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Neurologa. 2015;30(2):119129

NEUROLOGA
www.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I):


funcin y caracterizacin molecular
T. Guillamn-Vivancos a , U. Gmez-Pinedo a, y J. Matas-Guiu b

a
Laboratorio de Medicina Regenerativa, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clnico San Carlos, Madrid, Espana
b
Servicio de Neurologa, Instituto de Neurociencias, IdISSC, Hospital Clnico San Carlos, Universidad Complutense de Madrid,
Madrid, Espana

Recibido el 10 de diciembre de 2012; aceptado el 15 de diciembre de 2012


Accesible en lnea el 1 de marzo de 2013

PALABRAS CLAVE Resumen


Astrocito; Introduccin: Los astrocitos han sido considerados como clulas de sostn en el SNC. Sin
Neurodegeneracin; embargo, hoy da se sabe que participan de forma activa en muchas de las funciones del SNC y
Protena cida brilar que pueden tener un papel destacado en las enfermedades neurodegenerativas.
glial; Desarrollo: Se revisan las funciones del astrocito en el desarrollo y plasticidad del SNC, en
Astrocitosis; el control sinptico, regulacin del ujo sanguneo, energa y metabolismo, en la barrera
Gla; hematoenceflica, regulacin de los ritmos circadianos, metabolismo lipdico y secrecin de
Enfermedades lipoprotenas y en la neurognesis. Asimismo, se revisan sus marcadores y el papel de la
neurodegenerativas astrogliosis.
Conclusin: Los astrocitos tienen un papel activo en el SNC. Su conocimiento parece esencial
para comprender los mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas.
2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los dere-
chos reservados.

KEYWORDS Astrocytes in neurodegenerative diseases (I): Function and molecular description


Astrocyte;
Neurodegeneration; Abstract
Glial brillary acidic Introduction: Astrocytes have been considered mere supporting cells in the CNS. However, we
protein; now know that astrocytes are actively involved in many of the functions of the CNS and may
Astrocytosis; play an important role in neurodegenerative diseases.
Glia; Development: This article reviews the roles astrocytes play in CNS development and plas-
Neurodegenerative ticity; control of synaptic transmission; regulation of blood ow, energy, and metabolism;
diseases formation of the blood-brain barrier; regulation of the circadian rhythms, lipid metabolism
and secretion of lipoproteins; and in neurogenesis. Astrocyte markers and the functions of
astrogliosis are also described.
Conclusion: Astrocytes play an active role in the CNS. A good knowledge of astrocytes is
essential to understanding the mechanisms of neurodegenerative diseases.
2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L.U. All rights reser-
ved.
Autor para correspondencia.
Correo electrnico: ulisesalfonso.gomez@salud.madrid.org (U. Gmez-Pinedo).

0213-4853/$ see front matter 2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L.U. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2012.12.007
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Introduccin

