR) dapat meng
interferensi prosedur analitik. Sebagian
penderita defisiensi DHPR menunjukkan
profil neopterin dan biopterin normal di
darah atau urin. Oleh karena itu, pengukuran
aktivitas DHPR sangat esensial pada semua
penderita HPA di samping penilaian kadar
pterinnya.9
BH4 loading test
BH4 loading test digunakan untuk mem
bedakan peningkatan phenylalanine akibat
defisiensi PAH atau akibat defisiensi BH4
(defek enzim pada biosintesis atau regene
rasi kofaktor BH4). Tes ini bermanfaat dalam
deteksi awal defisiensi BH4 dan deteksi
penderita PKU yang responsif terhadap
pemberian BH4.4
Deteksi penderita PKU yang berespons
terhadap pemberian BH4 penting, karena
beberapa penderita PKU mendapat manfaat
dari pemberian BH4 oral (sapropterin
dihydrochloride) ditunjukkan dengan pe
nurunan kadar phenylalanine darah bahkan
bisa mencapai kadar normal. Dari sejumlah
laporan, modalitas BH4 challenge bervariasi
mulai dari tes dalam 24 jam dengan
pemberian BH4 dosis tunggal (10-20 mg/kg)
hingga pemberian selama beberapa minggu
dengan pemantauan kadar phenylalanine
harian ataupun mingguan.9
Secara umum diterima bahwa penurunan
kadar phenylalanine sekurang-kurangnya
672
30% sebagai respons terhadap pemberian
BH4 mengindikasikan efek klinis yang
signifikan. Frekuensi respons terhadap BH4
paling tinggi pada pasien HPA ringan (non-
PKU) atau pada PKU ringan akibat mutasi
PAH yang masih memiliki aktivitas residual
enzim. Sebaliknya, tingkat respons penderita
PKU klasik (aktivitas PAH sedikit ataupun
tanpa aktivitas residual) sangat rendah.
Pada neonatus, tes harus dilakukan sebelum
pemberian diet rendah phenylalanine pada
bayi dengan peningkatan kadar phenylalanine
(>400 mol/L).9
Pemeriksaan Cairan Serebrospinal
Defisiensi BH4 mempengaruhi sintesis
katekolamin, serotonin, dan nitrit oksida di
sistem saraf pusat dan pengukuran meta
bolit tersebut pada cairan serebrospinal
penting untuk mendiagnosis derajat
defisiensi BH4. Penilaian bukan hanya
kadar absolut 5-hydroxyindolacetic acid dan
homovanillic acid pada cairan serebrospinal,
rasio neurotransmiter juga penting memberi
informasi diagnostik yang berhubungan
dengan beratnya serta luaran defisiensi
BH4.9
PENATALAKSANAAN
Terapi Diet
Tujuan utama penatalaksanaan pada
penderita PKU adalah mempertahankan
kadar phenylalanine darah dalam batas
aman (120-360 mol/L, 120-240 mol/L
pada ibu hamil) untuk mencegah retardasi
mental, menyokong pertumbuhan normal
hingga dewasa. Hal ini dapat dicapai dengan
pemberian diet rendah phenylalanine.10,11
Pembatasan diet phenylalanine merupakan
terapi utama PKU dan biasanya dimulai
setelah konfirmasi penyakit ini pada
neonatus. Penderita PKU harus menghindari
makanan kaya protein (daging, ikan, telur,
roti, produk susu, kacang-kacangan, dan biji-
bijian) serta makanan dan minuman yang
mengandung pemanis aspartame, tepung,
kedelai, bir. Diet penderita PKU umumnya
terdiri dari makanan alami yang mengan
dung protein rendah (sayur-sayuran, buah,
dan beberapa jenis sereal). Di negara-negara
maju sejumlah makanan berprotein rendah
seperti roti rendah protein dan pasta rendah
protein sudah tersedia.2,10
Pada bayi, pengaturan diet relatif mudah
karena dikontrol orang tua. Sejumlah pusat
kesehatan mengijinkan pemberian ASI untuk
menyuplai protein. Seiring pertambahan
umur, pengaturan diet makin sulit karena
anak-anak sulit memilah makanan yang
rutin dikonsumsi anak-anak seusianya.
Pengaturan diet lebih sulit pada remaja dan
dewasa.2,10
Glycomacropeptide
Glycomacropeptide merupakan protein ber
asal dari keju yang kaya asam aminoesensial,
tetapi tidak mengandung tyrosine, tryptophan,
atau phenylalanine. Protein ini dapat di
gunakan sebagai adjuvan untuk diet
rendah phenylalanine, khususnya yang di
buat dengan proses pemurnian yang baik,
sehingga menghasilkan produk bebas
phenylalanine dengan suplementasi asam
amino aromatik selain phenylalanine.2,10
BH4
Sejumlah mutasi berkaitan dengan
fenotip PKU sensitif terhadap BH4, se
hingga pemberian BH4 eksogen dapat
meningkatkan aktivitas PAH yang berguna
menurunkan kadar phenylalanine dalam
sirkulasi. Kemampuan BH4 (sapropterin di
hydrochloride) dalam manajemen terapi PKU
telah menjadi topik diskusi. Kira-kira 20-60%
penderita PKU menunjukkan reduksi >30%
kadar phenylalanine dalam darah dengan
penggunaan sapropterin. Idealnya sapro
pterin akan menurunkan kadar phenylalanine
hingga terkontrol tanpa restriksi diet, tetapi
biasanya sapropterin diberikan kombinasi
dengan terapi diet.2,10
Large Neutral Aminoacid
Phenylalanine berkompetisi dengan large
neutral aminoacid lain untuk transpor
melewati barier darah-otak, sehingga
suplementasi dengan asam amino lainnya
selain phenylalanine dapat menjadi pen
dekatan terapi potensial. Pemberian asam-
asam amino tersebut setelah pemberian
phenylalanine oral mengurangi peningkatan
phenylalanine pada otak pada penderita PKU.
Akan terapi, ini masih dalam tahap penelitian
lebih lanjut.2.10
Phenylalanine Ammonia Lyase (PAL)
Phenylalanine ammonia lyase adalah enzim
berasal dari bakteri yang mengkatalisis
konversi L-phenylalanine menjadi trans
cinnamic acid dan amonia. Pada model
CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015
 tinjauan pustaka

