IV

Princpios de
Princ
Farmacologia
Endcrina
End crina
25
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
Ehrin J. Armstrong e Armen H. Tashjian, Jr.
Introduo
Caso
Fisiologia do Hipotlamo e da Hipfise
Relao entre o Hipotlamo e a Hipfise
Inibio por Retroalimentao
Fisiologia, Fisiopatologia e Farmacologia de cada Eixo
Individualmente
Adeno-Hipfise
Eixo Hipotalmico-HipofisrioHormnio do Crescimento
INTRODUO
O hipotlamo e a hipfise funcionam de modo cooperativo
como reguladores dominantes do sistema endcrino. Em seu
conjunto, os hormnios secretados pelo hipotlamo e pela hip-
fise controlam importantes funes homeostticas e metabli-
cas, desde a reproduo at o controle da fisiologia da tireide.
Este captulo introduz a fisiologia e a regulao dos hormnios
hipotalmicos e hipofisrios atravs de uma discusso da regu-
lao por retroalimentao e dos vrios eixos de regulao hor-
monal. A seguir, analisa a utilidade farmacolgica dos fatores
hipotalmicos e hipofisrios, dando nfase regulao de vias
endcrinas especficas. Trs conceitos so de suma importncia
neste captulo: (1) o controle hipotalmico da liberao dos
hormnios hipofisrios; (2) a inibio por retroalimentao
negativa; e (3) os eixos endcrinos. O conhecimento profundo
dessas vias e seus mecanismos tambm proporciona uma base
para compreender todos os captulos desta seo.
n Caso
GR um chefe de vendas muito dinmico, de 54 anos de idade.
Viaja constantemente e tem orgulho de seu alto nvel de condicio-
namento fsico e entusiasmo em superar suas projees de venda
a cada trimestre. Entretanto, nesses ltimos 2 anos, comeou a
sentir-se cada vez mais cansado e tem dificuldade em percorrer rapi-
damente as longas distncias dos terminais de aeroportos. Sempre
teve um aperto de mo bem firme, porm, ultimamente, tambm
percebeu que o seu anel de empresa e a sua aliana esto muito
apertados. Recentemente, GR tambm ficou frustrado ao ter que
renovar toda sua coleo de sapatos, devido a um aumento do
nmero que cala, de 42 para 44. Uma tarde, ao pegar um avio
Eixo Hipotalmico-HipofisrioProlactina
Eixo Hipotalmico-HipofisrioTireide
Eixo Hipotalmico-HipofisrioSupra-Renal
Eixo Hipotalmico-HipofisrioSistema Reprodutor
Neuro-Hipfise
Hormnio Antidiurtico (ADH)
Ocitocina
Concluso e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
de retorno para a sua casa, um homem sentado a seu lado disse-
lhe: Sinto muito, mas no posso deixar de lhe falar. Sou mdico
e me parece que o Sr. est com acromegalia.
GR em seu ntimo achou absurda a idia de que possa ter
algum problema de sade, mas mesmo assim comenta o ocorrido
sua esposa. A pedido dela, GR ento procura o seu mdico para
uma avaliao. O nvel srico do fator de crescimento semelhante
insulina (IGF-1) est significativamente elevado aps correo
para a idade de GR, e o nvel srico de hormnio do crescimento
atinge 10 ng/mL (normal, <1 ng/mL) aps uma carga de glicose
oral de 75 mg. A imagem de ressonncia magntica (IRM) da
cabea revela um adenoma hipofisrio com dimetro mximo de
1,5 cm, compatvel com um diagnstico de acromegalia devido
a um adenoma secretor de hormnio do crescimento. Aps ser
encaminhado a um endocrinologista e neurocirurgio, GR decide
submeter-se a uma cirurgia transesfenoidal da hipfise. GR tolera
bem a cirurgia, porm os nveis de hormnio do crescimento no
ps-operatrio permanecem elevados.
Com base na elevao persistente dos nveis sricos de hor-
mnio do crescimento, o endocrinologista de GR recomenda um
tratamento clnico com octreotida. GR tolera bem as injees, porm
a necessidade de injees a cada 8 horas o incomoda, e os guardas
de segurana do aeroporto o obrigam sempre a colocar as agulhas
na bagagem. Depois de 2 meses de injees freqentes, GR come-
a a utilizar uma forma de depsito de octreotida de ao longa,
que injetado uma vez ao ms. GR est muito mais contente com
essa formulao, embora continue tendo nusea leve e distenso
abdominal como efeitos adversos da medicao.
Depois de 6 meses de injees de octreotida de depsito, os
nveis de hormnio do crescimento e do fator de crescimento seme-
lhante insulina permanecem elevados. GR sente-se frustrado com
a ausncia de melhora dos ensaios bioqumicos, mas considera-se
mais em forma do que antes do tratamento. O endocrinologista
de GR recomenda um tratamento com pegvisomanto como abor-
436 | Captulo Vinte e Cinco
dagem clnica alternativa para tratar os efeitos dos nveis elevados
de hormnio do crescimento. GR comea com injees mensais
de pegvisomanto. Seis meses depois, os nveis de fator do cresci-
mento semelhante insulina tornam-se indetectveis. GR volta a
viajar pelo pas procura de maiores vendas e s pra na cidade
o suficiente para efetuar anualmente uma IRM da cabea e provas
de funo heptica.
QUESTES
n 1. Por que os nveis sricos de IGF-1 constituem um teste de
triagem apropriado para a acromegalia?
n 2. Como a somatostatina bloqueia os efeitos dos nveis eleva-
dos de hormnio do crescimento?
n 3. Por que GR recebeu injees de octreotida e de pegviso-
manto, em lugar de tomar esses frmacos por via oral?
n 4. Por que necessrio monitorizar GR com IRM seriadas e
provas de funo heptica durante o tratamento com pegvi-
somanto?
FISIOLOGIA DO HIPOTLAMO E DA HIPFISE
RELAO ENTRE O HIPOTLAMO E A HIPFISE
Sob a perspectiva do desenvolvimento, a hipfise constituda
por dois rgos estreitamente associados. A adeno-hipfise
(hipfise anterior) deriva do tecido ectodrmico. A neuro-
hipfise (hipfise posterior) uma estrutura neural derivada
da superfcie ventral do diencfalo. Os prefixos adeno- e neuro-
indicam a origem ectodrmica neural dos componentes anterior
e posterior da hipfise, respectivamente. Existe tambm um
lobo intermedirio na maioria dos mamferos, mas que ves-
tigial nos seres humanos.
Embora a adeno-hipfise e a neuro-hipfise tenham origens
embriolgicas diferentes, o hipotlamo controla a atividade de
ambos os lobos. A forma de conexo entre o hipotlamo e a
hipfise constitui um dos pontos mais importantes de interao
entre o sistema nervoso e o sistema endcrino. O hipotlamo
atua como transdutor neuroendcrino, integrando sinais neurais
provenientes do crebro e convertendo-os em mensagens qu-
micas (em grande parte, peptdios) que regulam a secreo dos
hormnios hipofisrios. Por sua vez, os hormnios hipofisrios
alteram as atividades dos rgos endcrinos perifricos.
O controle hipotalmico da adeno-hipfise ocorre atravs
da secreo hipotalmica de hormnios no sistema vascular
porta-hipotalmico-hipofisrio (Fig. 25.1). O leito capilar
inicial desse sistema porta constitudo por ramos da artria
hipofisria superior que se distribuem ao redor dos neurnios
do hipotlamo. A presena de fenestraes endoteliais nesse
leito capilar permite a liberao dos fatores hipotalmicos na
corrente sangnea. A seguir, esses capilares coalescem em
veias curtas, que se estendem at a adeno-hipfise. Ao alcanar
a adeno-hipfise, as veias ramificam-se e formam um segundo
leito capilar que banha as clulas endcrinas da adeno-hipfise
com hormnios secretados pelo hipotlamo.
Existe uma conexo neural direta entre o hipotlamo e a
neuro-hipfise. Os neurnios no hipotlamo sintetizam horm-
nios destinados a armazenamento na neuro-hipfise nos
corpos celulares dos ncleos supra-pticos e paraventriculares.
A seguir, esses hormnios so transportados pelos axnios at a
neuro-hipfise, onde so armazenados em terminaes neuronais
at a ocorrncia de um estmulo de liberao. Por conseguinte,
rea hipotalmica
Quiasma ptico
Ncleos paraventriculare
Artria
e supra-pticos
hipofisria
superior
Sistema porta
hipotalmico- Artria
hipofisria
hipofisrio
inferior
Para a circulao
sistmica
Para a circulao
Hipfise:
sistmica
Lobo anterior
Lobo posterior
Fig. 25.1 O sistema porta hipotalmico-hipofisrio. Os neurnios no
hipotlamo liberam fatores reguladores que so transportados pelo sistema
porta hipotalmico-hipofisrio at a adeno-hipfise, onde controlam a
liberao dos hormnios adeno-hipofisrios. Os hormnios da neuro-
hipfise so sintetizados nos corpos celulares dos neurnios supra-pticos e
paraventriculares do hipotlamo; a seguir, so transportados via axonal at as
terminaes na neuro-hipfise. Esses hormnios so armazenados na neuro-
hipfise, a partir da qual so liberados na circulao sistmica. Observe os
suprimentos vasculares separados dos lobos anterior e posterior da hipfise.
a neuro-hipfise pode ser considerada como uma extenso do
hipotlamo. semelhana da adeno-hipfise, as clulas endo-
teliais que circundam a neuro-hipfise so fenestradas, o que
facilita a liberao de hormnios na circulao sistmica.
A adeno-hipfise constituda por uma coleo heterognea
de numerosos tipos celulares, tendo, cada um, a capacidade
de responder a estmulos especficos, com conseqente libera-
o de hormnios especficos na circulao sistmica. Existem
diversos fatores hipotalmicos de liberao ou de inibio, e
cada um deles altera o padro de secreo hormonal de um
ou mais tipos celulares da adeno-hipfise (Quadro 25.1). Os
fatores de liberao tambm modificam outros processos celu-
lares da adeno-hipfise, incluindo a sntese de hormnios e o
crescimento das clulas hipofisrias. interessante assinalar
que a relao entre os fatores de liberao hipotalmicos e
os hormnios da hipfise nem sempre de 1:1, e tampouco a
interao sempre estimuladora. Por exemplo, a somatostatina
inibe primariamente a liberao de hormnio do crescimento
(GH), mas tambm pode inibir a liberao do hormnio tireo-
estimulante (TSH) e da prolactina. Por outro lado, o hormnio
de liberao da tireotropina (TRH) estimula primariamente a
liberao de TSH, mas tambm pode induzir a liberao de pro-
lactina. As atividades superpostas de alguns fatores de liberao
e fatores de inibio da liberao, juntamente com as aes
antagonistas de alguns fatores hipotalmicos de estimulao
e de inibio, proporcionam um mecanismo para a regulao
precisa das vias secretoras.
Com a exceo da dopamina, todos os fatores de libera-
o hipotalmicos conhecidos consistem em peptdios. Os