Las clulas de la gla constituyen la mayor parte de las clu-


las del sistema nervioso. La gla (del griego gla, que signica
unin, pegamento) se conserva a lo largo de la evolucin
y su proporcin en el sistema nervioso parece estar correla-
cionada con el tamano del animal: por ejemplo, es del 25%
en la mosca de la fruta, del 65% en el ratn, del 90% en
el ser humano y de hasta el 97% en elefante1 . Las clulas
gliales se clasican, segn su morfologa, funcin y localiza-
cin, en: 1) microgla, las nicas clulas gliales de origen
inmunitario, que llegan al cerebro a travs de la sangre
durante el desarrollo temprano; 2) astrocitos, y 3) clulas de
Schwann y oligodendrocitos, que forman capas de mielina
alrededor de los axones en el sistema nervioso perifrico
y central, respectivamente. Algunos autores describen un
tipo especial de clulas gliales, la gla-NG2, que recibe input
sinptico directamente de las neuronas2 . Los astrocitos son
las clulas gliales ms abundantes (constituyen el 25% del
volumen cerebral)3 . Mientras que la funcin de la micro-
gla y la de los oligodendrocitos es ampliamente conocida
Figura 1 Los astrocitos se caracterizan por presentar una
(defensa local y mielinizacin, respectivamente), la de los
morfologa estrellada, adems los capilares cerebrales estn
astrocitos es ms enigmtica. Aunque desde su descripcin
rodeados casi en su integridad por los pies terminales de las
por Ramn y Cajal y ms tarde por Ro-Ortega se haban con-
bras astrocitarias (echas). Imnunohistoqumica contra GFAP,
siderado tradicionalmente como simples clulas de soporte,
(rojo: astrocitos; azul: ncleos). Imagen de microscopia confo-
en los ltimos anos se ha reconsiderado su funcin. A medida
cal. Barra = 70 micras.
que se avanz en su conocimiento se estableci que eran
elementos necesarios para mantener el microambiente que
permite el correcto funcionamiento, y en los ltimos 20 anos a cabo sus funciones en regiones especcas del sistema
se les ha atribuido una gran variedad de funciones espec- nervioso1 . Existen, por ejemplo, astrocitos especializados,
cas. La caracterizacin molecular de estas clulas ha puesto como la gla de Mller en la retina, o la gla de Berg-
de maniesto que desempenan un papel fundamental en la mann en el cerebelo5 . Las clulas de estirpe astrocitaria
transmisin de informacin en el sistema nervioso. En esta de la zona subventricular (SVZ) constituyen un subtipo de
revisin, que consta de 2 partes, se pretende analizar el astrocitos con capacidad proliferativa en cerebro adulto.
papel que los astrocitos pueden tener en los mecanismos La disposicin de los astrocitos en el sistema nervioso es
potenciales de las enfermedades neurodegenerativas ms ordenada y sin apenas solapamiento desde su origen en el
frecuentes. perodo posnatal, paralelamente a los territorios vascula-
res y neuronales6 . En la sustancia gris, solo los extremos
distales de los astrocitos protoplsmicos se entrelazan, pro-
porcionando el sustrato para la formacin de uniones gap79 .
Morfologa y organizacin de los astrocitos Una organizacin similar podra existir en los astrocitos
brosos de sustancia blanca, aunque esto aun no ha sido
En funcin de su morfologa, fenotipo antignico y loca- demostrado10 .
lizacin, los astrocitos se clasican en 2 grandes grupos:
protoplsmicos y brosos. Los astrocitos protoplsmicos se
encuentran en la sustancia gris y sus procesos envuelven
tanto sinapsis alrededor de 100.000 cada astrocito4 como Caracterizacin molecular, protena cida
vasos sanguneos (g. 1). Presentan una morfologa globosa, brilar glial y otros marcadores astrocitarios
con varias ramas principales que dan lugar a procesos muy
ramicados con distribucin uniforme. Los astrocitos bro- Las propiedades estructurales del citoesqueleto de astro-
sos se localizan en la sustancia blanca y contactan con los citos son mantenidas gracias a la red de lamentos
nodos de Ranvier y con los vasos sanguneos. Su ramica- intermedios (g. 2), de la cual el componente fundamen-
cin es menor y sus procesos ms alargados, a modo de tal es la protena cida brilar glial (GFAP). Adems de las
bras. Aunque los astrocitos ocupan lugares discretos y sus propiedades estructurales, se ha propuesto que la red de
proyecciones no se solapan en el cerebro adulto, anli- lamentos intermedios tiene otras asociadas a transduccin
sis de microscopia electrnica revelan que ambos subtipos de senales biomecnicas y moleculares11 . La GFAP, indu-
establecen uniones gap con procesos de astrocitos veci- cida en dano cerebral y degeneracin del sistema nervioso
nos .Aunque esta clasicacin es ampliamente utilizada, central (SNC) y cuya expresin aumenta con la edad, es
los astrocitos son una poblacin muy heterognea donde se el marcador clsico para la identicacin inmunohistoqu-
distinguen muchos subtipos. Es ms, los astrocitos se dife- mica de astrocitos. Se aisl por primera vez en placas de
rencian incluso dentro de una misma regin cerebral. Esto pacientes con esclerosis mltiple, constituidas por axones
no es sorprendente si se tiene en cuenta que deben llevar desmielinizados y astrocitos brosos12,13 .
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Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular 121

