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IV

Princpios de
Princ
Farmacologia
Endcrina
End crina
25
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr.

Introduo Eixo Hipotalmico-HipofisrioProlactina


Caso Eixo Hipotalmico-HipofisrioTireide
Fisiologia do Hipotlamo e da Hipfise Eixo Hipotalmico-HipofisrioSupra-Renal
Relao entre o Hipotlamo e a Hipfise Eixo Hipotalmico-HipofisrioSistema Reprodutor
Inibio por Retroalimentao Neuro-Hipfise
Fisiologia, Fisiopatologia e Farmacologia de cada Eixo Hormnio Antidiurtico (ADH)
Individualmente Ocitocina
Adeno-Hipfise Concluso e Perspectivas Futuras
Eixo Hipotalmico-HipofisrioHormnio do Crescimento Leituras Sugeridas

de retorno para a sua casa, um homem sentado a seu lado disse-


INTRODUO lhe: Sinto muito, mas no posso deixar de lhe falar. Sou mdico
e me parece que o Sr. est com acromegalia.
O hipotlamo e a hipfise funcionam de modo cooperativo GR em seu ntimo achou absurda a idia de que possa ter
como reguladores dominantes do sistema endcrino. Em seu algum problema de sade, mas mesmo assim comenta o ocorrido
conjunto, os hormnios secretados pelo hipotlamo e pela hip- sua esposa. A pedido dela, GR ento procura o seu mdico para
fise controlam importantes funes homeostticas e metabli- uma avaliao. O nvel srico do fator de crescimento semelhante
cas, desde a reproduo at o controle da fisiologia da tireide. insulina (IGF-1) est significativamente elevado aps correo
Este captulo introduz a fisiologia e a regulao dos hormnios para a idade de GR, e o nvel srico de hormnio do crescimento
hipotalmicos e hipofisrios atravs de uma discusso da regu- atinge 10 ng/mL (normal, <1 ng/mL) aps uma carga de glicose
lao por retroalimentao e dos vrios eixos de regulao hor- oral de 75 mg. A imagem de ressonncia magntica (IRM) da
monal. A seguir, analisa a utilidade farmacolgica dos fatores cabea revela um adenoma hipofisrio com dimetro mximo de
hipotalmicos e hipofisrios, dando nfase regulao de vias 1,5 cm, compatvel com um diagnstico de acromegalia devido
endcrinas especficas. Trs conceitos so de suma importncia a um adenoma secretor de hormnio do crescimento. Aps ser
neste captulo: (1) o controle hipotalmico da liberao dos encaminhado a um endocrinologista e neurocirurgio, GR decide
hormnios hipofisrios; (2) a inibio por retroalimentao submeter-se a uma cirurgia transesfenoidal da hipfise. GR tolera
negativa; e (3) os eixos endcrinos. O conhecimento profundo bem a cirurgia, porm os nveis de hormnio do crescimento no
dessas vias e seus mecanismos tambm proporciona uma base ps-operatrio permanecem elevados.
para compreender todos os captulos desta seo. Com base na elevao persistente dos nveis sricos de hor-
mnio do crescimento, o endocrinologista de GR recomenda um
tratamento clnico com octreotida. GR tolera bem as injees, porm
n Caso a necessidade de injees a cada 8 horas o incomoda, e os guardas
de segurana do aeroporto o obrigam sempre a colocar as agulhas
GR um chefe de vendas muito dinmico, de 54 anos de idade. na bagagem. Depois de 2 meses de injees freqentes, GR come-
Viaja constantemente e tem orgulho de seu alto nvel de condicio- a a utilizar uma forma de depsito de octreotida de ao longa,
namento fsico e entusiasmo em superar suas projees de venda que injetado uma vez ao ms. GR est muito mais contente com
a cada trimestre. Entretanto, nesses ltimos 2 anos, comeou a essa formulao, embora continue tendo nusea leve e distenso
sentir-se cada vez mais cansado e tem dificuldade em percorrer rapi- abdominal como efeitos adversos da medicao.
damente as longas distncias dos terminais de aeroportos. Sempre Depois de 6 meses de injees de octreotida de depsito, os
teve um aperto de mo bem firme, porm, ultimamente, tambm nveis de hormnio do crescimento e do fator de crescimento seme-
percebeu que o seu anel de empresa e a sua aliana esto muito lhante insulina permanecem elevados. GR sente-se frustrado com
apertados. Recentemente, GR tambm ficou frustrado ao ter que a ausncia de melhora dos ensaios bioqumicos, mas considera-se
renovar toda sua coleo de sapatos, devido a um aumento do mais em forma do que antes do tratamento. O endocrinologista
nmero que cala, de 42 para 44. Uma tarde, ao pegar um avio de GR recomenda um tratamento com pegvisomanto como abor-
436 | Captulo Vinte e Cinco

dagem clnica alternativa para tratar os efeitos dos nveis elevados rea hipotalmica
de hormnio do crescimento. GR comea com injees mensais
de pegvisomanto. Seis meses depois, os nveis de fator do cresci-
mento semelhante insulina tornam-se indetectveis. GR volta a
viajar pelo pas procura de maiores vendas e s pra na cidade
o suficiente para efetuar anualmente uma IRM da cabea e provas
de funo heptica.
Quiasma ptico
Ncleos paraventriculare
QUESTES Artria
e supra-pticos

n 1. Por que os nveis sricos de IGF-1 constituem um teste de hipofisria


superior
triagem apropriado para a acromegalia?
n 2. Como a somatostatina bloqueia os efeitos dos nveis eleva- Sistema porta
dos de hormnio do crescimento? hipotalmico- Artria
hipofisria
n 3. Por que GR recebeu injees de octreotida e de pegviso- hipofisrio
inferior
manto, em lugar de tomar esses frmacos por via oral?
Para a circulao
n 4. Por que necessrio monitorizar GR com IRM seriadas e sistmica
provas de funo heptica durante o tratamento com pegvi-
somanto?
Para a circulao
Hipfise:
sistmica
Lobo anterior
FISIOLOGIA DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE Lobo posterior