QUADRO 25.1 Tipos de Clulas da Adeno-Hipfise, Fatores de Controle Hipotalmicos e Alvos Hormonais
TIPO DE FATORES FATORES
CLULAS DA HIPOTALMICOS HIPOTALMICOS
ADENO-HIPFISE ESTIMULADORES INIBITRIOS
Somattrofo GHRH, Grelina Somatostatina
Lacttrofo TRH Dopamina,
Somatostatina
Gonadtrofo GnRH Nenhum conhecido
Tiretrofo TRH Somatostatina
Cortictrofo CRH Nenhum conhecido
Cada tipo celular da adeno-hipfise responde a mltiplos fatores hipotalmicos de estimulao e de inibio. A integrao desses sinais determina a extenso
relativa da liberao de hormnio pela adeno-hipfise. Cada hormnio tem um ou mais rgos-alvo especficos que, por sua vez, so estimulados a liberar seus
prprios hormnios. Esses hormnios-alvo produzem inibio por retroalimentao no hipotlamo e na adeno-hipfise.
hormnios da adeno-hipfise so protenas e glicoprotenas.
Os hormnios da adeno-hipfise so divididos em trs gru-
pos. Os hormnios somatotrficos, que consistem no GH e na
prolactina, possuem 191 e 198 aminocidos de comprimento,
respectivamente, e ocorrem como protenas monomricas. Os
hormnios glicoproticos, que consistem no hormnio lutei-
nizante (LH), no hormnio folculo-estimulante (FSH) e no
hormnio tireoestimulante (TSH), so protenas heterodim-
ricas, com carboidratos fixados a certos resduos. A adrenocor-
ticotropina (ACTH) pertence a uma classe distinta, visto que
processada por protelise a partir de uma protena precursora
maior. importante ressaltar que os peptdios e as protenas
intactos no so absorvidos atravs da luz intestinal; so dige-
ridos por proteases locais, liberando seus aminocidos cons-
tituintes. Por esse motivo, a administrao teraputica de um
hormnio peptdico ou antagonista hormonal, como no caso
de GR, deve ser feita por uma via no-oral ou por um anlogo
no-peptdico do hormnio natural, disponvel por via oral.
A resposta da adeno-hipfise a um fator hipotalmico
sinalizada atravs da ligao do fator hipotalmico a recepto-
res especficos acoplados protena G, que esto localizados
na membrana plasmtica do tipo celular apropriado da adeno-
hipfise. Esses receptores alteram, em sua maioria, os nveis
intracelulares de cAMP ou IP3 e de clcio (ver Cap. 1). Os
detalhes moleculares da sinalizao dos receptores fornecem
uma base para compreender a ao dos fatores hipotalmicos.
Por exemplo, a ligao do hormnio de liberao do horm-
nio do crescimento (GHRH) a receptores existentes nas clulas
somatotrficas aumenta os nveis intracelulares de cAMP e de
Ca2+, enquanto a somatostatina diminui os nveis intracelulares
de cAMP e de Ca2+ nos somattrofos. Isso fornece uma expli-
cao bioqumica para as atividades opostas do GHRH e da
somatostatina sobre a liberao de hormnio do crescimento
pelos somattrofos.
O momento e o padro de liberao dos fatores hipotal-
micos representam importantes determinantes da resposta das
clulas da adeno-hipfise. Os fatores de liberao hipotalmi-
cos so secretados, em sua maioria, de uma maneira cclica
ou pulstil, em lugar de contnua. Por exemplo, o hipotlamo
libera pulsos de hormnio de liberao das gonadotropinas
(GnRH) com uma periodicidade de algumas horas. A freqn-
cia e a magnitude da liberao do GnRH determinam a extenso
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 437
HORMNIOS
HIPOFISRIOS PRINCIPAL HORMNIOS DAS
LIBERADOS RGO-ALVO GLNDULAS-ALVO
GH Fgado Fatores de crescimento
semelhantes insulina
Prolactina Glndula mamria Nenhum
LH e FSH Gnadas Estrognio, progesterona e
testosterona
TSH Glndula tireide Tiroxina e triiodotironina
ACTH Crtex da supra- Cortisol, andrognios
renal supra-renais
da liberao hipofisria de gonadotropinas, bem como a rela-
o entre secreo de LH e de FSH. interessante assinalar
que a administrao contnua de GnRH suprime a atividade
dos gonadtrofos hipofisrios, em vez de estimul-la. Esses
diferentes efeitos farmacolgicos do GnRH dependendo da
freqncia e do padro de administrao possuem importan-
tes conseqncias clnicas, conforme discutido adiante. Embora
no sejam estudados com tantos detalhes, acredita-se tambm
que os outros fatores de liberao hipotalmicos sejam, em sua
maioria, liberados de modo pulstil.
INIBIO POR RETROALIMENTAO
A inibio pelo produto final controla rigorosamente a liberao
de hormnios do hipotlamo e da hipfise. Para cada sistema
hipotalmico-hipofisriorgo-alvo, pode-se construir um
quadro integrado de como cada conjunto de hormnios afeta o
sistema. Cada uma dessas vias, incluindo um ou mais fatores
hipotalmicos, seu tipo de clula-alvo da hipfise e a glndula
ou glndulas-alvo finais, designada como eixo endcrino. O
termo eixo utilizado para referir-se a um dos mltiplos siste-
mas homeostticos controlados pelo hipotlamo e pela hipfise.
Um modelo simplificado consiste em cinco eixos endcrinos,
com um nico tipo de clula adeno-hipofisria no centro de
cada eixo (Quadro 25.1).
Cada eixo regula um importante aspecto da homeostasia
endcrina e, portanto, est sujeito a uma estreita regulao.
Em geral, a inibio por retroalimentao discutida em termos
de alas, visto que a conexo reguladora entre determinado
hormnio e seu alvo cria uma ala, que altera a extenso
subseqente da liberao hormonal. Dependendo do hormnio
e do rgo-alvo, essas alas so comumente denominadas alas
longas, alas curtas e alas ultracurtas (Fig. 25.2). A termino-
logia no precisa, indicando, de modo figurativo, a distncia
relativa que um hormnio deve percorrer para alcanar o rgo
a ser regulado. A ala longa envolve uma regulao por retro-
alimentao de um hormnio sistmico sobre o hipotlamo ou
a hipfise. A ala curta consiste em um hormnio hipofisrio
que atua sobre o hipotlamo para alterar a liberao de fatores
hipotalmicos. A retroalimentao com ala ultracurta envolve
hormnios hipotalmicos ou hipofisrios que regulam direta-
mente as clulas que secretam o hormnio; por conseguinte, a
438 | Captulo Vinte e Cinco