limitada. 3) Finalmente, la expresin de GFAP no es exclu-


siva de astrocitos protoplsmicos y brosos; dentro del SNC,
la GFAP es tambin expresada por gla de Mller en retina,
gla de Bergmann en el cerebelo, tanicitos en la base del ter-
cer ventrculo o pituicitos en la neurohipsis, entre otros,
as como por las NSC en cerebro embrionario y adulto29 .
Fuera del SNC, expresan GFAP las clulas de Schwann no
mielinizantes de sistema nervioso perifrico y una poblacin
de gla entrica que se extiende por los plexos neurales de
sistema nervioso entrico. La gla entrica rodea los cuerpos
celulares y axones del sistema nervioso entrico y contacta
con vasos sanguneos y clulas epiteliales. Adems, algunos
estudios parecen indicar que llevan a cabo funciones equiva-
lentes a las de los astrocitos en el SNC30,31 . Tambin expresan
GFAP las clulas estrelladas mesenquimales de muchos rga-
Figura 2 Imagen de microscopia electrnica donde se nos, como hgado, rinn, pncreas, pulmn y testculos32 .
muestra un astrocito (A) donde sobresalen las siguientes carac- Debido a estas limitaciones, para la identicacin de
tersticas: el citoplasma es ms claro y con algunos ribosomas. astrocitos han sido utilizados otros marcadores, como la
El ncleo de estas clulas presenta cromatina densa. Son clulas glutamina sintetasa33,34 , o la S10035 . En este sentido, el
ricas en lamentos intermedios (a, echa), constituidos entre anlisis del transcriptoma ha permitido la identicacin de
otras por una protena especca, GFAP (del ingls glial brillary marcadores moleculares caractersticos de astrocitos36,37 .
acidic protein) (detalle a). Barras A = 2 micras; a = 0,5 micras. Algunos de estos son el gen Aldh1L1, que mostr un patrn
de expresin en astrocitos ms amplio que la GFAP, o las vas
fagocticas Draper/Megf10 y Merk/integrinalpha(v)beta5,
La GFAP tiene 8 isoformas, que se forman por splicing que sugieren que los astrocitos son verdaderos fagocitos5 .
alternativo, cada una de las cuales se expresa en subgrupos La va Draper/Megf10 se ha identicado previamente en
especcos de astrocitos y conere propiedades estructu- astrocitos de Drosophila, donde media el pruning de axo-
rales diferentes a la red de lamentos intermedios. La nes durante la metamorfosis38 , y en clulas de Schwann,
isoforma ms abundante, la GFAP, fue la primera en ser que median la eliminacin de axones en la unin neuro-
identicada14 . Ms tarde se describieron las isoformas (la muscular durante el desarrollo39 . Estos hallazgos sugieren
nica que no se ha identicado en seres humanos, solo en que los astrocitos pueden mediar la eliminacin de sinapsis
rata)15 , 16 , /17,18 , 19 y 135, 164 y exon620 . durante el desarrollo en mamferos. Otros genes espec-
De las isoformas humanas, probablemente la ms intere- cos del transcriptoma son ApoE, ApoJ, MFGE8 y cistatina.
sante es la GFAP. Una subpoblacin especca de astrocitos Aunque la funcin de estos aun no es bien conocida, parece
situada en la SVZ y en la zona subpial de los ventrculos que los 3 primeros participan en la secrecin de partculas
expresa GFAP17 (g. 3). La localizacin subventricular de lipoproteicas por los astrocitos y que actan probablemente
estos astrocitos sugiere que se trata de clulas madre neura- como opsoninas que facilitan la fagocitosis5 .
les (NSC, del ingls neural stem cells) en el cerebro humano
adulto2123 . Durante el desarrollo embrionario temprano, en
las semanas 13-15 de gestacin, GFAP se expresa en la
gla radial de la zona ventricular, paralelamente a GFAP. Fisiologa de los astrocitos
A partir de la semana 17, GFAP se expresa tambin en
SVZ, lo que contina hasta el nacimiento24 . La GFAP se Aunque no generan potenciales de accin, los astrocitos
expresa tambin en seres humanos en el hipocampo, zona son clulas excitables con propiedades de comunicacin: se
subventricular25 (g. 3), adems de en zonas de la mdula activan por senales internas o externas, y envan mensajes
espinal ricas en astrocitos, incluido el canal ependimario26 . especcos a las clulas vecinas en lo que se conoce como
Adems, se ha visto expresin de GFAP en diferentes tipos proceso de gliotransmisin6 . Los astrocitos presentan
de gliosis. Curiosamente, GFAP y vimentina coexisten en aumentos transitorios de la concentracin de calcio intra-
tejido normal y gliosis, pero no en gliomas27 . celular [Ca2+ ]i . Estas oleadas de calcio son las responsables
Aunque la deteccin inmunohistoqumica es el mtodo de la comunicacin astrocito-astrocito y astrocito-neurona,
clsico utilizado para la identicacin de astrocitos, el uso y ocurren 1) como oscilaciones intrnsecas resultantes de
de este marcador tambin tiene algunas limitaciones10 . la liberacin de calcio de almacenes intracelulares (excita-
1) La GFAP es expresada por la mayora de los astroci- cin espontnea),o 2) inducidas por transmisores liberados
tos reactivos, que responden a lesiones en el SNC, pero por las neuronas. En este ltimo caso, las neuronas liberan
no siempre es inmunohistoqumicamente detectable en sustancias como ATP o glutamato, que activan receptores
astrocitos de tejido sano o lejanos al lugar de la lesin. acoplados a protenas G que conducen a un aumento de
Adems, la expresin de GFAP es variable y est regulada IP3 y este, a su vez, media la liberacin de calcio desde
por un gran nmero de molculas de senalizacin intra e el retculo endoplasmtico40 . Sorprendentemente, Schum-
intercelular28 . 2) La GFAP no est presente en todo el cito- mers et al.41 encontraron que estas oleadas de calcio no se
plasma, solo en las ramicaciones principales; por tanto, propagan in vivo a otros astrocitos, lo que sugiere que los
la estimacin del tamano y del grado de ramicacin de astrocitos responden como clulas individuales y con patro-
los astrocitos mediante inmunohistoqumica de GFAP es nes nicos de respuesta, de forma anloga a como lo hacen
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Figura 3 La GFAP (en la imagen en verde) y la GFAP- (en la imagen en rojo) son isoformas de la protena GFAP. La isoforma
se expresa en todos los astrocitos, es el marcador clsico para su identicacin por tcnicas de inmunohistoqumica (B, c2) y la
isoforma solo se expresa en poblaciones de astrocitos, las que estn estrechamente ligadas a nichos neurognicos como es la SVZ
(A, c1). En la imagen se muestran imgenes de microscopia confocal donde se observan las 2 isoformas en la SVZ humana, donde
en C y c1 podemos ver la colocalizacin de la GFAP- y (asteriscos), y en c2 solo la expresin de GFAP- (echas). Barras A-C:
75 micras; c1 y c2: 25 micras.