tikus PKU, kadar phenylalanine darah dan
otak berkurang dalam 90 hari setelah injeksi
phenylalanine ammonia lyase. Penurunan
pada pemberian oral pada tikus mencapai
40% tanpa efek samping serius. Pemberian
PAL oral diharapkan dapat menjadi terapi
tambahan penderita PKU.
LUARAN
Anak-anak PKU yang mendapat terapi awal
menghasilkan luaran yang baik dengan
perkembangan kognitif dalam batas normal.
Mempertahankan kadar phenylalanine
rendah seumur hidup memberikan efek
positif dalam hal konsentrasi, mood, atensi,
sehingga menghasilkan perbaikan fungsi
kognitif. Meskipun perbaikan kognitif dicapai
tetapi beberapa tantangan muncul. Fungsi
eksekutif (perencanaan, organisasi) individu
PKU cukup berbeda signifikan meskipun
terapi telah diberikan sejak bayi. Masalah
dalam bersekolah dan belajar merupakan
hal yang umum ditemukan pada anak-
anak penderita PKU, sehingga penilaian
neuropsikologis penting dalam identifikasi
awal dan perencanaan program.2,12
SIMPULAN
Phenylketonuria merupakan suatu penyakit
kelainan metabolisme asam amino akibat
mutasi gen phenylalanine hydroxylase yang
menyebabkan peningkatan phenylalanine
darah dan otak. Kelainan ini dapat
menyebabkan kelainan fungsi kognitif,
intelektual, tingkah laku, dan pertumbuhan.
Skrining neonatus sangat penting untuk
deteksi dini dan dapat dilakukan dengan cara
sederhana menggunakan tes Guthrie. Terapi
awal anak yang menderita phenylketonuria
dapat memperbaiki luaran penyakit.

Daftar Pustaka
1. Williams RA, Mamotte CDS, Burnett JR. Phenylkeonuria: An inborn error of phenylalanine metabolism. Clin Biochem Rev. 2009; 29: 31-41.
2. Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. Lancet 2010; 376: 1417-27.
3. Folling I. The discovery of phenylketonuria. Acta Pediatr Suppl. 1994; 407: 4-10.
4. Senemar S, Ganjekarimi H, Fathzadeh M, Senemar S, Tarami B, Bazrgar M. Epidemiological and clinical study of phenylketonuria (PKU) disease in the national screening program of
neonates, Fars Province, Southern Iran. Irania J Publ Health 2009; 38(2): 58-64.
5. Scriver CR, Kaufman S. Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine hydroxylase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler K, et al, editors. The metabolic and
molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p.1667-724.
6. Widaman KF. Phenylketonuria in children and mothers, genes, environments, behavior. Current Directions in Psychological Science 2009; 18(1): 48-52.
7. De Groot MJ, Hoeksma M, Blau N, Reijngoud DJ, van Spronsen FJ. Pathogenesis of cognitive dysfunction in phenylketonuria: Review of hypotheses. Molecular Genetics and Metabolism
2010; 99: 86-9.
8. Ercal N, Aykin-Burns N, Gurer-Orhan H, McDonald JD. Oxidative stress in a phenylketonuria animal model. Free Radical Biology & Medicine 2002; 32(9): 906-11.
9. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Molecular Genetics and
Metabolism 2011; 104: 2-9.
10. Giovannini M, Verduci E, Salvatici E, Paci S, Riva E. Phenylketonuria: Nutritional advances and challenges. Nutrition & Metabolism 2012; 9: 7.
11. Casey L. Caring for children with phenylketonuria. Can Farm Physician 2013; 59: 837-40.
12. Antshel KM. ADHD, learning, and academic performance in phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 2010; 99: 52-8.

CDK-232/ vol. 42 no. 9, th. 2015 673