A Ala longa B Ala curta C Ala ultracurta

Hipotlamo
CRH CRH CRH

ACTH ACTH
Hipfise

Cortisol

Glndula
supra-renal

Fig. 25.2 Retroalimentao hipotalmica-hipofisriargo-alvo. Existem trs mecanismos gerais de regulao por retroalimentao nos eixos hipotalmico-
hipofisriorgoalvo, designados como retroalimentao de ala longa, ala curta e ala ultracurta. Nesta figura, o eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal
utilizado para ilustrar esses conceitos. A. Na retroalimentao de ala longa, o rgo-alvo produz um hormnio, como o cortisol, que, alm de suas aes
fisiolgicas sobre os tecidos-alvo, inibe a liberao de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela adeno-hipfise e a liberao hipotalmica do hormnio
de liberao da corticotropina (CRH). B. Na retroalimentao de ala curta, um hormnio produzido pela adeno-hipfise, como o ACTH, inibe a liberao
hipotalmica de seu prprio hormnio de liberao, o CRH. C. Na retroalimentao de ala ultracurta, o hormnio produzido pelo hipotlamo exerce uma
auto-regulao negativa; por exemplo, o CRH inibe a liberao adicional de CRH.

retroalimentao ultracurta sinnimo de sinalizao autcrina
ou parcrina.
Assim como as alas reguladoras baseiam-se na relao de
um hormnio com seu rgo-alvo, muitas doenas endcri-
nas so descritas com base na etiologia da doena no nvel do
hipotlamo, da hipfise ou do rgo-alvo. A doena descri-
ta como primria, secundria ou terciria, dependendo de a
anormalidade subjacente estar no rgo-alvo, na hipfise ou
no hipotlamo, respectivamente. Por conseguinte, um distrbio
endcrino primrio causado por uma patologia no rgo-alvo,
enquanto um distrbio secundrio reflete uma doena da hip-
fise, e um distrbio endcrino tercirio resulta de patologia
do hipotlamo. O fato de a causa da doena subjacente ser
primria, secundria ou terciria pode ter importantes conse-
qncias para o diagnstico e o tratamento da doena, conforme
discutido adiante.
FISIOLOGIA, FISIOPATOLOGIA E FARMACOLOGIA
DE CADA EIXO INDIVIDUALMENTE
ADENO-HIPFISE
Eixo Hipotalmico-HipofisrioHormnio
do Crescimento
O eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento
regula diversos processos gerais que promovem o crescimento.
O hormnio do crescimento inicialmente expresso em altas
concentraes durante a puberdade; nessa ocasio, a secreo
de hormnio do crescimento pulstil, e os maiores pulsos so
habitualmente observados noite, durante o sono. Os efeitos
anablicos do hormnio do crescimento so mediados, em sua
maioria, por fatores de crescimento semelhantes insulina,
especialmente o fator de crescimento semelhante insulina
1 (IGF-1), um hormnio liberado pelos hepatcitos em resposta
estimulao pelo hormnio do crescimento.
A secreo de hormnio do crescimento intensificada
pelo GHRH e inibida pela somatostatina. Um segundo pep-
tdio endgeno de liberao do hormnio do crescimento, a
grelina, promove a secreo de hormnio do crescimento pelos
somattrofos, estimulando o receptor secretagogo do hormnio
do crescimento (receptor GH-S), um receptor que distinto do
receptor de GHRH. A grelina e o GHRH atuam de modo sinr-
gico sobre a liberao do hormnio do crescimento. A grelina
secretada, em sua maior parte, por clulas do fundo gstrico
durante o jejum, e evidncias crescentes sugerem que a grelina
pode constituir um regulador-chave do equilbrio energtico.
Na atualidade, compostos mimticos no-peptdicos da grelina,
ativos por via oral, esto em fase de investigao clnica como
secretagogos do hormnio do crescimento, e antagonistas tam-
bm esto sendo estudados para o controle do apetite.
Fisiopatologia e Farmacologia da Deficincia de
Hormnio do Crescimento
A incapacidade de secretar hormnio do crescimento ou de
aumentar a secreo de IGF-1 durante a puberdade resulta
em retardo do crescimento (Fig. 25.3). A deficincia de hor-
mnio do crescimento resulta mais comumente da liberao
hipotalmica deficiente de GHRH (doena terciria) ou de
insuficincia hipofisria (doena secundria). Entretanto,
importante ressaltar que a ausncia de secreo de IGF-1 em
resposta ao hormnio do crescimento (nanismo de Laron)
etiologia da baixa estatura que no responde ao tratamento
 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 439

A Eixo normal B Insensibilidade ao hormnio com hormnio do crescimento. A sermorrelina (GHRH

do crescimento sinttico) pode ser administrada por via parenteral para
Grelina GHRH Grelina GHRH determinar a etiologia da doena. Se um paciente apresenta
Somatostatina Somatostatina uma liberao deficiente de GHRH pelo hipotlamo, porm
somattrofos da adeno-hipfise normalmente funcionantes,
a administrao de GHRH exgeno resulta em liberao
aumentada de GH.
Os casos de retardo do crescimento dependente de hormnio
do crescimento so tratados, em sua maioria, atravs de repo-
GH GH sio com hormnio do crescimento humano recombinante,
designado pelo nome genrico de somatropina. Um congne-
re da somatropina, denominado somatrem, quimicamente
idntico, exceo de uma metionina N-terminal adicional.
Os esquemas tpicos de doses envolvem uma injeo subcut-
IGF-1 IGF-1 nea ou intramuscular, trs vezes por semana. Para superar essa
inconvenincia, foram desenvolvidos mtodos de liberao
alternativos para o hormnio do crescimento, incluindo uma
injeo de depsito de hormnio do crescimento de liberao
lenta, que s exige uma injeo uma vez por ms. Entretanto,
no momento atual, essa formulao no est sendo produzida
comercialmente, visto que provoca reaes locais no local de
injeo. Os peptidomimticos do hormnio do crescimento, que
so biodisponveis por via oral, constituem uma rea ativa de
pesquisa.
C Deficincia secundria D Deficincia terciria
O IGF-1 recombinante, conhecido pelo nome genrico de
mecasermina, constitui um tratamento efetivo para pacientes
Grelina GHRH Grelina GHRH
com insensibilidade ao hormnio do crescimento (o denomi-
Somatostatina Somatostatina
nado nanismo de Laron). A mecasermina tambm foi aprovada
para uso em pacientes com deficincia de hormnio do cresci-
mento e anticorpos dirigidos contra o hormnio do crescimento.
A administrao de mecasermina est associada a hipoglicemia
e a hipertenso intracraniana rara.