las neuronas. Como consecuencia del aumento de [Ca2+ ]i tica, mientras que con astrocitos la actividad sinptica
los astrocitos liberan gliotransmisores al espacio extra- era 100 veces mayor. Curiosamente, en cocultivo con otros
celular, que inducen corrientes mediadas por receptor en tipos celulares, como oligoendrocitos, la actividad sinptica
neuronas y son conducidos tambin a los astrocitos vecinos. de las clulas ganglionares de retina no aumentaba45 . Este
Esta senalizacin mediada por calcio sugiere que los astro- incremento de actividad sinptica mediado por astrocitos
citos tienen un papel activo en el control de la transmisin se debe precisamente al aumento del nmero de sinapsis,
sinptica, lo que se discutir ms adelante. que es 7 veces mayor en clulas ganglionares de retina
cultivadas con astrocitos que en ausencia de astrocitos46 .
Este aumento del nmero de sinapsis es mediado
por unas protenas asociadas a la matriz, llamadas
Funciones trombospondinas47,48 . Las trombospondinas son una familia
de 5 protenas homlogas, al menos 4 de las cuales expresan
Desarrollo del sistema nervioso y plasticidad los astrocitos durante el desarrollo y tras dano cerebral, que
sinptica inducen sinaptognesis. Las trombospondinas son capaces
de inducir la formacin de sinapsis ultraestructuralmente
Los astrocitos desempenan un papel fundamental en el des- normales, tanto a nivel presinptico (clustering de sinap-
arrollo del sistema nervioso. Los axones en crecimiento son sinas) como postsinptico (PSD-95)5 . Sin embargo, estas
guiados hacia sus targets mediante molculas gua derivadas sinapsis son silentes y necesitan que los astrocitos secreten
de astrocitos, como tenascina C y proteoglicanos42 .Tambin otra protena, todava no identicada, que induce respuesta
se ha sugerido el papel de los astrocitos en el pruning postsinptica a glutamato (AMPA)48 . Adems, el colesterol
sinptico, mediante las vas fagocticas Draper/Megf10 y formando complejos con lipoprotenas con ApoE tambin
Merk/integrinalpha(v)beta55 y la liberacin de senales que aumenta la funcin presinptica, segn Mauch et al.49 . La
inducen la expresin de la protena C1q, iniciadora de la secrecin de trombospondinas por astrocitos inmaduros est
va clsica del complemento43 . Adems, la alteracin de las mediada por ATP y otros neurotransmisores50 , lo que sugiere
uniones gap entre astrocitos por prdida de las conexinas 43 que la actividad neuronal puede a su vez controlar la capa-
y 30 causa desmielinizacin44 . cidad sinaptognica de los astrocitos. Paradjicamente, el
Los astrocitos tambin participan activamente en la gen de la trombospondina es uno de los pocos que estn
sinaptognesis, no solo durante el desarrollo sino tambin mucho ms expresados en seres humanos que en el resto de
tras lesin del SNC. En un estudio con clulas ganglionares primates, lo que sugiere que contribuyen a la gran plastici-
de retina, Pfrieger y Barres observaron que, en ausencia dad cerebral caracterstica de los humanos51 . Debido a esto
de gla, estas neuronas presentaban poca actividad sinp- y a su papel en la eliminacin de sinapsis, se ha propuesto
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Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular 123

tambin que los astrocitos participan en la construccin de


nuevos circuitos y en la reconstruccin de los mismos tras
lesin.