Fig. 25.1 O sistema porta hipotalmico-hipofisrio. Os neurnios no


RELAO ENTRE O HIPOTLAMO E A HIPFISE hipotlamo liberam fatores reguladores que so transportados pelo sistema
porta hipotalmico-hipofisrio at a adeno-hipfise, onde controlam a
Sob a perspectiva do desenvolvimento, a hipfise constituda liberao dos hormnios adeno-hipofisrios. Os hormnios da neuro-
por dois rgos estreitamente associados. A adeno-hipfise hipfise so sintetizados nos corpos celulares dos neurnios supra-pticos e
paraventriculares do hipotlamo; a seguir, so transportados via axonal at as
(hipfise anterior) deriva do tecido ectodrmico. A neuro- terminaes na neuro-hipfise. Esses hormnios so armazenados na neuro-
hipfise (hipfise posterior) uma estrutura neural derivada hipfise, a partir da qual so liberados na circulao sistmica. Observe os
da superfcie ventral do diencfalo. Os prefixos adeno- e neuro- suprimentos vasculares separados dos lobos anterior e posterior da hipfise.
indicam a origem ectodrmica neural dos componentes anterior
e posterior da hipfise, respectivamente. Existe tambm um
lobo intermedirio na maioria dos mamferos, mas que ves-
tigial nos seres humanos. a neuro-hipfise pode ser considerada como uma extenso do
Embora a adeno-hipfise e a neuro-hipfise tenham origens hipotlamo. semelhana da adeno-hipfise, as clulas endo-
embriolgicas diferentes, o hipotlamo controla a atividade de teliais que circundam a neuro-hipfise so fenestradas, o que
ambos os lobos. A forma de conexo entre o hipotlamo e a facilita a liberao de hormnios na circulao sistmica.
hipfise constitui um dos pontos mais importantes de interao A adeno-hipfise constituda por uma coleo heterognea
entre o sistema nervoso e o sistema endcrino. O hipotlamo
de numerosos tipos celulares, tendo, cada um, a capacidade
atua como transdutor neuroendcrino, integrando sinais neurais
de responder a estmulos especficos, com conseqente libera-
provenientes do crebro e convertendo-os em mensagens qu-
o de hormnios especficos na circulao sistmica. Existem
micas (em grande parte, peptdios) que regulam a secreo dos
diversos fatores hipotalmicos de liberao ou de inibio, e
hormnios hipofisrios. Por sua vez, os hormnios hipofisrios
alteram as atividades dos rgos endcrinos perifricos. cada um deles altera o padro de secreo hormonal de um
O controle hipotalmico da adeno-hipfise ocorre atravs ou mais tipos celulares da adeno-hipfise (Quadro 25.1). Os
da secreo hipotalmica de hormnios no sistema vascular fatores de liberao tambm modificam outros processos celu-
porta-hipotalmico-hipofisrio (Fig. 25.1). O leito capilar lares da adeno-hipfise, incluindo a sntese de hormnios e o
inicial desse sistema porta constitudo por ramos da artria crescimento das clulas hipofisrias. interessante assinalar
hipofisria superior que se distribuem ao redor dos neurnios que a relao entre os fatores de liberao hipotalmicos e
do hipotlamo. A presena de fenestraes endoteliais nesse os hormnios da hipfise nem sempre de 1:1, e tampouco a
leito capilar permite a liberao dos fatores hipotalmicos na interao sempre estimuladora. Por exemplo, a somatostatina
corrente sangnea. A seguir, esses capilares coalescem em inibe primariamente a liberao de hormnio do crescimento
veias curtas, que se estendem at a adeno-hipfise. Ao alcanar (GH), mas tambm pode inibir a liberao do hormnio tireo-
a adeno-hipfise, as veias ramificam-se e formam um segundo estimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormnio
leito capilar que banha as clulas endcrinas da adeno-hipfise de liberao da tireotropina (TRH) estimula primariamente a
com hormnios secretados pelo hipotlamo. liberao de TSH, mas tambm pode induzir a liberao de pro-
Existe uma conexo neural direta entre o hipotlamo e a lactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberao
neuro-hipfise. Os neurnios no hipotlamo sintetizam horm- e fatores de inibio da liberao, juntamente com as aes
nios destinados a armazenamento na neuro-hipfise nos antagonistas de alguns fatores hipotalmicos de estimulao
corpos celulares dos ncleos supra-pticos e paraventriculares. e de inibio, proporcionam um mecanismo para a regulao
A seguir, esses hormnios so transportados pelos axnios at a precisa das vias secretoras.
neuro-hipfise, onde so armazenados em terminaes neuronais Com a exceo da dopamina, todos os fatores de libera-
at a ocorrncia de um estmulo de liberao. Por conseguinte, o hipotalmicos conhecidos consistem em peptdios. Os
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 437

QUADRO 25.1 Tipos de Clulas da Adeno-Hipfise, Fatores de Controle Hipotalmicos e Alvos Hormonais
TIPO DE FATORES FATORES HORMNIOS
CLULAS DA HIPOTALMICOS HIPOTALMICOS HIPOFISRIOS PRINCIPAL HORMNIOS DAS
ADENO-HIPFISE ESTIMULADORES INIBITRIOS LIBERADOS RGO-ALVO GLNDULAS-ALVO
Somattrofo GHRH, Grelina Somatostatina GH Fgado Fatores de crescimento
semelhantes insulina
Lacttrofo TRH Dopamina, Prolactina Glndula mamria Nenhum
Somatostatina
Gonadtrofo GnRH Nenhum conhecido LH e FSH Gnadas Estrognio, progesterona e
testosterona
Tiretrofo TRH Somatostatina TSH Glndula tireide Tiroxina e triiodotironina
Cortictrofo CRH Nenhum conhecido ACTH Crtex da supra- Cortisol, andrognios
renal supra-renais
Cada tipo celular da adeno-hipfise responde a mltiplos fatores hipotalmicos de estimulao e de inibio. A integrao desses sinais determina a extenso
relativa da liberao de hormnio pela adeno-hipfise. Cada hormnio tem um ou mais rgos-alvo especficos que, por sua vez, so estimulados a liberar seus
prprios hormnios. Esses hormnios-alvo produzem inibio por retroalimentao no hipotlamo e na adeno-hipfise.

hormnios da adeno-hipfise so protenas e glicoprotenas. da liberao hipofisria de gonadotropinas, bem como a rela-
Os hormnios da adeno-hipfise so divididos em trs gru- o entre secreo de LH e de FSH. interessante assinalar
pos. Os hormnios somatotrficos, que consistem no GH e na que a administrao contnua de GnRH suprime a atividade
prolactina, possuem 191 e 198 aminocidos de comprimento, dos gonadtrofos hipofisrios, em vez de estimul-la. Esses
respectivamente, e ocorrem como protenas monomricas. Os diferentes efeitos farmacolgicos do GnRH dependendo da
hormnios glicoproticos, que consistem no hormnio lutei- freqncia e do padro de administrao possuem importan-
nizante (LH), no hormnio folculo-estimulante (FSH) e no tes conseqncias clnicas, conforme discutido adiante. Embora
hormnio tireoestimulante (TSH), so protenas heterodim- no sejam estudados com tantos detalhes, acredita-se tambm
ricas, com carboidratos fixados a certos resduos. A adrenocor- que os outros fatores de liberao hipotalmicos sejam, em sua
ticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que maioria, liberados de modo pulstil.
processada por protelise a partir de uma protena precursora
maior. importante ressaltar que os peptdios e as protenas
intactos no so absorvidos atravs da luz intestinal; so dige- INIBIO POR RETROALIMENTAO
ridos por proteases locais, liberando seus aminocidos cons- A inibio pelo produto final controla rigorosamente a liberao
tituintes. Por esse motivo, a administrao teraputica de um de hormnios do hipotlamo e da hipfise. Para cada sistema
hormnio peptdico ou antagonista hormonal, como no caso hipotalmico-hipofisriorgo-alvo, pode-se construir um
de GR, deve ser feita por uma via no-oral ou por um anlogo quadro integrado de como cada conjunto de hormnios afeta o
no-peptdico do hormnio natural, disponvel por via oral. sistema. Cada uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores
A resposta da adeno-hipfise a um fator hipotalmico hipotalmicos, seu tipo de clula-alvo da hipfise e a glndula
sinalizada atravs da ligao do fator hipotalmico a recepto- ou glndulas-alvo finais, designada como eixo endcrino. O
res especficos acoplados protena G, que esto localizados termo eixo utilizado para referir-se a um dos mltiplos siste-
na membrana plasmtica do tipo celular apropriado da adeno- mas homeostticos controlados pelo hipotlamo e pela hipfise.
hipfise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os nveis Um modelo simplificado consiste em cinco eixos endcrinos,
intracelulares de cAMP ou IP3 e de clcio (ver Cap. 1). Os com um nico tipo de clula adeno-hipofisria no centro de
detalhes moleculares da sinalizao dos receptores fornecem cada eixo (Quadro 25.1).
uma base para compreender a ao dos fatores hipotalmicos. Cada eixo regula um importante aspecto da homeostasia
Por exemplo, a ligao do hormnio de liberao do horm- endcrina e, portanto, est sujeito a uma estreita regulao.
nio do crescimento (GHRH) a receptores existentes nas clulas Em geral, a inibio por retroalimentao discutida em termos
somatotrficas aumenta os nveis intracelulares de cAMP e de de alas, visto que a conexo reguladora entre determinado
Ca2+, enquanto a somatostatina diminui os nveis intracelulares hormnio e seu alvo cria uma ala, que altera a extenso
de cAMP e de Ca2+ nos somattrofos. Isso fornece uma expli- subseqente da liberao hormonal. Dependendo do hormnio
cao bioqumica para as atividades opostas do GHRH e da e do rgo-alvo, essas alas so comumente denominadas alas
somatostatina sobre a liberao de hormnio do crescimento longas, alas curtas e alas ultracurtas (Fig. 25.2). A termino-
pelos somattrofos. logia no precisa, indicando, de modo figurativo, a distncia
O momento e o padro de liberao dos fatores hipotal- relativa que um hormnio deve percorrer para alcanar o rgo
micos representam importantes determinantes da resposta das a ser regulado. A ala longa envolve uma regulao por retro-
clulas da adeno-hipfise. Os fatores de liberao hipotalmi- alimentao de um hormnio sistmico sobre o hipotlamo ou
cos so secretados, em sua maioria, de uma maneira cclica a hipfise. A ala curta consiste em um hormnio hipofisrio
ou pulstil, em lugar de contnua. Por exemplo, o hipotlamo que atua sobre o hipotlamo para alterar a liberao de fatores
libera pulsos de hormnio de liberao das gonadotropinas hipotalmicos. A retroalimentao com ala ultracurta envolve
(GnRH) com uma periodicidade de algumas horas. A freqn- hormnios hipotalmicos ou hipofisrios que regulam direta-
cia e a magnitude da liberao do GnRH determinam a extenso mente as clulas que secretam o hormnio; por conseguinte, a
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A Ala longa B Ala curta C Ala ultracurta