GH GH Fisiopatologia e Farmacologia do Excesso de

IGF-1 IGF-1
Fig. 25.3 Eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento na sade
e na doena. A. No eixo hipotalmico-hipofisriohormnio do crescimento
normal, a secreo hipotalmica de hormnio de liberao do hormnio
do crescimento (GHRH) ou grelina estimula a liberao de hormnio do
crescimento (GH), enquanto a somatostatina a inibe. A seguir, o hormnio
do crescimento secretado estimula o fgado a sintetizar e a secretar o fator de
crescimento semelhante insulina I (IGF-1), que promove o crescimento sseo.
O IGF-1 tambm inibe a liberao de GH da adeno-hipfise. B. Na insensibilidade
ao hormnio do crescimento, a adeno-hipfise secreta hormnio do crescimento,
porm o fgado no responde estimulao pelo hormnio do crescimento. Em
conseqncia, no ocorre secreo de IGF-1 (indicado por linhas tracejadas). A
diminuio da inibio da liberao de GH por retroalimentao resulta em nveis
plasmticos mais elevados de GH (linha espessa). C. Na deficincia secundria,
do crescimento. Como os nveis de GH esto baixos, o fgado no estimulado
a produzir IGF-1. D. Na deficincia terciria, o hipotlamo no secreta GHRH
(linha tracejada); o papel da grelina nessa afeco no conhecido. A ausncia
de GHRH resulta na ausncia de estimulao da secreo de GH pela adeno-
hipfise e, portanto, em diminuio da produo de IGF-1.
Hormnio do Crescimento
Em geral, o excesso de hormnio do crescimento resulta
de adenoma somatotrfico. Essa entidade apresenta duas
formas diferentes de apresentao da doena, dependendo
da ocorrncia do excesso de hormnio do crescimento antes
ou depois do fechamento das epfises dos ossos. Ocorre
gigantismo quando o hormnio do crescimento secretado
em nveis anormalmente altos antes do fechamento das ep-
fises, visto que o aumento dos nveis de IGF-1 promove
um crescimento longitudinal excessivo dos ossos. Aps
o fechamento das epfises, os nveis anormalmente altos
de hormnio do crescimento provocam acromegalia, con-
forme ilustrado no caso descrito na introduo deste captu-
lo. A acromegalia ocorre em conseqncia do fato de que o
IGF-1, embora no possa mais estimular o crescimento dos
ossos longos, ainda tem a capacidade de promover o cresci-
mento dos rgos profundos e do tecido cartilaginoso. As
manifestaes tpicas consistem nos sintomas inespecficos
que GR apresentou, como aumento da espessura das mos,
aumento no nmero dos calados e fadiga. Outros achados
freqentes incluem estruturas faciais grandes, macroglossia
e hepatomegalia.
O tratamento padro para o adenoma de somattrofos
consiste na remoo cirrgica transesfenoidal do tumor. Con-
forme observado no caso de GR, o tratamento cirrgico tem
sucesso varivel, e, com freqncia, necessria uma tera-
pia clnica adjuvante. As opes clnicas incluem anlogos
440 | Captulo Vinte e Cinco
da somatostatina, agonistas da dopamina e antagonistas dos
receptores de GH.
A somatostatina inibe fisiologicamente a secreo de hor-
mnio do crescimento, razo pela qual constitui um tratamento
lgico para os adenomas de somattrofos. Entretanto, a soma-
tostatina em si raramente utilizada em clnica, visto que possui
uma meia-vida de apenas alguns minutos. A octreotida um
anlogo peptdico sinttico da somatostatina de ao longa, que
demonstrou diminuir o crescimento de adenomas hipofisrios
em pacientes acromeglicos. Na Europa, dispe-se de um an-
logo sinttico semelhante da somatostatina, a lanreotida. Como
a somatostatina e seus anlogos afetam numerosos processos
secretores, a octreotida pode ser utilizada para diversas indica-
es, incluindo tratamento de varizes esofgicas e certos tumores
secretores de hormnios. O mecanismo pelo qual a octreotida
melhora as varizes esofgicas no conhecido, porm acredi-
ta-se que envolva uma vasoconstrio seletiva dos esfncteres
arteriolares na circulao esplncnica. A administrao sistmica
de octreotida pode resultar em efeitos adversos, incluindo nusea
e diminuio da motilidade gastrintestinal. Uma frmula de libe-
rao prolongada da octreotida, como aquela utilizada no caso
descrito na introduo, permite o uso de doses menos freqentes,
porm no parece alterar o perfil de efeitos adversos.
Apesar de a dopamina estimular a liberao de GH em con-
dies fisiolgicas, os pacientes com acromegalia apresentam
uma diminuio paradoxal da secreo do hormnio de cres-
cimento em resposta dopamina. Com base nessa observao,
os anlogos da dopamina, a bromocriptina e a cabergolina,
so algumas vezes utilizados como agentes adjuvantes no tra-
tamento da acromegalia. Esses agentes so discutidos adiante,
na seo sobre o eixo hipotalmico-hipofisrioprolactina.
O pegvisomanto um anlogo do GH que foi modificado
para ligar-se ao receptor de GH transmembrana sem ativar a
sinalizao intracelular subseqente; por conseguinte, trata-se
de um antagonista competitivo da atividade do GH. O pegviso-
manto tambm contm mltiplos resduos de polietilenoglicol
(PEG); essa modificao qumica prolonga a sua meia-vida
e, por conseguinte, permite a sua administrao uma vez ao
dia. Nos estudos clnicos conduzidos, o pegvisomanto dimi-
nuiu significativamente os nveis sricos de IGF-1. Os nveis
de GH aumentam uma a duas vezes durante o tratamento com
pegvisomanto, devido inibio diminuda da secreo de GH
mediada pelo IGF. Em uma pequena porcentagem de pacientes,
o adenoma hipofisrio subjacente pode aumentar de tamanho
durante a terapia com pegvisomanto, exigindo uma monitori-
zao anual por IRM. As provas de funo heptica tambm
devem ser efetuadas periodicamente, visto que alguns pacientes
podem apresentar elevaes nos nveis sricos de aminotrans-
ferase. Na atualidade, esto sendo pesquisadas aplicaes mais
disseminadas do pegvisomanto, incluindo o seu possvel uso na
preveno das complicaes tardias do diabetes melito, algu-
mas das quais podem ser mediadas pelo GH.
Eixo Hipotalmico-HipofisrioProlactina
Os lacttrofos da adeno-hipfise produzem e secretam prolac-
tina. Sua atividade diminui em resposta secreo hipotalmica
de dopamina. O TRH pode aumentar a liberao de prolactina.
Ao contrrio de outras clulas da adeno-hipfise, os lacttrofos
sofrem inibio tnica pelo hipotlamo, que presumivelmente
mediada pela liberao hipotalmica de dopamina. Por con-
seguinte, uma doena capaz de interromper o sistema porta
hipotalmico-hipofisrio resulta em diminuio da secreo
da maioria dos hormnios da adeno-hipfise, porm causa
aumento da liberao de prolactina. Nos pacientes em uso de
antipsicticos fenotiaznicos (ver Cap. 12), so freqentemente
observadas elevaes da prolactina, visto que esses agentes
atuam como antagonistas dos receptores de dopamina. Como
a prolactina no estimula a secreo de hormnios no seu alvo,
a glndula mamria, a secreo de prolactina no regulada
por um sistema de retroalimentao negativa.
As aes fisiolgicas da prolactina envolvem a regulao
do desenvolvimento da glndula mamria e a biossntese e
secreo das protenas do leite. Os nveis de prolactina esto
normalmente baixos nos homens e nas mulheres no-grvidas.
O aumento dos nveis de estrognio durante a gravidez estimula
os lacttrofos da adeno-hipfise a secretar quantidades cres-
centes de prolactina. Todavia, durante a gravidez, o estrognio
antagoniza a ao da prolactina na mama, impedindo a lacta-
o at depois do parto. A suco proporciona um poderoso
estmulo neural para a liberao de prolactina, e os nveis de
prolactina aumentam at 100 vezes dentro de 30 minutos aps o
incio da amamentao. Se uma me no amamentar, os nveis
de prolactina iro diminuir no decorrer de vrias semanas.
interessante assinalar que os nveis aumentados de pro-
lactina suprimem a sntese de estrognio, visto que antagoni-
zam a liberao hipotalmica de GnRH e tambm diminuem
a sensibilidade dos gonadtrofos ao GnRH. Isso resulta em
liberao diminuda de LH e de FSH e, portanto, em diminuio
da estimulao do rgo-alvo do eixo hipotalmico-hipofis-
riosistema reprodutor. Isso parece constituir um mecanismo
fisiolgico para suprimir a ovulao enquanto uma mulher
estiver amamentando. A secreo cronicamente elevada de
prolactina por um prolactinoma tambm suprime o eixo hipo-
talmico-hipofisriosistema reprodutor. Por esse motivo, os
prolactinomas constituem uma causa comum de infertilidade,
particularmente em mulheres.
A bromocriptina um agonista sinttico dos receptores de
dopamina que inibe o crescimento das clulas lactotrficas,
constituindo uma terapia clnica estabelecida para pequenos
prolactinomas (microadenomas). A bromocriptina biodispo-
nvel por via oral. A exemplo da octreotida, muitos dos efeitos
adversos da terapia com bromocriptina resultam de aes sis-
tmicas do frmaco. Os efeitos adversos consistem em nusea
e vmitos, presumivelmente pelo fato de que a rea postrema
na medula, que estimula a nusea, possui receptores de dopa-
mina. Outros membros da classe dos agonistas dos receptores
de dopamina incluem a pergolida e a cabergolina. A qui-
noglida um agente estruturalmente semelhante, disponvel
na Europa. A cabergolina, pelo fato de diferir estruturalmente
dos outros agonistas dos receptores de dopamina, pode causar
menos nusea e vmitos do que os outros agentes. Os estudos
clnicos iniciais tambm sugerem que a cabergolina pode ser
mais efetiva do que a bromocriptina na reduo dos nveis de
prolactina, podendo induzir tambm uma remisso a longo pra-
zo dos adenomas de lacttrofos.
Eixo Hipotalmico-HipofisrioTireide
O hipotlamo secreta TRH, que estimula a produo e a
secreo de TSH pelos tiretrofos. Por sua vez, o TSH pro-
move a biossntese e a secreo de hormnio tireoidiano pela
glndula tireide. O hormnio tireoidiano regula a homeostasia
global da energia corporal. O hormnio tireoidiano controla
negativamente a liberao hipotalmica e hipofisria de TRH
e de TSH, respectivamente.
Como a reposio de hormnio tireoidiano constitui uma
terapia efetiva para o hipotireoidismo, tanto o TRH quanto o
 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 441