Control de la funcin sinptica

Existen evidencias de que los astrocitos participan directa-


mente en la transmisin sinptica a travs de la liberacin de
molculas sinpticamente activas: los gliotransmisores.
Estas molculas son liberadas por los astrocitos en respuesta
a la actividad sinptica neuronal, que produce excitacin
de los astrocitos con oleadas de [Ca2+ ]i , y producen a su
vez excitabilidad neuronal. Las evidencias que prueban el
impacto de los astrocitos sobre la actividad sinptica son
cada vez ms numerosas. Por ejemplo, Kang et al. muestran
cmo los astrocitos median la potenciacin de la transmi- Figura 4 La acuaporina 4 (AQP4) es una protena que
sin sinptica inhibitoria en rodajas de hipocampo52 . Fellin regula el transporte de agua y que se expresa en astrocitos,
et al. proporcionan la primera evidencia de que los astro- desempenando un papel muy importante en la neuroina-
citos inducen sincrona neuronal mediada por glutamato53 macin. Inmunohistoqumica contra AQ4, astrocito en zona
y Shigetomi et al. demuestran que 2 formas de excitabi- adyacente a la zona de penumbra isqumica. Barra = 30 micras.
lidad astroctica por calcio tienen efectos distintos sobre
receptores NMDA de piramidales de CA154 . piruvatocarboxilasa, que proporciona el esqueleto de 4 car-
Uno de los gliotransmisores ms estudiados es el glu- bonos necesario para la sntesis de novo de glutamato y GABA
tamato. La liberacin de glutamato por parte de la neuronales66 , lo que sugiere que la velocidad a la que los
subpoblacin de astrocitos NG2-positivos, clulas precurso- astrocitos liberan este precursor determina la velocidad a
ras de oligodendrocitos, ha sido ya demostrada55 , aunque la que las neuronas disparan.
la va por la que lo hacen es objeto de controversia. Adems, los astrocitos liberan factores de crecimiento y
Se ha propuesto que los astrocitos liberan glutamato citoquinas que ejercen efectos ms potentes y prolongados
mediante vesculas, sin embargo, algunos autores son escp- sobre la sinapsis. Por ejemplo, el TNF induce la inser-
ticos. Barres propone 2 razones por las que la liberacin cin de receptores AMPA en la membrana presinptica67 ,
por vesculas es improbable5 : 1) a diferencia de las neuro- aunque aun no se conoce con exactitud si este factor es
nas, los astrocitos tienen altas concentraciones de la enzima producido por microgla o por astrocitos. Otras sustancias
glutamina sintetasa, que cataliza la degradacin de glu- secretadas por astrocitos que pueden estar implicadas en
tamato a glutamina, siendo los niveles de glutamato en la funcin sinptica son los cidos grasos poliinsaturados y
astrocitos relativamente bajos y difciles de detectar por esteroides como el estradiol, la progesterona y otros inter-
tcnicas inmunolgicas; y 2) adems, in vivo los astrocitos mediarios y metabolitos que son neuroactivos, y tienen
no expresan ninguno de los componentes que intervienen en especial anidad por receptores GABAA 68 .
la liberacin vesicular de neurotransmisores en neuronas. Todas estas evidencias han dado lugar a la hiptesis de la
No se han encontrado en astrocitos ni SNAP25 ni las prote- sinapsis tripartita, segn la cual los astrocitos tienen un
nas vesiculares sinpticas sinaptotagmina I y sinaptosina, papel directo e interactivo en la actividad sinptica y son
ni tampoco la glucoprotena 2 de vesculas sinpticas5658 . indispensables para el correcto procesamiento de la infor-
Aunque los astrocitos en principio no son capaces macin en los circuitos cerebrales6971 .
de liberacin vesicular, s tienen microvesculas semejan- Ms all de la liberacin de gliotransmisores, los astro-
tes a las vesculas sinpticas o synaptic-likemicrovesicles citos participan en la correcta actividad sinptica mediante
(SLMV)59 . Algunos estudios han demostrado que estas clu- el mantenimiento de la homeostasis del uido intersticial
las secretan los gliotransmisores por medio de exocitosis sinptico. Los astrocitos envuleven la sinapsis y mantienen
lisosomal6062 . Los lisosomas secretores estn especialmente los niveles adecuados de pH, iones, neurotransmisores y
presentes en clulas inmunitarias y en gla. En astrocitos, los uido72 . As, por ejemplo, los procesos astrocitarios son ricos
lisosomas secretores liberan ATP y el bloqueo de esta libera- en acuaporina 4 (g. 4), para el transporte de agua y en
cin de ATP bloquea la propagacin de las oleadas de calcio transportadores para la captacin de K+ Los astrocitos pre-
entre astrocitos vecinos5 . Adems, in vivo, se ha visto que sentan tambin en su membrana transportadores Na+ /H+ ,
los astrocitos regulan la transmisin sinptica y la plasticidad distintos tipos de transportadores de bicarbonato, transpor-
por medio de la liberacin de ATP63 . tadores de cido monocarboxlico y la protn ATPasa de tipo
Otra sustancia liberada por los astrocitos que acta vacuolar73 , todos ellos implicados en la regulacin del pH.
como gliotransmisor es la D-serina, un coagonista,
junto con el glutamato, del receptor NMDA64,65 . Aunque
la serin-racemasa es expresada tambin por las neuro- Regulacin del ujo sanguneo
nas, solo los astrocitos son capaces de sintetizar serina,
por lo que los niveles de D-serina en la sinapsis dependen Los astrocitos regulan tambin el ujo sanguneo que llega
de la cantidad de serina que los astrocitos producen7 . Otra al sistema nervioso, acoplando los cambios en la microcir-
enzima expresada fundamentalmente por astrocitos es la culacin cerebral con la actividad neuronal74 . De hecho,
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las oleadas de calcio en astrocitos se correlacionan con muestran que la presencia de pptido intestinal vasoactivo
aumentos de la microcirculacin vascular y hay evidencias es esencial para lo contrario: la comunicacin neurona-glia
de que las senales neuronales inducen oleadas de calcio en en los ritmos circadianos89 .