Hipotlamo
CRH CRH CRH

ACTH ACTH
Hipfise

Cortisol

Glndula
supra-renal

Fig. 25.2 Retroalimentao hipotalmica-hipofisriargo-alvo. Existem trs mecanismos gerais de regulao por retroalimentao nos eixos hipotalmico-
hipofisriorgoalvo, designados como retroalimentao de ala longa, ala curta e ala ultracurta. Nesta figura, o eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal
utilizado para ilustrar esses conceitos. A. Na retroalimentao de ala longa, o rgo-alvo produz um hormnio, como o cortisol, que, alm de suas aes
fisiolgicas sobre os tecidos-alvo, inibe a liberao de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela adeno-hipfise e a liberao hipotalmica do hormnio
de liberao da corticotropina (CRH). B. Na retroalimentao de ala curta, um hormnio produzido pela adeno-hipfise, como o ACTH, inibe a liberao
hipotalmica de seu prprio hormnio de liberao, o CRH. C. Na retroalimentao de ala ultracurta, o hormnio produzido pelo hipotlamo exerce uma
auto-regulao negativa; por exemplo, o CRH inibe a liberao adicional de CRH.

retroalimentao ultracurta sinnimo de sinalizao autcrina anablicos do hormnio do crescimento so mediados, em sua
ou parcrina. maioria, por fatores de crescimento semelhantes insulina,
Assim como as alas reguladoras baseiam-se na relao de especialmente o fator de crescimento semelhante insulina
um hormnio com seu rgo-alvo, muitas doenas endcri- 1 (IGF-1), um hormnio liberado pelos hepatcitos em resposta
nas so descritas com base na etiologia da doena no nvel do estimulao pelo hormnio do crescimento.
hipotlamo, da hipfise ou do rgo-alvo. A doena descri- A secreo de hormnio do crescimento intensificada
ta como primria, secundria ou terciria, dependendo de a pelo GHRH e inibida pela somatostatina. Um segundo pep-
anormalidade subjacente estar no rgo-alvo, na hipfise ou tdio endgeno de liberao do hormnio do crescimento, a
no hipotlamo, respectivamente. Por conseguinte, um distrbio grelina, promove a secreo de hormnio do crescimento pelos
endcrino primrio causado por uma patologia no rgo-alvo, somattrofos, estimulando o receptor secretagogo do hormnio
enquanto um distrbio secundrio reflete uma doena da hip- do crescimento (receptor GH-S), um receptor que distinto do
fise, e um distrbio endcrino tercirio resulta de patologia receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo sinr-
do hipotlamo. O fato de a causa da doena subjacente ser gico sobre a liberao do hormnio do crescimento. A grelina
primria, secundria ou terciria pode ter importantes conse- secretada, em sua maior parte, por clulas do fundo gstrico
qncias para o diagnstico e o tratamento da doena, conforme durante o jejum, e evidncias crescentes sugerem que a grelina
discutido adiante. pode constituir um regulador-chave do equilbrio energtico.
Na atualidade, compostos mimticos no-peptdicos da grelina,
ativos por via oral, esto em fase de investigao clnica como
secretagogos do hormnio do crescimento, e antagonistas tam-
FISIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E FARMACOLOGIA bm esto sendo estudados para o controle do apetite.
DE CADA EIXO INDIVIDUALMENTE
Fisiopatologia e Farmacologia da Deficincia de
ADENO-HIPFISE Hormnio do Crescimento
Eixo Hipotalmico-HipofisrioHormnio A incapacidade de secretar hormnio do crescimento ou de
aumentar a secreo de IGF-1 durante a puberdade resulta
do Crescimento em retardo do crescimento (Fig. 25.3). A deficincia de hor-
O eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento mnio do crescimento resulta mais comumente da liberao
regula diversos processos gerais que promovem o crescimento. hipotalmica deficiente de GHRH (doena terciria) ou de
O hormnio do crescimento inicialmente expresso em altas insuficincia hipofisria (doena secundria). Entretanto,
concentraes durante a puberdade; nessa ocasio, a secreo importante ressaltar que a ausncia de secreo de IGF-1 em
de hormnio do crescimento pulstil, e os maiores pulsos so resposta ao hormnio do crescimento (nanismo de Laron)
habitualmente observados noite, durante o sono. Os efeitos etiologia da baixa estatura que no responde ao tratamento
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A Eixo normal B Insensibilidade ao hormnio com hormnio do crescimento. A sermorrelina (GHRH


do crescimento sinttico) pode ser administrada por via parenteral para
Grelina GHRH Grelina GHRH determinar a etiologia da doena. Se um paciente apresenta
Somatostatina Somatostatina uma liberao deficiente de GHRH pelo hipotlamo, porm
somattrofos da adeno-hipfise normalmente funcionantes,
a administrao de GHRH exgeno resulta em liberao
aumentada de GH.
Os casos de retardo do crescimento dependente de hormnio
do crescimento so tratados, em sua maioria, atravs de repo-
GH GH sio com hormnio do crescimento humano recombinante,
designado pelo nome genrico de somatropina. Um congne-
re da somatropina, denominado somatrem, quimicamente
idntico, exceo de uma metionina N-terminal adicional.
Os esquemas tpicos de doses envolvem uma injeo subcut-
IGF-1 IGF-1 nea ou intramuscular, trs vezes por semana. Para superar essa
inconvenincia, foram desenvolvidos mtodos de liberao
alternativos para o hormnio do crescimento, incluindo uma
injeo de depsito de hormnio do crescimento de liberao
lenta, que s exige uma injeo uma vez por ms. Entretanto,
no momento atual, essa formulao no est sendo produzida
comercialmente, visto que provoca reaes locais no local de
injeo. Os peptidomimticos do hormnio do crescimento, que
so biodisponveis por via oral, constituem uma rea ativa de
pesquisa.
C Deficincia secundria D Deficincia terciria
O IGF-1 recombinante, conhecido pelo nome genrico de
mecasermina, constitui um tratamento efetivo para pacientes
Grelina GHRH Grelina GHRH
com insensibilidade ao hormnio do crescimento (o denomi-
Somatostatina Somatostatina
nado nanismo de Laron). A mecasermina tambm foi aprovada
para uso em pacientes com deficincia de hormnio do cresci-
mento e anticorpos dirigidos contra o hormnio do crescimento.
A administrao de mecasermina est associada a hipoglicemia
e a hipertenso intracraniana rara.

GH GH Fisiopatologia e Farmacologia do Excesso de


Hormnio do Crescimento
Em geral, o excesso de hormnio do crescimento resulta
de adenoma somatotrfico. Essa entidade apresenta duas
formas diferentes de apresentao da doena, dependendo
IGF-1 IGF-1
da ocorrncia do excesso de hormnio do crescimento antes
ou depois do fechamento das epfises dos ossos. Ocorre
gigantismo quando o hormnio do crescimento secretado
em nveis anormalmente altos antes do fechamento das ep-
fises, visto que o aumento dos nveis de IGF-1 promove
um crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Aps
o fechamento das epfises, os nveis anormalmente altos
de hormnio do crescimento provocam acromegalia, con-
Fig. 25.3 Eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento na sade
e na doena. A. No eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento
forme ilustrado no caso descrito na introduo deste captu-
normal, a secreo hipotalmica de hormnio de liberao do hormnio lo. A acromegalia ocorre em conseqncia do fato de que o
do crescimento (GHRH) ou grelina estimula a liberao de hormnio do IGF-1, embora no possa mais estimular o crescimento dos
crescimento (GH), enquanto a somatostatina a inibe. A seguir, o hormnio ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o cresci-
do crescimento secretado estimula o fgado a sintetizar e a secretar o fator de
crescimento semelhante insulina I (IGF-1), que promove o crescimento sseo.
mento dos rgos profundos e do tecido cartilaginoso. As
O IGF-1 tambm inibe a liberao de GH da adeno-hipfise. B. Na insensibilidade manifestaes tpicas consistem nos sintomas inespecficos
ao hormnio do crescimento, a adeno-hipfise secreta hormnio do crescimento, que GR apresentou, como aumento da espessura das mos,
porm o fgado no responde estimulao pelo hormnio do crescimento. Em aumento no nmero dos calados e fadiga. Outros achados
conseqncia, no ocorre secreo de IGF-1 (indicado por linhas tracejadas). A
diminuio da inibio da liberao de GH por retroalimentao resulta em nveis
freqentes incluem estruturas faciais grandes, macroglossia
plasmticos mais elevados de GH (linha espessa). C. Na deficincia secundria, e hepatomegalia.
do crescimento. Como os nveis de GH esto baixos, o fgado no estimulado O tratamento padro para o adenoma de somattrofos
a produzir IGF-1. D. Na deficincia terciria, o hipotlamo no secreta GHRH consiste na remoo cirrgica transesfenoidal do tumor. Con-
(linha tracejada); o papel da grelina nessa afeco no conhecido. A ausncia
de GHRH resulta na ausncia de estimulao da secreo de GH pela adeno- forme observado no caso de GR, o tratamento cirrgico tem
hipfise e, portanto, em diminuio da produo de IGF-1. sucesso varivel, e, com freqncia, necessria uma tera-
pia clnica adjuvante. As opes clnicas incluem anlogos
440 | Captulo Vinte e Cinco