TSH so utilizados principalmente para o diagnstico da etiolo- A Eixo normal B Tumor supra-renal primrio
gia da doena. Se o hipotireoidismo for causado por uma ausn- CRH
cia de resposta da glndula tireide, os nveis de TSH estaro
elevados, devido diminuio da retroalimentao negativa do
hormnio tireoidiano. Se a adeno-hipfise for incapaz de pro-
duzir TSH em resposta ao TRH, a administrao farmacolgica
de TSH deve resultar na produo e liberao de hormnio
tireoidiano. Por fim, se o distrbio for de origem hipotalmica
(distrbio endcrino tercirio), a adio de TRH exgeno ou de ACTH ACTH
TSH exgeno ir estimular o aumento dos nveis plasmticos
de hormnio tireoidiano. Outros aspectos da farmacologia da
glndula tireide so discutidos no Cap. 26. Cortisol Cortisol

Eixo Hipotalmico-HipofisrioSupra-Renal
Os neurnios do ncleo paraventricular do hipotlamo sin-
tetizam e secretam o hormnio de liberao da corticotropina
(CRH). Aps ser transportado pelo sistema porta hipotalmico-
hipofisrio, o CRH liga-se a receptores de superfcie celular
localizados nos cortictrofos da adeno-hipfise. A ligao do C Adenoma hipofisrio D Tumor secretor de ACTH ectpico
CRH estimula a sntese e a liberao do hormnio adrenocor-
ticotrpico (ACTH) pelos cortictrofos. O ACTH sintetizado
como parte da proopiomelanocortina (POMC), um polipept-
dio precursor que clivado em mltiplas molculas efetoras.
Alm do ACTH, a clivagem da POMC produz o hormnio
melancito-estimulante (MSH), a lipotropina e a -endor-
fina. O MSH possui efeitos sobre a pigmentao da pele, o
comportamento alimentar e o peso corporal. Devido a seme- ACTH ACTH
lhanas estruturais entre o ACTH e o MSH, o ACTH em altas
concentraes pode ligar-se aos receptores de MSH e ativ-los.
Essa ao torna-se importante no hipoadrenalismo primrio, Cortisol Cortisol Tumor
em que a presena de nveis aumentados de ACTH resulta em
aumento da pigmentao da pele. Uma vez secretado, o ACTH
liga-se a receptores de ACTH localizados sobre clulas do cr-
tex da supra-renal, particularmente na zona fasciculada e zona ACTH
reticular do crtex. O ACTH estimula a sntese e a secreo
de hormnios esterides adrenocorticais, incluindo glicocor-
ticides, andrognios e mineralocorticides. O efeito do ACTH
sobre a secreo de mineralocorticides transitrio (algumas
Fig. 25.4 Uso do CRH para estabelecer a causa da secreo excessiva de
vezes denominado fenmeno de escape do ACTH), porm cortisol. A. No eixo hipotalmico-hipofisriosupra-renal normal, a secreo
o ACTH necessrio para a secreo de glicocorticides e de hipotalmica do hormnio de liberao da corticotropina (CRH) estimula a
andrognios supra-renais. O ACTH tambm possui um efeito liberao do hormnio adrenocorticotrpico (ACTH). Por sua vez, o ACTH
trfico sobre a zona fasciculada e a zona reticular; a secreo estimula a sntese e a secreo de cortisol pelo crtex da supra-renal. A
seguir, o cortisol inibe a liberao adicional de CRH e de ACTH. B. Um tumor
excessiva de ACTH provoca hiperplasia supra-renal. O cortisol, supra-renal primrio produz cortisol de modo autnomo (linha espessa),
o glicocorticide supra-renal, constitui o principal inibidor de independentemente da regulao pelo ACTH. A administrao de CRH no
retroalimentao da liberao hipofisria de ACTH. ir aumentar os nveis de ACTH e de cortisol, visto que a produo excessiva
O CRH utilizado clinicamente para estabelecer se a secre- de cortisol pelo tumor suprime a responsividade da adeno-hipfise ao CRH
(linha tracejada). C. Um adenoma (tumor) na adeno-hipfise secreta de
o excessiva de cortisol resulta de adenoma hipofisrio ou de modo autnomo nveis excessivos de ACTH (linha espessa), que estimulam a
tumor supra-renal (ectpico ou primrio) (Fig. 25.4). Quando glndula supra-renal a produzir nveis aumentados de cortisol (linha espessa).
o hipercortisolismo deriva de um adenoma hipofisrio, a admi- Embora a secreo de ACTH pelo tumor possa no ser sensvel inibio
nistrao de CRH aumenta habitualmente os nveis sangneos do cortisol por retroalimentao, o adenoma hipofisrio pode ser sensvel
de ACTH e de cortisol. Essa resposta no observada no caso administrao de CRH. Neste caso, a administrao de CRH ir estimular uma
elevao aguda nos nveis de ACTH e de cortisol. D. Um tumor secretor de
de um tumor ectpico, que secreta ACTH de modo autno- ACTH ectpico (como carcinoma de clulas pequenas do pulmo) tambm
mo e numa taxa constante. De forma semelhante, os nveis de estimula a glndula supra-renal a produzir nveis aumentados de cortisol.
ACTH no aumentam aps a administrao de CRH quando Todavia, neste caso, a produo de ACTH pela hipfise suprimida pelos
o paciente apresenta um tumor supra-renal primrio, visto que nveis elevados de cortisol, e a administrao de CRH no ir aumentar os
nveis de ACTH e de cortisol.
a secreo excessiva de cortisol suprime a resposta hipofisria
do ACTH ao CRH.
Pode-se utilizar uma forma sinttica do ACTH, denomi-
nada cosintropina, para estabelecer o diagnstico de casos corticides so habitualmente tratadas com anlogos sint-
suspeitos de insuficincia supra-renal. A administrao de ticos do cortisol, mais do que com ACTH, visto que o uso
cosintropina a um paciente com insuficincia supra-renal no do hormnio-alvo geralmente permite um controle fisiolgico
consegue aumentar a concentrao plasmtica de cortisol. As mais preciso. A fisiologia e a farmacologia do cortisol so
afeces que necessitam de reposio fisiolgica de glico- discutidas no Cap. 27.
442 | Captulo Vinte e Cinco
Eixo Hipotalmico-HipofisrioSistema Reprodutor
Entre as clulas da adeno-hipfise, os gonadtrofos so sin-
gulares, uma vez que secretam dois hormnios glicoproticos:
o LH e o FSH. Esses hormnios, em seu conjunto, so desig-
nados como gonadotropinas. Tanto o LH quanto o FSH so
heterodmeros compostos de subunidades e . O LH e o
FSH compartilham a mesma subunidade , porm possuem
diferentes subunidades . Os gonadtrofos regulam indepen-
dentemente a secreo de FSH e de LH. Esse eixo est ilustrado
na forma de diagrama na Fig. 25.5.
Uma vez secretadas, as gonadotropinas controlam a pro-
duo de hormnios pelas gnadas, promovendo a sntese de
andrognios e de estrognios. A seguir, os gonadtrofos so ini-
bidos atravs de retroalimentao pela testosterona e pelo estro-
gnio. Os efeitos dos estrognios sobre a adeno-hipfise so
complexos. Dependendo da taxa de alterao e da concentrao
absoluta de estrognio, bem como a fase do ciclo menstrual,
podem ser produzidos efeitos tanto inibitrios quanto excita-
trios. A inibina e a activina so dois hormnios secretados
pelo ovrio que parecem ter efeitos de inibio e liberao,
GnRH
(pulstil)
GnRH
(contnuo)
LH/FSH
Estrognio ou
testosterona
Ovrios ou testculos
Fig. 25.5 Efeitos do GnRH sobre o eixo hipotalmico-hipofisriosistema
reprodutor. O hormnio de liberao das gonadotropinas (GnRH) secretado
de modo pulstil pelo hipotlamo, estimulando a secreo do hormnio
luteinizante (LH) e do hormnio folculo-estimulante (FSH) pelas clulas
gonadotrpicas da adeno-hipfise. O LH e o FSH estimulam os ovrios ou
os testculos a produzir os hormnios sexuais estrognio ou testosterona,
respectivamente, que inibem a liberao adicional de LH e de FSH. O GnRH
pulstil exgeno utilizado para induzir a ovulao em mulheres com
infertilidade de origem hipotalmica. Por outro lado, a administrao contnua
de GnRH suprime a resposta dos gonadtrofos ao GnRH endgeno e, portanto,
provoca uma diminuio na produo de hormnios sexuais. Os anlogos
do GnRH com estabilidade metablica aumentada e meias-vidas prolongadas
tiram proveito desse efeito e so utilizados para suprimir a produo de
hormnios sexuais em condies clnicas como a puberdade precoce e o
cncer de prstata.
respectivamente, sobre a secreo de FSH, mas no de LH.
O controle endcrino do processo reprodutivo discutido de
modo mais pormenorizado no Cap. 28.
Os anlogos peptdicos do GnRH com meias-vidas curtas
podem ser administrados de modo pulstil para estimular a
liberao padronizada de gonadotropinas, enquanto os anlo-
gos com meias-vidas mais longas so utilizados para suprimir
a produo de hormnios sexuais atravs de dessensibilizao
da hipfise atividade estimuladora do fator de liberao (Fig.
25.5). A principal diferena farmacolgica entre os agonistas
atualmente aprovados do GnRH o mtodo de administrao.
A leuprolida e a histrelina so injetadas uma vez ao dia; a
nafarrelina administrada na forma de spray nasal; e a goser-
relina uma injeo de depsito administrado uma vez por ms.
Dispe-se tambm de implantes de bombas osmticas (ver Cap.
54) que liberam o acetato de leuprolida numa taxa controlada por
um perodo de at 12 meses. Os agonistas de ao prolongada
so utilizados terapeuticamente para o tratamento de diversas
condies dependentes de gonadotropinas, incluindo endome-
triose, fibrides uterinos, puberdade precoce e cncer de prs-
tata dependente de andrognios. A principal desvantagem que
a supresso dos gonadtrofos no ocorre imediatamente; com
efeito, verifica-se um aumento (exacerbao) transitrio (de
vrios dias) nos nveis de hormnios sexuais, seguido de supres-
so duradoura da sntese e secreo hormonais.
O FSH utilizado clinicamente para estimular a ovulao
para fertilizao in vitro. Dispe-se de duas formulaes. A
urofolitropina o FSH purificado isolado da urina de mulheres
ps-menopusicas, enquanto a folitropina uma forma recom-
binante de FSH. Ambos os agentes estimulam efetivamente a
ovulao, mas podem causar sndrome de hiperestimulao
ovariana. interessante mencionar uma forma rara da sndro-
me de hiperestimulao ovariana que ocorre durante a gravidez
(sndrome de hiperestimulao ovariana gestacional familiar),
causada por uma mutao hereditria no receptor de FSH.
Essa mutao faz com que a gonadotropina corinica huma-
na (hCG)um hormnio presente em altas concentraes nos
estgios iniciais da gravidezpossa ativar o receptor de FSH.
Acredita-se que a conseqente hiperestimulao do receptor
de FSH provoca aumento folicular e outras seqelas caracte-
rsticas dessa sndrome. Uma rea de pesquisa ativa tem por
objetivo estabelecer se a ocorrncia de mutaes semelhantes
no receptor de FSH poderia estar associada a casos de sndrome
de hiperestimulao ovariana induzida por frmacos.
Os antagonistas do GnRH, cetrorrelix e ganirrelix, so
algumas vezes utilizados durante a estimulao ovariana con-
trolada. A administrao desses agentes na fase inicial ou na
metade da fase folicular do ciclo menstrual suprime o surto
precoce de LH, resultando em melhor taxa de implantao e
gravidez (ver Cap. 28). Um terceiro antagonista do GnRH,
o abarelix, foi aprovado para paliao do cncer de prstata
metasttico em pacientes que apresentam metstases extensas
ou invaso da medula espinal pelo tumor. Nessa situao, um
antagonista direto do GnRH tem a vantagem de evitar o surto
inicial da testosterona observado com os agonistas do GnRH. O
abarelix tem sido associado a um prolongamento do intervalo
QT cardaco, e deve-se ter cuidado para evitar a sua adminis-
trao com outros agentes que predispem ao prolongamento
do intervalo QT (ver Cap. 18).
NEURO-HIPFISE
Em comparao com os numerosos hormnios da adeno-hip-
fise, a neuro-hipfise (lobo posterior da hipfise) secreta apenas
dois hormnios: o hormnio antidiurtico (ADH) e a ocitocina.