los astrocitos que liberan mediadores como prostaglandina
E, xido ntrico o cido araquidnico, que tienen efectos Metabolismo lipdico y secrecin de lipoprotenas
vasodilatadores o vasoconstrictores7578 .
Los astrocitos ejercen esta funcin gracias a que tienen
El cerebro es el rgano del cuerpo humano ms
2 dominios: un pie vascular (g. 1) y un pie neuronal. A
rico en colesterol. Los niveles de colesterol estn
esta ntima unin entre neuronas, astrocitos y vasos sangu-
estrechamente regulados entre neuronas y gla, y
neos se le denomina unin neurovascular (g. 1). A travs
alteraciones en el metabolismo de lpidos, especialm-
de estos contactos los astrocitos ajustan el ujo vascular
ente del colesterol, estn estrechamente relacionadas con
a la actividad sinptica, como demuestran estudios recien-
el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como
tes de corteza visual, donde se han detectado mediante
la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Niemann-
fMRI cambios en la microcirculacin mediada por astrocitos
Pick tipo C9092 . Las lipoprotenas y el colesterol en SNC no
como respuesta a estmulos visuales41,79 . La homeostasis de
proceden de sangre perifrica, sino que son sintetizados
la unin neurovascular es fundamental para la funcin cogni-
por la gla, fundamentalmente por los astrocitos. La ApoE
tiva y su alteracin podra estar relacionada con alteraciones
es la principal apo del SNC y las lipoprotenas con ApoE
cognitivas como la enfermedad de Alzheimer80 .
glial suministran a las neuronas colesterol y otras molculas
por medio de receptores de la familia LDL93 . Estos recep-
Energa y metabolismo de sistema nervioso central tores actan no solo internalizando las lipoprotenas, sino
tambin como transductores de senales ante la unin de
Los astrocitos contribuyen al correcto metabolismo del SNC. sus ligandos. As, las lipoprotenas con ApoE estimulan el
Gracias a los procesos en contacto con los vasos sanguneos, crecimiento axonal en SNC94 , y el colesterol unido a lipo-
los astrocitos captan glucosa de la circulacin y proporcio- protenas con ApoE participa en la sinaptognesis49 Tambin
nan a las neuronas metabolitos energticos10 . De hecho, los se ha visto que la ApoE media el efecto neuroprotector
astrocitos constituyen la principal reserva de grnulos de de los estrgenos en la isquemia global en un modelo de
glucgeno en el SNC y estos grnulos son ms abundantes en ratn95 . Adems, la ApoE tiene efectos antiinamatorios96
zonas de alta densidad sinptica81 . Adems, hay evidencias y de proteccin frente a la apoptosis97,98 . En denitiva, los
de que los niveles de glucgeno en astrocitos estn modu- lpidos producidos por la gla, y ms concretamente por
lados por glutamato82 y que los metabolitos de glucosa se los astrocitos, median funciones esenciales y su alteracin
transmiten a astrocitos vecinos por las uniones gap en un podra afectar a la homeostasis del SNC. De hecho, se
proceso mediado tambin por glutamato83 . han descrito alteraciones en la biosntesis de colesterol
cerebral y reduccin de la secrecin de lipoprotenas que
contienen ApoE en la enfermedad de Huntington, tanto en
Barrera hematoenceflica seres humanos como en modelos animales99,100 . Tambin
la relacin entre la enfermedad de Alzheimer y la ApoE
La barrera hematoenceflica est constituida por clulas ha sido ampliamente estudiada, ya que la herencia del
endoteliales que forman uniones estrechas rodeadas por alelo 4 de la Apo E es un factor de riesgo para padecer
lmina basal, pericitos perivasculares y los terminales de los la enfermedad101,102 y est relacionado con una menos
astrocitos. La funcin de los astrocitos en la barrera hema- efectiva eliminacin de A103 .
toenceflica (BHE) no se conoce bien, pero hay evidencias de
que inducen propiedades de barrera en las clulas endote-
Neurognesis adulta
liales mediante la liberacin de factores como TGF, GDNF,
bFGF y angiopoetina 184 , e inuyendo sobre la polaridad de
la BHE85 . Una de las funciones ms recientemente descritas de los
astrocitos es la de capacidad neurognica en el cere-
bro adulto. Las NSC estn presentes en los mamferos
Regulacin de ritmos circadianos no solo durante el desarrollo, sino tambin en el cere-
bro adulto, en la SVZ, en la pared de los ventrculos
Tanto en Drosophila como en mamferos, hay cambios mor- laterales. Estas clulas generan nuevas neuronas104106 ,
folgicos y bioqumicos circadianos en clulas gliales86 . Por que migran a travs de la corriente migratoria ros-
ejemplo, en el ncleo supraquiasmtico (SCN)-marcapasos tral (RMS, del ingls rostral migratory stream) hasta
interno- de hmster, hay cambios rtmicos en los niveles el bulbo olfatorio (BO), donde se diferencian a inter-
de GFAP y en la morfologa de los astrocitos87 . Los astro- neuronas granulares y periglomerulares107,108 . Las clulas
citos se comunican con las neuronas, va adenosina, y estn madre de la SVZ, tambin llamadas clulas B, expresan
implicados en la homeostasis del sueno y en los efectos cog- GFAP, y tienen morfologa y ultraestructura de astrocitos21
nitivos resultantes de la deprivacin del sueno. De hecho, (gs. 2 y 5).
la inhibicin de la gliotransmisin previene el dcit cogni- Los precursores neurales migran hasta el BO en cade-
tivo asociado a la deprivacin del sueno88 . No hay modelos nas rodeadas por procesos astrocitarios y utilizando como
animales en mamferos que demuestren que los astrocitos andamiaje la red de vasos sanguneos que delimita la RMS.
regulan directamente la funcin de las neuronas marcapa- Recientemente se ha demostrado que los astrocitos orques-
sos del SCN, sin embargo, estudios con cultivos de astrocitos tan la formacin y la reorganizacin estructural de este
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Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular 125