da somatostatina, agonistas da dopamina e antagonistas dos aumento da liberao de prolactina. Nos pacientes em uso de
receptores de GH. antipsicticos fenotiaznicos (ver Cap. 12), so freqentemente
A somatostatina inibe fisiologicamente a secreo de hor- observadas elevaes da prolactina, visto que esses agentes
mnio do crescimento, razo pela qual constitui um tratamento atuam como antagonistas dos receptores de dopamina. Como
lgico para os adenomas de somattrofos. Entretanto, a soma- a prolactina no estimula a secreo de hormnios no seu alvo,
tostatina em si raramente utilizada em clnica, visto que possui a glndula mamria, a secreo de prolactina no regulada
uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida um por um sistema de retroalimentao negativa.
anlogo peptdico sinttico da somatostatina de ao longa, que As aes fisiolgicas da prolactina envolvem a regulao
demonstrou diminuir o crescimento de adenomas hipofisrios do desenvolvimento da glndula mamria e a biossntese e
em pacientes acromeglicos. Na Europa, dispe-se de um an- secreo das protenas do leite. Os nveis de prolactina esto
logo sinttico semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como normalmente baixos nos homens e nas mulheres no-grvidas.
a somatostatina e seus anlogos afetam numerosos processos O aumento dos nveis de estrognio durante a gravidez estimula
secretores, a octreotida pode ser utilizada para diversas indica- os lacttrofos da adeno-hipfise a secretar quantidades cres-
es, incluindo tratamento de varizes esofgicas e certos tumores centes de prolactina. Todavia, durante a gravidez, o estrognio
secretores de hormnios. O mecanismo pelo qual a octreotida antagoniza a ao da prolactina na mama, impedindo a lacta-
melhora as varizes esofgicas no conhecido, porm acredi- o at depois do parto. A suco proporciona um poderoso
ta-se que envolva uma vasoconstrio seletiva dos esfncteres estmulo neural para a liberao de prolactina, e os nveis de
arteriolares na circulao esplncnica. A administrao sistmica prolactina aumentam at 100 vezes dentro de 30 minutos aps o
de octreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo nusea incio da amamentao. Se uma me no amamentar, os nveis
e diminuio da motilidade gastrintestinal. Uma frmula de libe- de prolactina iro diminuir no decorrer de vrias semanas.
rao prolongada da octreotida, como aquela utilizada no caso interessante assinalar que os nveis aumentados de pro-
descrito na introduo, permite o uso de doses menos freqentes, lactina suprimem a sntese de estrognio, visto que antagoni-
porm no parece alterar o perfil de efeitos adversos. zam a liberao hipotalmica de GnRH e tambm diminuem
Apesar de a dopamina estimular a liberao de GH em con- a sensibilidade dos gonadtrofos ao GnRH. Isso resulta em
dies fisiolgicas, os pacientes com acromegalia apresentam liberao diminuda de LH e de FSH e, portanto, em diminuio
uma diminuio paradoxal da secreo do hormnio de cres- da estimulao do rgo-alvo do eixo hipotalmico-hipofis-
cimento em resposta dopamina. Com base nessa observao, riosistema reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo
os anlogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina, fisiolgico para suprimir a ovulao enquanto uma mulher
so algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tra- estiver amamentando. A secreo cronicamente elevada de
tamento da acromegalia. Esses agentes so discutidos adiante, prolactina por um prolactinoma tambm suprime o eixo hipo-
na seo sobre o eixo hipotalmico-hipofisrioprolactina. talmico-hipofisriosistema reprodutor. Por esse motivo, os
O pegvisomanto um anlogo do GH que foi modificado prolactinomas constituem uma causa comum de infertilidade,
para ligar-se ao receptor de GH transmembrana sem ativar a particularmente em mulheres.
sinalizao intracelular subseqente; por conseguinte, trata-se A bromocriptina um agonista sinttico dos receptores de
de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegviso- dopamina que inibe o crescimento das clulas lactotrficas,
manto tambm contm mltiplos resduos de polietilenoglicol constituindo uma terapia clnica estabelecida para pequenos
(PEG); essa modificao qumica prolonga a sua meia-vida prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina biodispo-
e, por conseguinte, permite a sua administrao uma vez ao nvel por via oral. A exemplo da octreotida, muitos dos efeitos
dia. Nos estudos clnicos conduzidos, o pegvisomanto dimi- adversos da terapia com bromocriptina resultam de aes sis-
nuiu significativamente os nveis sricos de IGF-1. Os nveis tmicas do frmaco. Os efeitos adversos consistem em nusea
de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com e vmitos, presumivelmente pelo fato de que a rea postrema
pegvisomanto, devido inibio diminuda da secreo de GH na medula, que estimula a nusea, possui receptores de dopa-
mediada pelo IGF. Em uma pequena porcentagem de pacientes, mina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptores
o adenoma hipofisrio subjacente pode aumentar de tamanho de dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A qui-
durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitori- noglida um agente estruturalmente semelhante, disponvel
zao anual por IRM. As provas de funo heptica tambm na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir estruturalmente
devem ser efetuadas periodicamente, visto que alguns pacientes dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar
podem apresentar elevaes nos nveis sricos de aminotrans- menos nusea e vmitos do que os outros agentes. Os estudos
ferase. Na atualidade, esto sendo pesquisadas aplicaes mais clnicos iniciais tambm sugerem que a cabergolina pode ser
disseminadas do pegvisomanto, incluindo o seu possvel uso na mais efetiva do que a bromocriptina na reduo dos nveis de
preveno das complicaes tardias do diabetes melito, algu- prolactina, podendo induzir tambm uma remisso a longo pra-
mas das quais podem ser mediadas pelo GH. zo dos adenomas de lacttrofos.

