DESCIFRANDO LA OBESIDAD Y DIABETES TIPO 2

INTRODUCCIN

El aumento de la prevalencia de la diabetes tipo 2 y la obesidad constituyen importantes amenazas para

la salud humana globalmente. Poderosos factores sociales y econmicos influyen en la distribucin de
estas enfermedades entre y dentro de las poblaciones. Estos factores actan sobre un sustrato de
predisposicin individual derivado de los efectos compuestos de la variacin heredada del ADN y de
una gama de exposiciones experimentadas a lo largo del curso de la vida. Aunque el estilo de vida
"occidental" representa un conveniente para todo tipo de exposiciones, un tratamiento eficaz y la
prevencin sern informados por la caracterizacin de los factores ambientales causales ms crticos.

En esta investigacin examinaremos cmo la creciente comprensin de la base gentica de la diabetes

tipo 2 y la obesidad pueden destacar las exposiciones no genticas que impulsan el desarrollo de estas
condiciones.

DEFINICIN Y DATOS EPIDEMIOLGICOS.

La obesidad y las categoras de sobrepeso se han definido al examinar datos de estudios longitudinales
que relacionan un peso dado con efectos adversos futuros sobre la salud. La medida sustitutiva
aceptada en la actualidad de la adiposidad corporal es el ndice de masa corporal (BMI) que se mide
como peso en kilogramos dividido por la estatura en metros, al cuadrado. Para adultos, BMI <18.5
kg/m 2 es peso insuficiente, 18.5 a 24.9 kg/m 2 es un peso sano, 25.0 a 29.9 kg/m 2 es sobrepeso, y 30
kg/m 2 es obesidad. Para nios y adolescentes, un BMI entre el 85 y 95 percentil para edad y sexo se
considera en riesgo de sobrepeso, y el BMI en el 95 percentil o ms arriba se considera sobrepeso u
obesidad. Sin embargo, el BMI no toma en cuenta diferencias tnicas de la estructura del esqueleto o la
musculatura. El tamao del cuerpo vara de manera notoria con la raza y el grupo tnico desde adultos
del este de Asia de cuerpo pequeo hasta habitantes de las islas del Pacfico de cuerpo de mayor
tamao. Ms an, los puntos de corte convencionales para sobrepeso (BMI 25 kg/m 2 ) y obesidad
(BMI 30 kg/m 2 ) en adultos no corresponde a un riesgo metablico absoluto o relativo similar en
todos los grupos tnicos. Como resultado, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y el
International Obesity Task Force propusieron un valor (punto) de corte de BMI ms bajo para definir
obesidad en adultos del sur y el este de Asia: 23 kg/m 2 para sobrepeso y 25 kg/m 2 para obesidad.

Cerca del 10% de la poblacin mundial tiene diabetes tipo 2 (DT2) o es probable que desarrolle y ~
40% de los adultos tienen sobrepeso u obesidad. Las estrategias actuales de prevencin tienen alcance
y eficacia limitados y, dada la persistente alta prevalencia en ambas condiciones, hablar de las
opciones teraputicas resulta inadecuado.

La predisposicin individual a estas condiciones tiene una base gentica fuerte. En el consenso
estimado de la heredabilidad para la obesidad y la DT2 son ~ 70 y ~ 35%, respectivamente (1, 2),
respecto a la variabilidad gentica se sabe que influyen en el riesgo (3, 4). La DT2 y la obesidad son,
sin embargo, tambin "enfermedades del estilo de vida ". Las tasas de ambas han aumentado en las
ltimas dcadas, y estas observaciones son apoyadas por ensayos de intervencin aleatoria de estilo de
vida que demuestran que las reduccin convincente en el peso corporal retrasa la progresin a la DM2
en adultos de alto riesgo (5).
Los estudios epidemiolgicos han destacado potenciales "perpetradores" ambientales "(Fig. 1)
la combinacin de inactividad fsica y la excesiva ingesta de caloras. Existen, sin embargo, muchos
otros problemas ambientales plausibles factores para los que se ha promovido un papel, privacin del
sueo, disruptores endocrinos y el tabaquismo(6).