hipertroa tanto del cuerpo celular como de los procesos


astrocitarios. Esto se produce dentro del propio dominio del
astrocito y no hay solapamiento con astrocitos vecinos, y
hay poca o ninguna proliferacin. Este grado de astroglio-
sis reactiva es reversible y se da en traumatismos leves
y no penetrantes, en caso de activacin difusa de inmu-
nidad innata y en reas distantes del lugar de una lesin
focal. 2) Astrogliosis reactiva severa difusa. En caso de
lesiones focales graves, infecciones o reas con neurodege-
neracin crnica, la sobreexpresin de GFAP y la hipertroa
de cuerpo celular y procesos son ms pronunciadas. Adems,
hay solapamiento de astrocitos y aumento de su prolifera-
cin. Estos cambios pueden conducir a una reorganizacin
tisular duradera. 3) Astrogliosis reactiva severa con for-
macin de cicatriz glial compacta. En este caso, adems
de los cambios anteriores, se forma la cicatriz glial, que
inhibe la regeneracin axonal y la migracin celular112 , pero
tambin protege frente a la llegada de clulas inamato-
rias y agentes infecciosos113115 . Los desencadenantes son
lesiones graves del SNC, penetrantes y/o contuas, infec-
Figura 5 En la zona subventricular de mamferos se ha des- ciones invasivas y abscesos, neurodegeneracin crnica e
crito que los astrocitos son las clulas madre; por lo general incluso infecciones sistmicas. La cicatriz glial supone reor-
se encuentran en la vecindad de clulas migradoras (echas) y ganizacin tisular y cambios estructurales persistentes, que
en ocasiones contactan con la cavidad ventricular por un cilio permanecen incluso cuando ha desaparecido el desencade-
primario. Barra = 2 micras. nante.
Aunque durante mucho tiempo se ha considerado solo
la inhibicin de la regeneracin axonal, lo cierto es que los
astrocitos reactivos ejercen tambin funciones beneciosas.
andamiaje vascular mediante la expresin del factor de cre-
Por ejemplo, protegen a las clulas del SNC captando
cimiento del endotelio vascular109 .
glutamato potencialmente excitotxico116,117 , liberando
En cuanto al cerebro humano, los astrocitos de la SVZ
glutatin para contrarrestar el estrs oxidativo118120 ,
se comportan como NSC in vitro, pero su signicado funcio-
degradando pptido -amiloide121 o facilitando la repara-
nal in vivo permanece sin resolver. Inicialmente se describi
cin de la BHE113 . Adems, como ya se ha mencionado,
que existan clulas madre en la SVZ23 , pero no se encontra-
limitan la difusin de clulas inamatorias y agentes
ron evidencias de cadenas migradoras en humanos adultos22 .
infecciosos113115 .
Un estudio posterior encontr evidencias de RMS, y por tanto
de migracin, en el cerebro humano adulto110 . Ms recien-
temente, Sanai et al. han proporcionado evidencias de que
existen neurognesis posnatal y migracin en seres huma- Modelos experimentales en la investigacin de
nos hasta los 18 meses de edad, pero que se ven reducidas la funcin de los astrocitos
en ninos mayores y es mnima en adultos111 . Sorprenden-
temente, en esta corta ventana temporal, la migracin
Los ratones transgnicos y knockout han proporcionado
se produce no solo a BO sino tambin a corteza prefron-
valiosa informacin acerca de los efectos de las altera-
tal.
ciones en los astrocitos. La delecin de GFAP no produjo
ninguna patologa especca en ratones en ausencia de
lesin, aunque s ciertas anormalidades en respuesta a
Astrogliosis reactiva y cicatriz glial lesiones122 . La expresin de GFAP humana en ratones pro-
voca en astrocitos la formacin de bras de Rosenthal,
El trmino astrogliosis reactiva hace referencia a una serie caractersticas de la enfermedad de Alexander123 . La dele-
de cambios en astrocitos que ocurren a nivel molecular, cin de GFAP y vimentina result en una patologa ms
celular y funcional como respuesta a danos y enfermedades marcada tras la aplicacin del modelode lesin en cortex
del SNC de distinto grado. Los cambios que experimentan entorrinal, si bien se observ un mejor potencial rege-
los astrocitos reactivos varan segn el grado de severidad nerador, restaurndose el nmero de sinapsis entre los
de la lesin, son regulados por molculas de senalizacin das 4 y 14124 . En otro modelo animal, en el que se blo-
inter- e intracelular y modican la actividad astrocitaria que la proliferacin de astrocitos, y por consiguiente la
bien mediante ganancia bien mediante prdida de funcio- formacin de la cicatriz glial, se observ: inltrado leuco-
nes, lo que puede afectar a las clulas circundantes28 . De citario, neurodegeneracin y sobrecrecimiento de neuritas
acuerdo con esta denicin, la astrogliosis reactiva no es tras lesin mecnica profunda en prosencfalo113 ; errores
un todo o nada, sino un continuum de progresivos cam- en la reparacin de la BHE, degeneracin tisular, inl-
bios. As, se pueden distinguir 3 grados de severidad10 . trado leucocitario, desmielinizacin profunda, muerte de
1) Astrogliosis reactiva leve o moderada. En este nivel neuronas y oligodendrocitos y dcits motores pronun-
aumenta la expresin de GFAP por los astrocitos y hay ciados tras lesin de mdula espinal114 ; y alteracin de
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126 T. Guillamn-Vivancos et al