Eixo Hipotalmico-HipofisrioProlactina Eixo Hipotalmico-HipofisrioTireide


Os lacttrofos da adeno-hipfise produzem e secretam prolac- O hipotlamo secreta TRH, que estimula a produo e a
tina. Sua atividade diminui em resposta secreo hipotalmica secreo de TSH pelos tiretrofos. Por sua vez, o TSH pro-
de dopamina. O TRH pode aumentar a liberao de prolactina. move a biossntese e a secreo de hormnio tireoidiano pela
Ao contrrio de outras clulas da adeno-hipfise, os lacttrofos glndula tireide. O hormnio tireoidiano regula a homeostasia
sofrem inibio tnica pelo hipotlamo, que presumivelmente global da energia corporal. O hormnio tireoidiano controla
mediada pela liberao hipotalmica de dopamina. Por con- negativamente a liberao hipotalmica e hipofisria de TRH
seguinte, uma doena capaz de interromper o sistema porta e de TSH, respectivamente.
hipotalmico-hipofisrio resulta em diminuio da secreo Como a reposio de hormnio tireoidiano constitui uma
da maioria dos hormnios da adeno-hipfise, porm causa terapia efetiva para o hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 441

TSH so utilizados principalmente para o diagnstico da etiolo- A Eixo normal B Tumor supra-renal primrio
gia da doena. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausn- CRH
cia de resposta da glndula tireide, os nveis de TSH estaro
elevados, devido diminuio da retroalimentao negativa do
hormnio tireoidiano. Se a adeno-hipfise for incapaz de pro-
duzir TSH em resposta ao TRH, a administrao farmacolgica
de TSH deve resultar na produo e liberao de hormnio
tireoidiano. Por fim, se o distrbio for de origem hipotalmica
(distrbio endcrino tercirio), a adio de TRH exgeno ou de ACTH ACTH
TSH exgeno ir estimular o aumento dos nveis plasmticos
de hormnio tireoidiano. Outros aspectos da farmacologia da
glndula tireide so discutidos no Cap. 26. Cortisol Cortisol

Eixo Hipotalmico-HipofisrioSupra-Renal
Os neurnios do ncleo paraventricular do hipotlamo sin-
tetizam e secretam o hormnio de liberao da corticotropina
(CRH). Aps ser transportado pelo sistema porta hipotalmico-
hipofisrio, o CRH liga-se a receptores de superfcie celular
localizados nos cortictrofos da adeno-hipfise. A ligao do C Adenoma hipofisrio D Tumor secretor de ACTH ectpico
CRH estimula a sntese e a liberao do hormnio adrenocor-
ticotrpico (ACTH) pelos cortictrofos. O ACTH sintetizado
como parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipept-
dio precursor que clivado em mltiplas molculas efetoras.
Alm do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormnio
melancito-estimulante (MSH), a lipotropina e a -endor-
fina. O MSH possui efeitos sobre a pigmentao da pele, o
comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a seme- ACTH ACTH
lhanas estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas
concentraes pode ligar-se aos receptores de MSH e ativ-los.
Essa ao torna-se importante no hipoadrenalismo primrio, Cortisol Cortisol Tumor
em que a presena de nveis aumentados de ACTH resulta em
aumento da pigmentao da pele. Uma vez secretado, o ACTH
liga-se a receptores de ACTH localizados sobre clulas do cr-
tex da supra-renal, particularmente na zona fasciculada e zona ACTH
reticular do crtex. O ACTH estimula a sntese e a secreo
de hormnios esterides adrenocorticais, incluindo glicocor-
ticides, andrognios e mineralocorticides. O efeito do ACTH
sobre a secreo de mineralocorticides transitrio (algumas
Fig. 25.4 Uso do CRH para estabelecer a causa da secreo excessiva de
vezes denominado fenmeno de escape do ACTH), porm cortisol. A. No eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal normal, a secreo
o ACTH necessrio para a secreo de glicocorticides e de hipotalmica do hormnio de liberao da corticotropina (CRH) estimula a
andrognios supra-renais. O ACTH tambm possui um efeito liberao do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH). Por sua vez, o ACTH
trfico sobre a zona fasciculada e a zona reticular; a secreo estimula a sntese e a secreo de cortisol pelo crtex da supra-renal. A
seguir, o cortisol inibe a liberao adicional de CRH e de ACTH. B. Um tumor
excessiva de ACTH provoca hiperplasia supra-renal. O cortisol, supra-renal primrio produz cortisol de modo autnomo (linha espessa),
o glicocorticide supra-renal, constitui o principal inibidor de independentemente da regulao pelo ACTH. A administrao de CRH no
retroalimentao da liberao hipofisria de ACTH. ir aumentar os nveis de ACTH e de cortisol, visto que a produo excessiva
O CRH utilizado clinicamente para estabelecer se a secre- de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-hipfise ao CRH
(linha tracejada). C. Um adenoma (tumor) na adeno-hipfise secreta de
o excessiva de cortisol resulta de adenoma hipofisrio ou de modo autnomo nveis excessivos de ACTH (linha espessa), que estimulam a
tumor supra-renal (ectpico ou primrio) (Fig. 25.4). Quando glndula supra-renal a produzir nveis aumentados de cortisol (linha espessa).
o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisrio, a admi- Embora a secreo de ACTH pelo tumor possa no ser sensvel inibio
nistrao de CRH aumenta habitualmente os nveis sangneos do cortisol por retroalimentao, o adenoma hipofisrio pode ser sensvel
de ACTH e de cortisol. Essa resposta no observada no caso administrao de CRH. Neste caso, a administrao de CRH ir estimular uma
elevao aguda nos nveis de ACTH e de cortisol. D. Um tumor secretor de
de um tumor ectpico, que secreta ACTH de modo autno- ACTH ectpico (como carcinoma de clulas pequenas do pulmo) tambm
mo e numa taxa constante. De forma semelhante, os nveis de estimula a glndula supra-renal a produzir nveis aumentados de cortisol.
ACTH no aumentam aps a administrao de CRH quando Todavia, neste caso, a produo de ACTH pela hipfise suprimida pelos
o paciente apresenta um tumor supra-renal primrio, visto que nveis elevados de cortisol, e a administrao de CRH no ir aumentar os
nveis de ACTH e de cortisol.
a secreo excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisria
do ACTH ao CRH.
Pode-se utilizar uma forma sinttica do ACTH, denomi-
nada cosintropina, para estabelecer o diagnstico de casos corticides so habitualmente tratadas com anlogos sint-
suspeitos de insuficincia supra-renal. A administrao de ticos do cortisol, mais do que com ACTH, visto que o uso
cosintropina a um paciente com insuficincia supra-renal no do hormnio-alvo geralmente permite um controle fisiolgico
consegue aumentar a concentrao plasmtica de cortisol. As mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol so
afeces que necessitam de reposio fisiolgica de glico- discutidas no Cap. 27.
442 | Captulo Vinte e Cinco

Eixo Hipotalmico-HipofisrioSistema Reprodutor respectivamente, sobre a secreo de FSH, mas no de LH.