El marco terico de "naturaleza versus nutricin" ha sido sustituido por un una visin matizada que
reconoce los mecanismos medio ambiente y gentico, en donde el riesgo de modificacin de la
variacin gentica puede ser compartido (Fig. 2). Exposiciones ambientales que perturben los procesos
fisiolgicos y la influencia de la predisposicin a enfermedades como la DM2, es probable que tal
modificacin se lleve a cabo mediante modulacin activa, o reactiva, de la funcin del genoma (a
travs de los cambios en el ADN metilacin y transcripcin, por ejemplo).

La realidad de los factores que promueven la epidemia de obesidad claramente es ms compleja, y

comprende mltiples estratos de determinantes, incluso normas y valores sociales, varios sectores de
influencia desde gubernamentales, medios de comunicacin, industrias de los alimentos y del
entretenimiento, situaciones conductuales, incluso el ambiente laboral/domstico/de vecindario, hasta
factores individuales que incluyen factores genticos, socioeconmicos, culturales y psicosociales. En
un anlisis de red social nuevo de la cohorte de Framingham, los investigadores encontraron que el
estado en cuanto peso (aumento, prdida o estabilidad de peso) para un individuo estuvo muy influido
por sus amigos y familia extendida hasta tres grados de separacin. Se requerir un enfoque
multifactico para frenar de manera significativa la epidemia de obesidad en todo el mundo.

FISIOPATOLOGA Y ASPECTOS GENTICOS DE LA DT2 Y OBESIDAD.

Regulacin de la ingestin de alimento y el gasto de energa.

La obesidad es un aumento de la energa almacenada como grasa que ocurre cuando la ingestin
calrica excede el gasto calrico. Est menos claro cul es la causa de este desequilibrio, pero avances
recientes en el entendimiento de los sistemas fisiolgicos de los cuales depende el mantenimiento de
las reservas de energa en respuesta a acceso variable a nutricin y demandas de gasto de energa, han
proporcionado cierta informacin sobre la fisiopatologa de la obesidad. El sistema fisiolgico que
controla la ingestin de alimento y el gasto de energa est compuesto de:

1) Seales aferentes a plazos largo y corto que permiten detectar el estado del individuo en cuanto a
energa.

2) Centros cerebrales integradores, de manera ms importante dentro del hipotlamo, donde se

determina el nivel de la respuesta eferente

3) seales eferentes, incluso las que regulan la intensidad del hambre y la magnitud del gasto de
energa.

Un concepto errneo frecuente es que este sistema fisiolgico se dedica a la prevencin de la

obesidad. En lugar de eso, el papel esencial de este sistema es la prevencin de la inanicin (es
decir, asegurar ingestin suficiente de energa para compensar los requerimientos de energa del
metabolismo basal, la actividad fsica, el crecimiento y la reproduccin). Como resultado, este sistema
fisiolgico est sesgado ms fuertemente hacia la prevencin de deficiencia de energa que de
almacenamiento excesivo.

Gentica de la diabetes y la obesidad

La DT2 es la consecuencia de una secrecin reducida de insulina de las clulas b pancreticas,

tpicamente observado en el contexto de resistencia a las acciones perifricas de insulina. Dicha
resistencia a la insulina es usualmente agravada por el exceso de deposicin de lpidos, en sitios no
estndar como el hgado y el msculo.