la BHE con el consiguiente aumento de la inamacin Agradecimientos


y la infeccin en un modelo de encefalitis autoinmune
experimental115 . Al Prof. Jos Manuel Garca Verdugo, por el apoyo otor-
Un aspecto importante ha sido el estudio del papel de gado para realizar las imgenes de microscopia electrnica,
los astrocitos en la excitotoxicidad por glutamato. Se han as como al Servicio de Microscopia Confocal del CAI,
descrito 3 transportadores de glutamato en rata: los astro- Centro de Microscopa y Citometra de la Universidad
gliales GLAST y GLT-1 (tambin llamado EAAT2) y el neuronal Complutense de Madrid.
EAAC1. La prdida de los transportadores gliales GLAST
y GLT-1 en un modelo de rata produjo elevacin de los
niveles extracelulares de glutamato, aumento de excitoto- Bibliografa
xicidad y parlisis progresiva. La prdida del transportador
neuronal EAAC1 no elev la concentracin extracelular 1. Allen NJ, Barres BA. Neuroscience: glia - more than just brain
de glutamato, si bien produjo ciertos cambios conductua- glue. Nature. 2009;457:6757.
les y epilepsia, probablemente debido a que los cambios 2. Rossi D, Volterra A. Astrocytic dysfunction: insights on the role
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cin y a la liberacin del neurotransmisor116 . En ratones
and carbonic anhydrase, the rate of anaerobic glycolysis, and
nulos para GLT-1 homocigotos tambin se observ epilep-
the question of a constant density of glial cells in cerebral
sia y exacerbacin de dano tras lesin cerebral125 . Esta cortices of various mammalian species from mouse to whale.
mayor susceptibilidad al dano cerebral tambin se com- J Neurochem. 1973;20:26978.
prob en un modelo de isquemia en la regin CA1 del 4. Ogata K, Kosaka T. Structural and quantitative analysis
hipocampo, en el que los ratones decientes para GLT-1 of astrocytes in the mouse hippocampus. Neuroscience.
presentaban niveles ms altos de glutamato126 . En cuanto 2002;113:22133.
al transportador GLAST, los ratones GLAST(/) presen- 5. Barres BA. The mystery and magic of glia: a perspective on
tan episodios convulsivos ms severos tras la administracin their roles in health and disease. Neuron. 2008;60:43040.
de pentilentetrazol que los ratones GLAST(+/+)127 . En seres 6. Volterra A, Meldolesi J. Astrocytes, from brain glue to commu-
nication elements: the revolution continues. Nat Rev Neurosci.
humanos, se ha descrito un polimorsmo del transporta-
2005;6:62640.
dor glial EAAT2, que est especcamente relacionado con
7. Nedergaard M, Ransom B, Goldman SA. New roles for astrocy-
aumento de la concentracin plasmtica de glutamato y tes: redening the functional architecture of the brain. Trends
con una mayor frecuencia de empeoramiento tras accidente Neurosci. 2003;26:52330.
cerebrovascular128 . 8. Halassa MM, Fellin T, Takano H, Dong JH, Haydon PG. Synap-
La alteracin de la comunicacin entre astrocitos a tra- tic islands dened by the territory of a single astrocyte. J
vs de las uniones gap tambin tiene efectos negativos. As, Neurosci. 2007;27:64737.
los mutantes nulos heterocigotos para la conexina 43 pre- 9. Bushong EA, Martone ME, Jones YZ, Ellisman MH. Protoplasmic
sentan mayor tamano de zona infartada tras oclusin de la astrocytes in CA1 stratum radiatum occupy separate anatomi-
arteria cerebral media que los normales129 . En otro modelo cal domains. J Neurosci. 2002;22:18392.
10. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology.
animal, la delecin de las conexinas astrocitarias 43 y 30
Acta Neuropathol. 2010;119:735.
produjo un fenotipo desmielinizante y vacuolizacin en la
11. Middeldorp J, Hol EM. GFAP in health and disease. Prog Neu-
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desempenan funciones esenciales para el correcto funcio- 15. Condorelli DF, Nicoletti VG, Barresi V, Conticello SG, Caruso A,
namiento del SNC. Existen numerosas evidencias de que las Tendi EA, et al. Structural features of the rat GFAP gene and
alteraciones de la funcin astrocitaria pueden contribuir al identication of a novel alternative transcript. J Neurosci Res.
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desarrollo, e incluso provocar, enfermedades del SNC, espe-
16. Zelenika D, Grima B, Brenner M, Pessac B. A novel glial brillary
cialmente neurodegenerativas. Por un lado, la prdida de acidic protein mRNA lacking exon 1. Brain Res Mol Brain Res.
funciones de los astrocitos podra tener efectos negativos; 1995;30:2518.
por otro, el exceso de reactividad astrocitaria podra causar, 17. Roelofs RF, Fischer DF, Houtman SH, Sluijs JA, Van Haren W,
de modo anlogo a la inamacin, efectos perjudiciales en Van Leeuwen FW, et al. Adult human subventricular, subgra-
el SNC, lo que revisaremos en un nuevo artculo. nular, and subpial zones contain astrocytes with a specialized
intermediate lament cytoskeleton. Glia. 2005;52:289300.
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Los autores declaran que no existe ningn conicto de inte- 19. Blechingberg J, Holm IE, Nielsen KB, Jensen TH, Jrgensen AL,
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Astrocitos en las enfermedades neurodegenerativas (I): funcin y caracterizacin molecular 127

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