O controle endcrino do processo reprodutivo discutido de
Entre as clulas da adeno-hipfise, os gonadtrofos so sin- modo mais pormenorizado no Cap. 28.
gulares, uma vez que secretam dois hormnios glicoproticos: Os anlogos peptdicos do GnRH com meias-vidas curtas
o LH e o FSH. Esses hormnios, em seu conjunto, so desig- podem ser administrados de modo pulstil para estimular a
nados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH so liberao padronizada de gonadotropinas, enquanto os anlo-
heterodmeros compostos de subunidades e . O LH e o gos com meias-vidas mais longas so utilizados para suprimir
FSH compartilham a mesma subunidade , porm possuem a produo de hormnios sexuais atravs de dessensibilizao
diferentes subunidades . Os gonadtrofos regulam indepen- da hipfise atividade estimuladora do fator de liberao (Fig.
dentemente a secreo de FSH e de LH. Esse eixo est ilustrado 25.5). A principal diferena farmacolgica entre os agonistas
na forma de diagrama na Fig. 25.5. atualmente aprovados do GnRH o mtodo de administrao.
Uma vez secretadas, as gonadotropinas controlam a pro- A leuprolida e a histrelina so injetadas uma vez ao dia; a
duo de hormnios pelas gnadas, promovendo a sntese de nafarrelina administrada na forma de spray nasal; e a goser-
andrognios e de estrognios. A seguir, os gonadtrofos so ini- relina uma injeo de depsito administrado uma vez por ms.
bidos atravs de retroalimentao pela testosterona e pelo estro- Dispe-se tambm de implantes de bombas osmticas (ver Cap.
gnio. Os efeitos dos estrognios sobre a adeno-hipfise so 54) que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por
complexos. Dependendo da taxa de alterao e da concentrao um perodo de at 12 meses. Os agonistas de ao prolongada
absoluta de estrognio, bem como a fase do ciclo menstrual, so utilizados terapeuticamente para o tratamento de diversas
podem ser produzidos efeitos tanto inibitrios quanto excita- condies dependentes de gonadotropinas, incluindo endome-
trios. A inibina e a activina so dois hormnios secretados triose, fibrides uterinos, puberdade precoce e cncer de prs-
pelo ovrio que parecem ter efeitos de inibio e liberao, tata dependente de andrognios. A principal desvantagem que
a supresso dos gonadtrofos no ocorre imediatamente; com
efeito, verifica-se um aumento (exacerbao) transitrio (de
GnRH vrios dias) nos nveis de hormnios sexuais, seguido de supres-
(pulstil) so duradoura da sntese e secreo hormonais.
O FSH utilizado clinicamente para estimular a ovulao
para fertilizao in vitro. Dispe-se de duas formulaes. A
urofolitropina o FSH purificado isolado da urina de mulheres
ps-menopusicas, enquanto a folitropina uma forma recom-
binante de FSH. Ambos os agentes estimulam efetivamente a
GnRH ovulao, mas podem causar sndrome de hiperestimulao
(contnuo) ovariana. interessante mencionar uma forma rara da sndro-
me de hiperestimulao ovariana que ocorre durante a gravidez
LH/FSH (sndrome de hiperestimulao ovariana gestacional familiar),
causada por uma mutao hereditria no receptor de FSH.
Essa mutao faz com que a gonadotropina corinica huma-
na (hCG)um hormnio presente em altas concentraes nos
estgios iniciais da gravidezpossa ativar o receptor de FSH.
Estrognio ou Acredita-se que a conseqente hiperestimulao do receptor
testosterona de FSH provoca aumento folicular e outras seqelas caracte-
rsticas dessa sndrome. Uma rea de pesquisa ativa tem por
objetivo estabelecer se a ocorrncia de mutaes semelhantes
no receptor de FSH poderia estar associada a casos de sndrome
Ovrios ou testculos de hiperestimulao ovariana induzida por frmacos.
Os antagonistas do GnRH, cetrorrelix e ganirrelix, so
algumas vezes utilizados durante a estimulao ovariana con-
trolada. A administrao desses agentes na fase inicial ou na
metade da fase folicular do ciclo menstrual suprime o surto
precoce de LH, resultando em melhor taxa de implantao e
gravidez (ver Cap. 28). Um terceiro antagonista do GnRH,
o abarelix, foi aprovado para paliao do cncer de prstata
metasttico em pacientes que apresentam metstases extensas
ou invaso da medula espinal pelo tumor. Nessa situao, um
Fig. 25.5 Efeitos do GnRH sobre o eixo hipotalmico-hipofisriosistema antagonista direto do GnRH tem a vantagem de evitar o surto
reprodutor. O hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) secretado
de modo pulstil pelo hipotlamo, estimulando a secreo do hormnio inicial da testosterona observado com os agonistas do GnRH. O
luteinizante (LH) e do hormnio folculo-estimulante (FSH) pelas clulas abarelix tem sido associado a um prolongamento do intervalo
gonadotrpicas da adeno-hipfise. O LH e o FSH estimulam os ovrios ou QT cardaco, e deve-se ter cuidado para evitar a sua adminis-
os testculos a produzir os hormnios sexuais estrognio ou testosterona, trao com outros agentes que predispem ao prolongamento
respectivamente, que inibem a liberao adicional de LH e de FSH. O GnRH
pulstil exgeno utilizado para induzir a ovulao em mulheres com
do intervalo QT (ver Cap. 18).
infertilidade de origem hipotalmica. Por outro lado, a administrao contnua
de GnRH suprime a resposta dos gonadtrofos ao GnRH endgeno e, portanto,
provoca uma diminuio na produo de hormnios sexuais. Os anlogos NEURO-HIPFISE
do GnRH com estabilidade metablica aumentada e meias-vidas prolongadas
tiram proveito desse efeito e so utilizados para suprimir a produo de Em comparao com os numerosos hormnios da adeno-hip-
hormnios sexuais em condies clnicas como a puberdade precoce e o fise, a neuro-hipfise (lobo posterior da hipfise) secreta apenas
cncer de prstata. dois hormnios: o hormnio antidiurtico (ADH) e a ocitocina.
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 443

O ADH um importante regulador do volume e da osmolari- do com desmopressina, um anlogo do ADH que estimula
dade do plasma, enquanto a ocitocina exerce efeitos fisiolgi- seletivamente os receptores V2. Como o frmaco exibe pouca
cos sobre a contrao uterina e a lactao. reatividade cruzada com os receptores V1, ele no aumenta a
presso arterial, como a administrao de ADH pode faz-lo. A
Hormnio Antidiurtico (ADH) dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em hipona-
tremia, que causada pela reabsoro excessiva de gua pelo
O ADH um hormnio peptdico produzido por clulas mag- nfron. Na atualidade, no se dispe de nenhum tratamento
nocelulares do hipotlamo. As clulas nessa regio possuem farmacolgico especfico para o diabetes inspido nefrognico;
osmorreceptores que tm a capacidade de perceber mudanas na tipicamente, os pacientes so tratados atravs de restrio do
osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula aporte de lquidos ou administrao de diurticos para evitar a
a secreo de ADH das terminaes nervosas na neuro-hipfise. diluio excessiva da urina. Uma terapia farmacolgica hipo-
O ADH liga-se a dois tipos de receptores, V1 e V2. Os receptores ttica para o diabetes inspido nefrognico poderia consistir
V1, que se localizam nas arterolas sistmicas, medeiam a vaso- em um composto capaz de estimular diretamente a expresso
constrio. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alterna- dos canais de gua no ducto coletor renal, transpondo, assim,
tivo, vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no nfron, o receptor V2 no-funcional.
estimulam a expresso de canais de gua na superfcie celular Como a insuficincia cardaca est freqentemente associada
para aumentar a reabsoro de gua no ducto coletor, conforme a reteno hdrica, o desenvolvimento e o uso de antagonistas da
discutido no Cap. 20. Essas duas aes do ADH combinam-se vasopressina como adjuvantes do tratamento com bloqueadores
para manter o tnus vascular atravs de: (1) elevao da presso -adrenrgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina
arterial; e (2) aumento da reabsoro de gua. e antagonistas da aldosterona esto sendo atualmente considera-
A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situa- dos (ver Cap. 24). Recentemente, o antagonista da vasopressina,
es fisiopatolgicas importantes. A secreo excessiva de a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da hiponatremia
ADH provoca a sndrome de secreo inapropriada de ADH euvolmica, e esse frmaco tambm est sendo considerado
(SIADH). A secreo deficiente de ADH ou a resposta diminu- como tratamento para a hiponatremia associada insuficincia
da ao hormnio provoca diabetes inspido. Na SIADH, ocorre cardaca.
secreo de ADH, independentemente do estado do volume
plasmtico ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns
de SIADH consiste na secreo ectpica de ADH por um car- Ocitocina
cinoma de pulmo de clulas pequenas. Isso resulta em estimu- A ocitocina um hormnio peptdico produzido pelas clulas
lao persistente dos receptores V1 e V2, causando hipertenso paraventriculares do hipotlamo. Muitas das funes fisiolgi-
e reteno excessiva de lquido. A reteno inapropriada de cas conhecidas da ocitocina envolvem a contrao muscular;
lquido pode resultar em edema significativo e em baixa con- dois desses efeitos consistem na liberao de leite durante a lac-
centrao extracelular de sdio. Se no for possvel remover a tao e nas contraes uterinas. Na resposta de ejeo do leite,
fonte do excesso de ADH, a nica terapia efetiva para a SIADH os estmulos para o hipotlamo provocam a liberao de oci-
consiste em restrio da ingesto de lquidos ou administrao tocina das terminaes nervosas para o sangue na neuro-hip-
de soluo salina hipertnica. Na atualidade, no se dispe de fise. A ocitocina provoca contrao das clulas mioepiteliais
nenhum agente farmacolgico para antagonizar especificamen- que circundam os alvolos da glndula mamria, constituindo
te a ao do ADH, e o desenvolvimento de um frmaco desse uma importante ao fisiolgica durante a amamentao. Alm
tipo poder constituir uma terapia potencialmente valiosa para disso, sabe-se h muito tempo que a administrao de ocito-
a SIADH. A demeclociclina (um antibitico da tetraciclina: ver cina causa contrao uterina. A liberao de ocitocina provavel-
Cap. 32) e o ltio (que possivelmente atua sobre a aquaporina mente no o estmulo fisiolgico para o incio do trabalho
2) so os dois tratamentos farmacolgicos atualmente utiliza- de parto durante a gravidez; entretanto, a ocitocina utilizada
dos para tratar a SIADH. Entretanto, seus mecanismos de ao farmacologicamente para induo artificial do parto.
no esto bem elucidados, e o uso desses frmacos limitado
pelas suas aes inespecficas e pelo seu potencial de efeitos
adversos. Por exemplo, o ltio apresenta um ndice teraputico n Concluso e Perspectivas Futuras
estreito e pode causar leso renal irreversvel (ver Cap. 13). Os hormnios do hipotlamo e da hipfise podem ser utiliza-
Tanto o diabetes inspido quanto o diabetes melito carac- dos como agentes farmacolgicos para modificar os respectivos
terizam-se por sintomas de sede, polidipsia e poliria. Entre- eixos endcrinos de cada hormnio. Os hormnios hipotalmi-
tanto, apesar de suas semelhanas fenotpicas, as etiologias do cos podem ser utilizados para determinar as causas da patologia
diabetes melito e do diabetes inspido no esto relacionadas. endcrina subjacente (CRH, GHRH, TRH) ou para suprimir um
O diabetes inspido um distrbio de secreo de vasopressi- eixo (GnRH, somatostatina). Os hormnios da adeno-hipfise
na ou de resposta vasopressina, enquanto o diabetes melito podem ser administrados como terapia de reposio nos casos
causado pela produo deficiente de insulina ou por uma de deficincia (hormnio do crescimento) ou podem ser uti-
insensibilidade dos tecidos-alvo insulina (ver Cap. 29). lizados para fins diagnsticos (ACTH, TSH). A neuro-hipfise
preciso distinguir entre dois tipos de diabetes inspido. O dia- produz dois hormnios, o ADH e a ocitocina, que podem ser
betes inspido neurognico resulta de uma incapacidade dos utilizados no tratamento do diabetes inspido neurognico e
neurnios hipotalmicos de sintetizar ou secretar ADH (Fig. na induo do trabalho de parto, respectivamente. As perspec-
25.6). O diabetes inspido nefrognico resulta de uma inca- tivas futuras para a farmacologia do hipotlamo e da hipfise
pacidade das clulas do ducto coletor renal de responder ao devero incluir: o planejamento de novos sistemas de liberao
ADH. O diabetes inspido nefrognico habitualmente causa- de frmacos, como sprays nasais do secretagogo do hormnio
do por uma mutao no receptor V2, de modo que o ADH do crescimento; sntese de anlogos no-peptdicos dos hor-
incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalizao mnios hipotalmicos ativos por via oral; o desenvolvimento
do receptor. O diabetes inspido neurognico pode ser trata- de antagonistas da grelina; e novas intervenes farmacolgicas
444 | Captulo Vinte e Cinco