Datos fisiolgicos y genticos de seres humanos y roedores apoyan un modelo por el cual mltiples
procesos moleculares, celulares y fisiolgicos contribuyen al desarrollo de la enfermedad
(Fig. 3).
Las variantes raras de efecto a gran escala son causales para fenotipos extremos como la diabetes
neonatal y obesidad severa de inicio temprano, pero estos contribuyen poco a la carga de la poblacin
en obesidad. Los estudios de asociacin en todo el genoma (GWAS) han identificado decenas de loci
que contienen variantes fuertemente asociadas con la DT2 y la obesidad (3, 4), y la elucidacin de los
mecanismos a travs de los cuales estos operan proporciona una nueva idea de la fisiopatologa.
Con notables excepciones (8), estas seales de variante comn son de modesto efecto a la hora
de explicar colectivamente el proble y slo aplica para una minora del riesgo gentico global [~ 20%
para la DM2 y <5% para el ndice de masa corporal (IMC)] (3, 4). Mucho del resto puede atribuirse a
un gran nmero de seales de variantes comunes pero con efectos individuales que son indetectables en
niveles estrictos estadsticamente significativos; para el IMC, estos subyacen ~40% de la varianza
total .

Esta investigacin se centra en la aplicacin de este mejorar la comprensin de las variaciones

genticamente en riesgo de enfermedad para proporcionar una visin mecanicista impacto causal de los
factores ambientales propuestos y, por lo tanto, definir una oportuna intervencin. Estas aplicaciones
pueden, por ejemplo, tomar variantes genticas que imitan la exposiciones medioambientales y utilizan
los principios Mendelianos de aleatorizacin para determinar si esas exposiciones son probablemente
causales para la enfermedad (7).

Alternativamente, pueden apuntar a detectar interacciones gen- medioambiente, por lo que el impacto
de una variante gentica dada es modificada por la ambiental (o viceversa). Datos de roedores y
modelos celulares tambin pueden proporcionar pistas como mecanismo y causalidad, pero su valor es
crucialmente dependiente en la medida en que estos modelos recapitulan exposiciones y procesos que
son relevantes para los seres humanos.
Gentica y dieta.

La obesidad es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la DM2. La mayora de las personas
con DM2 tienen sobrepeso o obesida en el momento del diagnstico(5). Los que desarrollan DT2 a
pesar de tener un peso corporal normal suelen tener defectos ms prominentes en la secrecin de
insulina, que se traducen en un requerimento temprano para la insulina exgena en el tratamiento. En
algunos individuos, esto refleja patrones de predisposicin gentica que tienen caractersticas de T1D y
T2D y la prdida concomitante de capacidad de las clulas b causada por el dao autoinmune; en otros,
la DM2 con una composicin corporal magra simplemente refleja un extremo del espectro de la
presentacin de T2D.

El consenso es que el aumento de la ingesta de energa, facilitada por la disponibilidad generalizada de

alimentos altamente calricos, ha contribuido, de acuerdo con un menor gasto de energa (por ejemplo,
inactividad), en tendencia del balance energtico positivo (12). Sin embargo, las dietas humanas son
complejas y existen muchos de los componentes dietticos especficos que tienen,en varias ocasiones,
han estado implicados en el riesgo de DT2 (Figura 1). Los detalles han sido debatidos, ms
recientemente con respecto a los peligros relativos de dietas ricas en carbohidratos procesados
(especialmente azcares) y grasas. Sin embargo, no hay pruebas epidemiolgicas o clnicas datos de
ensayos que cualquier configuracin diettica sea ms eficaz para reducir el peso corporal a largo
plazo.(13), y es cada vez ms claro que aunque algunos tipos de grasa en la dieta puede ser
metablicamente daina, otras pueden ser de hecho protectoras (14).
Qu informacin pueden proporcionar los datos genticos? Variantes descubiertas por GWAS para
influir en la adiposidad se enriquecen por un papel en el hipotlamo del control del balance energtico,
con exceso de representacin de las rutas implicadas en la ingesta de alimentos y actividad fsica (3).
Aunque el sabor, el macronutriente de preferencia y patrones de alimentos estn algn grado de control
gentico (18), estas variantes no tienen un impacto evidente en el riesgo de DM2 o obesidad.
La mayora de los ~ 100 loci que se sabe influyen en el riesgo de DM2 (4) al hacerlo a travs de los
efectos primarios sobre la secrecin de insulina, que apunta a defectos subyacentes en la desarrollo y /
o funcin de los islotes; solo una minora a travs de la reduccin de la accin de la insulina. Entre
estos loci T2D, el mecanismo ms obvio de la conexin a la dieta implica la variacin de la
codificacin dentro de PPARG. Este gen codifica un receptor implicado en la sealizacin de insulina,
adipognesis, y la adecuacin de la provisin de almacenamiento de lpidos y al estado nutricional.