O ADH um importante regulador do volume e da osmolari-
dade do plasma, enquanto a ocitocina exerce efeitos fisiolgi-
cos sobre a contrao uterina e a lactao.
Hormnio Antidiurtico (ADH)
O ADH um hormnio peptdico produzido por clulas mag-
nocelulares do hipotlamo. As clulas nessa regio possuem
osmorreceptores que tm a capacidade de perceber mudanas na
osmolaridade extracelular. O aumento da osmolaridade estimula
a secreo de ADH das terminaes nervosas na neuro-hipfise.
O ADH liga-se a dois tipos de receptores, V1 e V2. Os receptores
V1, que se localizam nas arterolas sistmicas, medeiam a vaso-
constrio. Essa propriedade deu ao ADH o seu nome alterna-
tivo, vasopressina. Os receptores V2, que se localizam no nfron,
estimulam a expresso de canais de gua na superfcie celular
para aumentar a reabsoro de gua no ducto coletor, conforme
discutido no Cap. 20. Essas duas aes do ADH combinam-se
para manter o tnus vascular atravs de: (1) elevao da presso
arterial; e (2) aumento da reabsoro de gua.
A ruptura da homeostasia do ADH resulta em duas situa-
es fisiopatolgicas importantes. A secreo excessiva de
ADH provoca a sndrome de secreo inapropriada de ADH
(SIADH). A secreo deficiente de ADH ou a resposta diminu-
da ao hormnio provoca diabetes inspido. Na SIADH, ocorre
secreo de ADH, independentemente do estado do volume
plasmtico ou da osmolalidade. Uma das causas mais comuns
de SIADH consiste na secreo ectpica de ADH por um car-
cinoma de pulmo de clulas pequenas. Isso resulta em estimu-
lao persistente dos receptores V1 e V2, causando hipertenso
e reteno excessiva de lquido. A reteno inapropriada de
lquido pode resultar em edema significativo e em baixa con-
centrao extracelular de sdio. Se no for possvel remover a
fonte do excesso de ADH, a nica terapia efetiva para a SIADH
consiste em restrio da ingesto de lquidos ou administrao
de soluo salina hipertnica. Na atualidade, no se dispe de
nenhum agente farmacolgico para antagonizar especificamen-
te a ao do ADH, e o desenvolvimento de um frmaco desse
tipo poder constituir uma terapia potencialmente valiosa para
a SIADH. A demeclociclina (um antibitico da tetraciclina: ver
Cap. 32) e o ltio (que possivelmente atua sobre a aquaporina
2) so os dois tratamentos farmacolgicos atualmente utiliza-
dos para tratar a SIADH. Entretanto, seus mecanismos de ao
no esto bem elucidados, e o uso desses frmacos limitado
pelas suas aes inespecficas e pelo seu potencial de efeitos
adversos. Por exemplo, o ltio apresenta um ndice teraputico
estreito e pode causar leso renal irreversvel (ver Cap. 13).
Tanto o diabetes inspido quanto o diabetes melito carac-
terizam-se por sintomas de sede, polidipsia e poliria. Entre-
tanto, apesar de suas semelhanas fenotpicas, as etiologias do
diabetes melito e do diabetes inspido no esto relacionadas.
O diabetes inspido um distrbio de secreo de vasopressi-
na ou de resposta vasopressina, enquanto o diabetes melito
causado pela produo deficiente de insulina ou por uma
insensibilidade dos tecidos-alvo insulina (ver Cap. 29).
preciso distinguir entre dois tipos de diabetes inspido. O dia-
betes inspido neurognico resulta de uma incapacidade dos
neurnios hipotalmicos de sintetizar ou secretar ADH (Fig.
25.6). O diabetes inspido nefrognico resulta de uma inca-
pacidade das clulas do ducto coletor renal de responder ao
ADH. O diabetes inspido nefrognico habitualmente causa-
do por uma mutao no receptor V2, de modo que o ADH
incapaz de ligar-se ao receptor ou de estimular a sinalizao
do receptor. O diabetes inspido neurognico pode ser trata-
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise | 443
do com desmopressina, um anlogo do ADH que estimula
seletivamente os receptores V2. Como o frmaco exibe pouca
reatividade cruzada com os receptores V1, ele no aumenta a
presso arterial, como a administrao de ADH pode faz-lo. A
dosagem excessiva de desmopressina pode resultar em hipona-
tremia, que causada pela reabsoro excessiva de gua pelo
nfron. Na atualidade, no se dispe de nenhum tratamento
farmacolgico especfico para o diabetes inspido nefrognico;
tipicamente, os pacientes so tratados atravs de restrio do
aporte de lquidos ou administrao de diurticos para evitar a
diluio excessiva da urina. Uma terapia farmacolgica hipo-
ttica para o diabetes inspido nefrognico poderia consistir
em um composto capaz de estimular diretamente a expresso
dos canais de gua no ducto coletor renal, transpondo, assim,
o receptor V2 no-funcional.
Como a insuficincia cardaca est freqentemente associada
a reteno hdrica, o desenvolvimento e o uso de antagonistas da
vasopressina como adjuvantes do tratamento com bloqueadores
-adrenrgicos, inibidores da enzima conversora de angiotensina
e antagonistas da aldosterona esto sendo atualmente considera-
dos (ver Cap. 24). Recentemente, o antagonista da vasopressina,
a conivaptana, foi aprovado para o tratamento da hiponatremia
euvolmica, e esse frmaco tambm est sendo considerado
como tratamento para a hiponatremia associada insuficincia
cardaca.
Ocitocina
A ocitocina um hormnio peptdico produzido pelas clulas
paraventriculares do hipotlamo. Muitas das funes fisiolgi-
cas conhecidas da ocitocina envolvem a contrao muscular;
dois desses efeitos consistem na liberao de leite durante a lac-
tao e nas contraes uterinas. Na resposta de ejeo do leite,
os estmulos para o hipotlamo provocam a liberao de oci-
tocina das terminaes nervosas para o sangue na neuro-hip-
fise. A ocitocina provoca contrao das clulas mioepiteliais
que circundam os alvolos da glndula mamria, constituindo
uma importante ao fisiolgica durante a amamentao. Alm
disso, sabe-se h muito tempo que a administrao de ocito-
cina causa contrao uterina. A liberao de ocitocina provavel-
mente no o estmulo fisiolgico para o incio do trabalho
de parto durante a gravidez; entretanto, a ocitocina utilizada
farmacologicamente para induo artificial do parto.
n Concluso e Perspectivas Futuras
Os hormnios do hipotlamo e da hipfise podem ser utiliza-
dos como agentes farmacolgicos para modificar os respectivos
eixos endcrinos de cada hormnio. Os hormnios hipotalmi-
cos podem ser utilizados para determinar as causas da patologia
endcrina subjacente (CRH, GHRH, TRH) ou para suprimir um
eixo (GnRH, somatostatina). Os hormnios da adeno-hipfise
podem ser administrados como terapia de reposio nos casos
de deficincia (hormnio do crescimento) ou podem ser uti-
lizados para fins diagnsticos (ACTH, TSH). A neuro-hipfise
produz dois hormnios, o ADH e a ocitocina, que podem ser
utilizados no tratamento do diabetes inspido neurognico e
na induo do trabalho de parto, respectivamente. As perspec-
tivas futuras para a farmacologia do hipotlamo e da hipfise
devero incluir: o planejamento de novos sistemas de liberao
de frmacos, como sprays nasais do secretagogo do hormnio
do crescimento; sntese de anlogos no-peptdicos dos hor-
mnios hipotalmicos ativos por via oral; o desenvolvimento
de antagonistas da grelina; e novas intervenes farmacolgicas
444 | Captulo Vinte e Cinco