ADH

A gua Receptor V2 D

Hipfise
Nenhuma alterao na
expresso dos canais
Clula do ducto coletor de gua
ADH ADH

gua
C
gua Receptor V2 gua Ausncia ou
no-responsividade
Hipfise do receptor V2

Aumento na expresso Nenhuma alterao


gua dos canais de gua na expresso dos
Clula do ducto coletor
canais de gua

Desmopressina
gua

gua Receptor V2

Aumento na expresso
gua dos canais de gua

Fig. 25.6 Comparao do diabetes inspido neurognico e nefrognico. A. O hormnio antidiurtico (ADH), que liberado por terminaes nervosas na
neuro-hipfise, estimula os receptores V2 sobre as clulas dos ductos coletores renais e, portanto, aumenta a expresso dos canais de gua na membrana apical
dessas clulas. O aumento na expresso dos canais de gua aumenta o fluxo de gua atravs da clula, e a reabsoro aumentada de gua ajuda a manter
o volume de lquido extracelular. B. No diabetes inspido neurognico, a neuro-hipfise incapaz de secretar ADH. Em conseqncia, no h estimulao dos
receptores V2 pelo ADH, e as clulas dos ductos coletores no aumentam a expresso dos canais de gua. C. A administrao exgena de desmopressina, um
anlogo do ADH, pode repor a deficincia de ADH derivado da neuro-hipfise e, conseqentemente, tratar o diabetes inspido neurognico. D. No diabetes
inspido nefrognico, o gene do receptor V2 sofre mutao, e esse receptor est ausente ou no responde estimulao pelo ADH. A ausncia de receptores
V2 funcionais impede a clula de responder ao ADH com aumento na expresso dos canais de gua. No momento atual, no existe nenhuma interveno
farmacolgica especfica para o tratamento do diabetes inspido nefrognico.

para o diabetes inspido nefrognico. O hipotlamo tambm Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: structure and function. Physiol Rev
representa um alvo teraputico promissor para novos frmacos 2005;85:495522. (Reviso dos avanos recentes na pesquisa de
destinados a controlar transtornos do apetite. grelina e de GHS-R.)
Schlechte JA. Prolactinoma. N Engl J Med 2003;349:20352041.
n Leituras Sugeridas (Informaes clnicas sobre os prolactinomas.)
Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart fai- Surya S, Barkan AL. GH receptor antagonist: mechanism of action and
lure. J Am Coll Cardiol 2005;46:17851791. (Informaes sobre clinical utility. Rev Endocr Metab Disord 2005;6:513. (Excelente
os antagonistas experimentais da vasopressina.) discusso acerca dos novos tratamentos para acromegalia.)
Resumo Farmacolgico Captulo 25 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
REPOSIO COM HORMNIO DO CRESCIMENTO E COM FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE INSULINA
Mecanismo Estimulam a liberao de hormnio do crescimento ou do fator de crescimento semelhante insulina ou efetuam a sua reposio
Somatropina Deficincia do crescimento em Leucemia, aumento da Pacientes com epfises fechadas Cautela no diabetes e em crianas cuja deficincia de GH
Somatrem (GH) crianas com deficincia de GH, presso intracraniana, Leso intracraniana subjacente ativa resulta de leso intracraniana
sndrome de Turner, sndrome de pancreatite, rpido Neoplasia maligna ativa Disponvel na forma de injeo de depsito
Prader-Willi e doena renal crnica crescimento de leses Retinopatia diabtica proliferativa Os glicocorticides inibem o efeito promotor do crescimento da
Baixa estatura idioptica melanocticas somatropina
Reposio do GH endgeno em Hiperglicemia, edema
adultos com deficincia de GH perifrico, reao no local de
Debilitao ou caquexia da AIDS injeo, artralgia, cefalia
Sermorrelina (GHRH) Avaliao diagnstica da do Rubor transitrio, sensao No utilizar com outro frmaco que afeta a Cautela em crianas cuja deficincia de GH resulta de leso
hormnio do crescimento plasmtico de aperto no trax, reao hipfise intracraniana
Tratamento da deficincia de GH no local de injeo,
Terapia com GH em crianas com desenvolvimento de
deficincia terciria (hipotalmica) anticorpos
Hexarrelina Em fase de investigao Rubor, ganho de peso, No-determinadas Agentes experimentais que se ligam ao receptor de GH
Grelina sonolncia secretagogo
Formulaes de hexarrelina disponveis para uso intranasal
Mecasermina Nanismo de Laron Hipoglicemia, deslizamento Promoo do crescimento em pacientes com IGF-1 recombinante
Deficincia de GH com anticorpos da epfise femoral superior, epfises fechadas Disponvel em injees uma e duas vezes ao dia
neutralizantes elevao da presso Suspeita de neoplasia ou neoplasia ativa
intracraniana, convulses
Hipertrofia tonsilar, reao
no local de injeo
AGENTES QUE DIMINUEM A SECREO OU A AO DO HORMNIO DO CRESCIMENTO
Mecanismo Inibem a liberao de GHRH, antagonizam o receptor de GH (pegvisomanto)
Octreotida Acromegalia Arritmias, bradicardia, Hipersensibilidade octreotida Tambm utilizada para controlar o sangramento GI e reduzir a
Rubor e diarria de tumores hipoglicemia, formao de diarria secretora
carcinides clculos biliares A octreotida tambm est disponvel em formulao de depsito
Crise carcinide Dor abdominal, constipao, Diminui os nveis de ciclosporina
Diarria de tumores secretores de diarria, nusea, vmitos A lanreotida um agente semelhante disponvel na Europa
peptdio intestinal vasoativo
Somatostatina VIPomas Arritmias, eritrodermia, Hipersensibilidade somatostatina Com a suspenso do frmaco, pode ocorrer hipersecreo
Tumores carcinides reteno hdrica hormonal de rebote
Fstulas enterocutneas e pancreticas potencialmente fatal Diminui os efeitos analgsicos da morfina
Sndrome do intestino curto Intolerncia glicose
Pegvisomanto Acromegalia Aumento do tamanho Hipersensibilidade ao pegvisomanto Os pacientes devem ser submetidos anualmente a IRM para
do adenoma hipofisrio, excluir um aumento do adenoma
elevao das provas de
funo heptica
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise

Hipertenso, edema
perifrico, parestesias,
|

tontura

(Continua)
445
Resumo Farmacolgico Captulo 25 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise (Continuao)
446

Efeitos Adversos
Frmaco Aplicaes Clnicas Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
|

AGENTES QUE DIMINUEM OS NVEIS DE PROLACTINA


Mecanismo Inibem a liberao hipofisria de prolactina
Bromocriptina Amenorria e galactorria da Acidente vascular cerebral, Hipersensibilidade aos derivados do esporo Alcalide do esporo do centeio; dose 2 /dia
hiperprolactinemia convulses, infarto agudo do do centeio A administrao intravaginal pode reduzir os efeitos colaterais
Acromegalia miocrdio Hipertenso no controlada gastrintestinais
Doena de Parkinson Tontura, hipotenso, clicas Toxemia da gravidez Pode ocorrer intolerncia ao lcool
Sndrome pr-menstrual abdominais, nusea Ocorre fenmeno de primeira dose em 1% dos pacientes,
Sndrome de Cushing podendo resultar em sncope
Encefalopatia heptica Co-administrao com amitriptilina, butirofenonas, imipramina,
Captulo Vinte e Cinco

Sndrome maligna neurolptica metildopa, fenotiazinas ou reserpina: aumento nos nveis de


relacionada com a terapia prolactina
farmacolgica neurolptica A co-administrao com agentes anti-hipertensivos potencializa
a hipotenso
Pergolida Doena de Parkinson (pergolida e Arritmias, infarto do Hipersensibilidade aos derivados do esporo Utilizar com cautela em pacientes sujeitos a arritmias e
Quinoglida cabergolina) miocrdio, insuficincia do centeio distrbios psiquitricos subjacentes
Cabergolina Hiperprolactinemia cardaca Hipertenso no controlada Utilizar com cautela em pacientes com histria de pleurite,
Fibrose pulmonar e derrame derrame pleural, fibrose pleural, pericardite, valvulopatia
pleural (cabergolina) cardaca ou fibrose retroperitoneal
Nusea, tontura, discinesia, Os depressores do SNC possuem efeitos aditivos
distonia, alucinaes, A quinoglida e a cabergolina no so derivados do esporo do
sonolncia, hipotenso centeio; a quinoglida no disponvel nos Estados Unidos; a
ortosttica, rinite cabergolina produz menos nusea do que a bromocriptina ou a
pergolida
AGENTES QUE AVALIAM A FUNO DA TIREIDE
Mecanismo O TRH estimula a liberao de TSH pela hipfise; o TSH estimula a glndula tireide
Protirrelina (TRH) Diagnstico da funo da tireide Convulses, amaurose fugaz Podem ocorrer alteraes transitrias da presso arterial
em pacientes com tumores imediatamente aps a administrao
hipofisrios Ciproeptadina e tioridazina a resposta do TSH mediada pela
Ansiedade, diaforese, hiper- protirrelina
e hipotenso
Tireotropina (TSH) Diagnstico de tumor maligno da Reao anafilactide com Insuficincia supra-renal
glndula tireide administrao repetida Trombose coronariana
Nusea, vmitos, astenia,
cefalia
AGENTES QUE AVALIAM A FUNO SUPRA-RENAL
MecanismoEstimulao da produo supra-renal de cortisol e andrognios
Corticotropina (ACTH) Diagnstico da funo adrenocortical Aumento da presso Pacientes com lcera pptica, esclerodermia, A cosintropina (que contm os primeiros 24 resduos de
Cosintropina (ACTH Exacerbao da esclerose mltipla intracraniana com osteoporose, infeces fngicas sistmicas, aminocidos do ACTH) menos antignica e tem menos
1-24) Reaes alrgicas graves, papiledema, pseudotumor herpes simples ocular, insuficincia cardaca, tendncia a causar reaes alrgicas do que a corticotropina
distrbios do colgeno, distrbios cerebral, convulses, hipertenso, sensibilidade carne de porco, (que contm todos os 39 resduos de aminocidos do ACTH)
dermatolgicos, inflamao insuficincia cardaca, cirurgia recente, hiperfuno adrenocortical Os pacientes com suspeita de sensibilidade a protenas sunas
Espasmos infantis vasculite necrosante, choque, ou insuficincia primria ou sndrome de devem efetuar um teste cutneo
pancreatite, ulcerao e Cushing Observar os recm-nascidos de mulheres tratadas com
perfurao pptica, alcalose corticotropina procura de sinais de hipoadrenalismo
hipocalmica, induo de Tratar o edema com baixa ingesto de sdio e alta ingesto de
diabetes melito latente, potssio
broncoespasmo A co-administrao com AINE aumenta o risco de sangramento GI
Tontura A corticotropina aumenta os nveis plasmticos de digoxina
AGENTES QUE ALTERAM A EXPRESSO DAS GONADOTROPINAS
Mecanismo (todos exceo dos antagonistas dos receptores de GnRH) Contnuos: inibem a liberao de LH e FSH; Pulsteis: estimulam a liberao de LH e FSH
Mecanismo (ganirrelix, cetrorrelix, abarelix) antagonistas dos receptores de GnRH
Gonadorrelina Diagnstico de hipogonadismo Anafilaxia com mltiplas Uma resposta normal ao teste com gonadorrelina indica a
Estimulao da ovulao administraes presena de gonadtrofos hipofisrios funcionais
Tonteira, rubor, cefalia Forma pulstil para estimulao da ovulao
Goserrelina Todos os quatro agentes podem ser Trombose venosa profunda Hipersensibilidade ao LHRH ou a anlogos Formulaes de depsito que resultam em supresso das
Histrelina utilizados nas seguintes condies: (goserrelina, leuprolida) do LHRH gonadotropinas e conseqente dos esterides gonadais
Leuprolida Cncer de mama Apoplexia hipofisria Gravidez Inicialmente, podem aumentar os nveis de testosterona e de
Nafarrelina Cncer de prstata (leuprolida) estrognio
Endometriose Ondas de calor,
Puberdade precoce ginecomastia, osteoporose,
Porfiria intermitente aguda dor transitria, disfuno
sexual
Folitropina (rFSH) Induo da ovulao Embolia e trombose, Qualquer distrbio endcrino distinto da Podem resultar em mltiplos fetos
Urofolitropina (FSH) Hipogonadismo hipogonadotrpico sndrome de angstia anovulao: sangramento uterino anormal,
masculino respiratria aguda, sndrome insuficincia gonadal primria, tumor
de hiperestimulao hipofisrio, cisto ovariano ou aumento de
ovariana origem desconhecida, gravidez, tumores
Cistos e hipertrofia dependentes de hormnios sexuais, disfuno
ovarianos, infeco da tireide ou da supra-renal
respiratria superior
Ganirrelix Induo da ovulao (ganirrelix e Prolongamento do intervalo Gravidez, lactao, cistos ovarianos ou Esses frmacos so antagonistas dos receptores de GnRH
Cetrorrelix cetrorrelix) QT (abarelix) aumento do ovrio no causado por
Abarelix Cncer de prstata (abarelix) Gravidez ectpica, sndrome de ovrio policstico, insuficincia
distrbio trombtico, aborto ovariana primria, tumores dependentes de
espontneo (ganirrelix) hormnios sexuais, disfuno da tireide
Anafilaxia (cetrorrelix) ou da supra-renal, sangramento vaginal de
Sndrome de etiologia desconhecida
hiperestimulao ovariana
ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA
Mecanismo Antagonistas dos receptores V1/V2 mistos
Conivaptana Hiponatremia euvolmica Hipertenso, hipotenso Uso concomitante de potentes inibidores da Como a conivaptana um substrato da 3A4 do P450, esse
Tolvaptana Insuficincia cardaca (em fase de ortosttica, reao no local 3A4 do P450 frmaco est contra-indicado para uso concomitante com
investigao) de injeo, hipocalemia, Hiponatremia hipovolmica inibidores da 3A4 do P450, como cetoconazol, itraconazol,
aumento da sede, poliria ritonavir, claritromicina e indinavir
A tolvaptana um agente em fase de investigao especfica
para os receptores V2
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
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