PUNTUACIONES GENTICAS DE LA OBESIDAD

En estudios de asociacin en el mbito del genoma, grandes e integrales, se encuentra que diversas
variantes genticas comunes se relacionan con obesidad. Estas variantes son genes cercanos que se
expresen en el sistema nervioso central, lo que sugiere un papel para una alteracin de las vas
reguladoras centrales en la patogenia de la obesidad. Sin embargo, dado que estas variantes no estn
ubicadas dentro de las regiones codificadoras de protena de estos genes, queda por elucidar el
mecanismo exacto mediante el cual predisponen a obesidad. Lo que es ms importante, los efectos
individuales as como combinados de estas variantes comunes slo explican una pequea fraccin de
la variabilidad heredada en la obesidad (10 a 20%), lo que sugiere que variantes raras pueden contribuir
de manera ms significativa a la predisposicin gentica a esta afeccin.

De hecho, se han descubierto varios defectos del gen nico que causan obesidad en seres humanos.
Estos defectos han proporcionado ms informacin en cuanto a la predisposicin gentica y la
fisiopatologa de la obesidad. Ciertas mutaciones pueden causar obesidad como parte de un sndrome
complejo, en el cual son prominentes los fenotipos vinculados con el desarrollo (cuadro 20-3). Empero,
casi todos los defectos del gen nico que causan formas mendelianas de obesidad se encuentran en
genes del sistema de leptina-melanocortina. La descripcin de pacientes con estas mutaciones
ha proporcionado informacin acerca de la predisposicin gentica a la obesidad, y ha confirmado que
el sistema de leptina-melanocortina hipotalmico es crucial para el balance de energa en seres
humanos.

Las mutaciones en la leptina y el LepR causan obesidad grave relacionada con hipogonadismo
hipogonadotrpico. Las mutaciones en POMC causan obesidad grave, debido a sntesis nula de -MSH
en el hipotlamo, e insuficiencia suprarrenal neonatal, a causa de falta de produccin de ACTH en la
parte anterior de la glndula hipfisis. Estos sndromes recesivos son en extremo raros. En contraste,
las mutaciones en MC4R representan la causa gentica ms comn de la obesidad grave, que explica
2.5% de los casos. Los pacientes que portan esas mutaciones no tienen caractersticas clnicas o
biolgicas especficas que los diferencien de otros pacientes con obesidad grave; las pruebas genticas
constituyen el nico mtodo fiable para identificar a estos pacientes. En la actualidad, estas pruebas no
se recomiendan porque la presencia o ausencia de una de estas mutaciones no conlleva implicaciones
especficas para el manejo clnico de estos pacientes.
La gentica y el microbioma

Ha habido una explosin de inters en el papel del microbiota intestinal en el desarrollo de T2D y
obesidad. Variacin en la diversidad y composicin de la microflora intestinal, en parte reflejando
antecedentes personales de exposicin a antibiticos y la ingesta diettica, se ha vinculado al riesgo
individual, as como al fuerte aumento de las prevalencias de estas condiciones (42, 43).

Con respecto al metabolismo energtico, se plantea que la composicin de la flora intestinal en un

individuo puede determinar una mayor o menor eficacia en la extraccin de la energa de la dieta as
como una mayor o menor tendencia a depositar el exceso de energa como tejido adiposo. Con respecto
al metabolismo energtico, se plantea que la composicin de la flora intestinal en un individuo puede
determinar una mayor o menor eficacia en la extraccin de la energa de la dieta as como una mayor o
menor tendencia a depositar el exceso de energa como tejido adiposo.

An falta corroborar de qu manera las modificaciones al microbioma impacta en la variabilidad

gentica que influye en el riesgo individual de T2D y obesidad.