ADH

A gua Receptor V2 D

Hipfise
Nenhuma alterao na
expresso dos canais
Clula do ducto coletor de gua
ADH ADH

gua
C
gua Receptor V2 gua Ausncia ou
no-responsividade
Hipfise do receptor V2

Aumento na expresso Nenhuma alterao

gua dos canais de gua na expresso dos
Clula do ducto coletor
canais de gua

Desmopressina
gua

gua Receptor V2

Aumento na expresso
gua dos canais de gua

Fig. 25.6 Comparao do diabetes inspido neurognico e nefrognico. A. O hormnio antidiurtico (ADH), que liberado por terminaes nervosas na
neuro-hipfise, estimula os receptores V2 sobre as clulas dos ductos coletores renais e, portanto, aumenta a expresso dos canais de gua na membrana apical
dessas clulas. O aumento na expresso dos canais de gua aumenta o fluxo de gua atravs da clula, e a reabsoro aumentada de gua ajuda a manter
o volume de lquido extracelular. B. No diabetes inspido neurognico, a neuro-hipfise incapaz de secretar ADH. Em conseqncia, no h estimulao dos
receptores V2 pelo ADH, e as clulas dos ductos coletores no aumentam a expresso dos canais de gua. C. A administrao exgena de desmopressina, um
anlogo do ADH, pode repor a deficincia de ADH derivado da neuro-hipfise e, conseqentemente, tratar o diabetes inspido neurognico. D. No diabetes
inspido nefrognico, o gene do receptor V2 sofre mutao, e esse receptor est ausente ou no responde estimulao pelo ADH. A ausncia de receptores
V2 funcionais impede a clula de responder ao ADH com aumento na expresso dos canais de gua. No momento atual, no existe nenhuma interveno
farmacolgica especfica para o tratamento do diabetes inspido nefrognico.

para o diabetes inspido nefrognico. O hipotlamo tambm
representa um alvo teraputico promissor para novos frmacos
destinados a controlar transtornos do apetite.
n Leituras Sugeridas
Goldsmith SR, Gheorghiade M. Vasopressin antagonism in heart fai-
lure. J Am Coll Cardiol 2005;46:17851791. (Informaes sobre
os antagonistas experimentais da vasopressina.)
Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: structure and function. Physiol Rev
2005;85:495522. (Reviso dos avanos recentes na pesquisa de
grelina e de GHS-R.)
Schlechte JA. Prolactinoma. N Engl J Med 2003;349:20352041.
(Informaes clnicas sobre os prolactinomas.)
Surya S, Barkan AL. GH receptor antagonist: mechanism of action and
clinical utility. Rev Endocr Metab Disord 2005;6:513. (Excelente
discusso acerca dos novos tratamentos para acromegalia.)
Resumo Farmacolgico Captulo 25 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
Frmaco Aplicaes Clnicas
REPOSIO COM HORMNIO DO CRESCIMENTO E COM FATOR DE CRESCIMENTO SEMELHANTE INSULINA
Mecanismo Estimulam a liberao de hormnio do crescimento ou do fator de crescimento semelhante insulina ou efetuam a sua reposio
Somatropina Deficincia do crescimento em
Somatrem (GH) crianas com deficincia de GH,
sndrome de Turner, sndrome de
Prader-Willi e doena renal crnica
Baixa estatura idioptica
Reposio do GH endgeno em
adultos com deficincia de GH
Debilitao ou caquexia da AIDS
Sermorrelina (GHRH) Avaliao diagnstica da do
hormnio do crescimento plasmtico
Tratamento da deficincia de GH
Terapia com GH em crianas com
deficincia terciria (hipotalmica)
Hexarrelina Em fase de investigao
Grelina
Mecasermina Nanismo de Laron
Deficincia de GH com anticorpos
neutralizantes
AGENTES QUE DIMINUEM A SECREO OU A AO DO HORMNIO DO CRESCIMENTO
Mecanismo Inibem a liberao de GHRH, antagonizam o receptor de GH (pegvisomanto)
Octreotida Acromegalia
Rubor e diarria de tumores
carcinides
Crise carcinide
Diarria de tumores secretores de
peptdio intestinal vasoativo
Somatostatina VIPomas
Tumores carcinides
Fstulas enterocutneas e pancreticas
Sndrome do intestino curto
Pegvisomanto Acromegalia
Efeitos Adversos
Graves e Comuns
Leucemia, aumento da
presso intracraniana,
pancreatite, rpido
crescimento de leses
melanocticas
Hiperglicemia, edema
perifrico, reao no local de
injeo, artralgia, cefalia
Rubor transitrio, sensao No utilizar com outro frmaco que afeta a
de aperto no trax, reao hipfise
no local de injeo,
desenvolvimento de
anticorpos
Rubor, ganho de peso,
sonolncia
Hipoglicemia, deslizamento
da epfise femoral superior,
elevao da presso
intracraniana, convulses
Hipertrofia tonsilar, reao
no local de injeo
Arritmias, bradicardia,
hipoglicemia, formao de
clculos biliares
Dor abdominal, constipao,
diarria, nusea, vmitos
Arritmias, eritrodermia,
reteno hdrica
potencialmente fatal
Intolerncia glicose
Aumento do tamanho
do adenoma hipofisrio,
elevao das provas de
funo heptica
Hipertenso, edema
perifrico, parestesias,
tontura
Contra-Indicaes
Pacientes com epfises fechadas
Leso intracraniana subjacente ativa
Neoplasia maligna ativa
Retinopatia diabtica proliferativa
Cautela em crianas cuja deficincia de GH resulta de leso
No-determinadas
Promoo do crescimento em pacientes com
epfises fechadas
Suspeita de neoplasia ou neoplasia ativa
Hipersensibilidade octreotida
Hipersensibilidade somatostatina
Hipersensibilidade ao pegvisomanto
Consideraes Teraputicas
Cautela no diabetes e em crianas cuja deficincia de GH
resulta de leso intracraniana
Disponvel na forma de injeo de depsito
Os glicocorticides inibem o efeito promotor do crescimento da
somatropina
intracraniana
Agentes experimentais que se ligam ao receptor de GH
secretagogo
Formulaes de hexarrelina disponveis para uso intranasal
IGF-1 recombinante
Disponvel em injees uma e duas vezes ao dia
Tambm utilizada para controlar o sangramento GI e reduzir a
diarria secretora
A octreotida tambm est disponvel em formulao de depsito
Diminui os nveis de ciclosporina
A lanreotida um agente semelhante disponvel na Europa
Com a suspenso do frmaco, pode ocorrer hipersecreo
hormonal de rebote
Diminui os efeitos analgsicos da morfina
Os pacientes devem ser submetidos anualmente a IRM para
excluir um aumento do adenoma
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
|
(Continua)
445
Resumo Farmacolgico Captulo 25 Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise (Continuao)
Frmaco Aplicaes Clnicas
AGENTES QUE DIMINUEM OS NVEIS DE PROLACTINA
Mecanismo Inibem a liberao hipofisria de prolactina
Bromocriptina Amenorria e galactorria da
hiperprolactinemia
Acromegalia
Doena de Parkinson
Sndrome pr-menstrual
Sndrome de Cushing
Encefalopatia heptica
Sndrome maligna neurolptica
relacionada com a terapia
farmacolgica neurolptica
Pergolida Doena de Parkinson (pergolida e
Quinoglida cabergolina)
Cabergolina Hiperprolactinemia
AGENTES QUE AVALIAM A FUNO DA TIREIDE
Mecanismo O TRH estimula a liberao de TSH pela hipfise; o TSH estimula a glndula tireide
Protirrelina (TRH) Diagnstico da funo da tireide
Tireotropina (TSH) Diagnstico de tumor maligno da
glndula tireide
AGENTES QUE AVALIAM A FUNO SUPRA-RENAL
MecanismoEstimulao da produo supra-renal de cortisol e andrognios
Corticotropina (ACTH) Diagnstico da funo adrenocortical
Cosintropina (ACTH Exacerbao da esclerose mltipla
1-24) Reaes alrgicas graves,
distrbios do colgeno, distrbios
dermatolgicos, inflamao
Espasmos infantis
446
Efeitos Adversos
Graves e Comuns Contra-Indicaes Consideraes Teraputicas
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Acidente vascular cerebral, Hipersensibilidade aos derivados do esporo Alcalide do esporo do centeio; dose 2 /dia
convulses, infarto agudo do do centeio A administrao intravaginal pode reduzir os efeitos colaterais
miocrdio Hipertenso no controlada gastrintestinais
Tontura, hipotenso, clicas Toxemia da gravidez Pode ocorrer intolerncia ao lcool
abdominais, nusea Ocorre fenmeno de primeira dose em 1% dos pacientes,
podendo resultar em sncope
Co-administrao com amitriptilina, butirofenonas, imipramina,
Captulo Vinte e Cinco
metildopa, fenotiazinas ou reserpina: aumento nos nveis de
prolactina
A co-administrao com agentes anti-hipertensivos potencializa
a hipotenso
Arritmias, infarto do Hipersensibilidade aos derivados do esporo Utilizar com cautela em pacientes sujeitos a arritmias e
miocrdio, insuficincia do centeio distrbios psiquitricos subjacentes
cardaca Hipertenso no controlada Utilizar com cautela em pacientes com histria de pleurite,
Fibrose pulmonar e derrame derrame pleural, fibrose pleural, pericardite, valvulopatia
pleural (cabergolina) cardaca ou fibrose retroperitoneal
Nusea, tontura, discinesia, Os depressores do SNC possuem efeitos aditivos
distonia, alucinaes, A quinoglida e a cabergolina no so derivados do esporo do
sonolncia, hipotenso centeio; a quinoglida no disponvel nos Estados Unidos; a
ortosttica, rinite cabergolina produz menos nusea do que a bromocriptina ou a
pergolida
Convulses, amaurose fugaz Podem ocorrer alteraes transitrias da presso arterial
em pacientes com tumores imediatamente aps a administrao
hipofisrios Ciproeptadina e tioridazina a resposta do TSH mediada pela
Ansiedade, diaforese, hiper- protirrelina
e hipotenso
Reao anafilactide com Insuficincia supra-renal
administrao repetida Trombose coronariana
Nusea, vmitos, astenia,
cefalia
Aumento da presso Pacientes com lcera pptica, esclerodermia, A cosintropina (que contm os primeiros 24 resduos de
intracraniana com osteoporose, infeces fngicas sistmicas, aminocidos do ACTH) menos antignica e tem menos
papiledema, pseudotumor herpes simples ocular, insuficincia cardaca, tendncia a causar reaes alrgicas do que a corticotropina
cerebral, convulses, hipertenso, sensibilidade carne de porco, (que contm todos os 39 resduos de aminocidos do ACTH)
insuficincia cardaca, cirurgia recente, hiperfuno adrenocortical Os pacientes com suspeita de sensibilidade a protenas sunas
vasculite necrosante, choque, ou insuficincia primria ou sndrome de devem efetuar um teste cutneo
pancreatite, ulcerao e Cushing Observar os recm-nascidos de mulheres tratadas com
perfurao pptica, alcalose corticotropina procura de sinais de hipoadrenalismo
hipocalmica, induo de Tratar o edema com baixa ingesto de sdio e alta ingesto de
diabetes melito latente, potssio
broncoespasmo A co-administrao com AINE aumenta o risco de sangramento GI
Tontura A corticotropina aumenta os nveis plasmticos de digoxina
AGENTES QUE ALTERAM A EXPRESSO DAS GONADOTROPINAS
Mecanismo (todos exceo dos antagonistas dos receptores de GnRH) Contnuos: inibem a liberao de LH e FSH; Pulsteis: estimulam a liberao de LH e FSH
Mecanismo (ganirrelix, cetrorrelix, abarelix) antagonistas dos receptores de GnRH
Gonadorrelina Diagnstico de hipogonadismo Anafilaxia com mltiplas Uma resposta normal ao teste com gonadorrelina indica a
Estimulao da ovulao administraes presena de gonadtrofos hipofisrios funcionais
Tonteira, rubor, cefalia Forma pulstil para estimulao da ovulao
Goserrelina Todos os quatro agentes podem ser Trombose venosa profunda Hipersensibilidade ao LHRH ou a anlogos Formulaes de depsito que resultam em supresso das
Histrelina utilizados nas seguintes condies: (goserrelina, leuprolida) do LHRH gonadotropinas e conseqente dos esterides gonadais
Leuprolida Cncer de mama Apoplexia hipofisria Gravidez Inicialmente, podem aumentar os nveis de testosterona e de
Nafarrelina Cncer de prstata (leuprolida) estrognio
Endometriose Ondas de calor,
Puberdade precoce ginecomastia, osteoporose,
Porfiria intermitente aguda dor transitria, disfuno
sexual
Folitropina (rFSH) Induo da ovulao Embolia e trombose, Qualquer distrbio endcrino distinto da Podem resultar em mltiplos fetos
Urofolitropina (FSH) Hipogonadismo hipogonadotrpico sndrome de angstia anovulao: sangramento uterino anormal,
masculino respiratria aguda, sndrome insuficincia gonadal primria, tumor
de hiperestimulao hipofisrio, cisto ovariano ou aumento de
ovariana origem desconhecida, gravidez, tumores
Cistos e hipertrofia dependentes de hormnios sexuais, disfuno
ovarianos, infeco da tireide ou da supra-renal
respiratria superior
Ganirrelix Induo da ovulao (ganirrelix e Prolongamento do intervalo Gravidez, lactao, cistos ovarianos ou Esses frmacos so antagonistas dos receptores de GnRH
Cetrorrelix cetrorrelix) QT (abarelix) aumento do ovrio no causado por
Abarelix Cncer de prstata (abarelix) Gravidez ectpica, sndrome de ovrio policstico, insuficincia
distrbio trombtico, aborto ovariana primria, tumores dependentes de
espontneo (ganirrelix) hormnios sexuais, disfuno da tireide
Anafilaxia (cetrorrelix) ou da supra-renal, sangramento vaginal de
Sndrome de etiologia desconhecida
hiperestimulao ovariana
ANTAGONISTAS DA VASOPRESSINA
Mecanismo Antagonistas dos receptores V1/V2 mistos
Conivaptana Hiponatremia euvolmica Hipertenso, hipotenso Uso concomitante de potentes inibidores da Como a conivaptana um substrato da 3A4 do P450, esse
Tolvaptana Insuficincia cardaca (em fase de ortosttica, reao no local 3A4 do P450 frmaco est contra-indicado para uso concomitante com
investigao) de injeo, hipocalemia, Hiponatremia hipovolmica inibidores da 3A4 do P450, como cetoconazol, itraconazol,
aumento da sede, poliria ritonavir, claritromicina e indinavir
A tolvaptana um agente em fase de investigao especfica
para os receptores V2
Farmacologia do Hipotlamo e da Hipfise
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